李十紅 吳翔宇 王甦 王茜 李小燕 孫濤

臨床資料 患者，男性，17歲，學(xué)校田徑運(yùn)動(dòng)員，主要從事跳高運(yùn)動(dòng)，身高189cm，體質(zhì)量65kg，每天3～4h進(jìn)行高強(qiáng)度體育訓(xùn)練。2017年6月27日，晨起站立后，突然意識(shí)喪失倒地，不能喚醒，家人呼之不應(yīng)，頸動(dòng)脈未捫及搏動(dòng)，立即開(kāi)始心外按壓心臟復(fù)蘇。120救護(hù)車醫(yī)護(hù)人員趕到現(xiàn)場(chǎng)，心電圖提示：竇性停搏，室性逸博心律，血壓測(cè)不出，醫(yī)護(hù)人員繼續(xù)實(shí)施心外按壓和面罩輔助呼吸，5min后恢復(fù)竇性心率和自主呼吸，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查頭部和肺部CT正常，冠狀動(dòng)脈CTA正常，心臟超聲未提示心臟結(jié)構(gòu)和功能無(wú)異常，給予高壓氧艙治療后出院。

同年7月28日，來(lái)北京安貞醫(yī)院進(jìn)一步診治，動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)：QT間期恢復(fù)正常420ms，24 h頻發(fā)室性期前收縮9 804次。冠狀動(dòng)脈造影示：左右冠狀動(dòng)脈正常，左前降支-肺動(dòng)脈漏。運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)陰性，直立傾斜試驗(yàn)正常。心肌磁共振檢查：未見(jiàn)異常，排除各種相關(guān)的心肌病。頭顱磁共振未見(jiàn)明顯異常。為了進(jìn)一步了解是否存在家族遺傳基因異常，我們利用高通量測(cè)序技術(shù)同時(shí)對(duì)患者及其父母進(jìn)行基因測(cè)序檢測(cè)，針對(duì)心源性猝死（包括遺傳性心律失常及心肌?。┫嚓P(guān)的61個(gè)基因進(jìn)行檢測(cè)［1-2］，依據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)（The American college of medical genetics and genomics，ACMG）指南對(duì)單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）及 InDel（insertion-deletion）插入缺失標(biāo)記的信息進(jìn)行注釋。并未發(fā)現(xiàn)該患者和其父母包含已知或疑似致病突變基因，但在對(duì)患者基因檢測(cè)結(jié)果中包含了2個(gè)從未報(bào)道過(guò)的心肌病突變位點(diǎn)，利用生物信息學(xué)預(yù)測(cè)發(fā)現(xiàn)均為有害，在此之前暫還沒(méi)有這兩個(gè)突變位點(diǎn)MYH7，c.1396G＞A；TTN，c.33 820A＞T的任何相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

患者出院規(guī)律服用藥物酒石酸美托洛爾12.5mg，地爾硫卓90mg等藥物治療，至同年10月底自行停藥。12月5日晨起后，再次發(fā)生暈厥，呼之不應(yīng)，其父對(duì)其實(shí)施心外按壓，6 min后復(fù)蘇成功。在此就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院24 h動(dòng)態(tài)心電圖提示：24 h總心搏128 606次，56～140次/min，平均心率 90次/min，竇性心律，室性期前收縮30 878次。次日給予射頻消融治療，電生理檢查發(fā)現(xiàn)起源大致定位于肺動(dòng)脈瓣下右心室流出道間隔偏后壁標(biāo)測(cè)到激動(dòng)最早點(diǎn)，較自發(fā)室性期前收縮QRS波提前18ms，于此處反復(fù)放電消融，停止放電室性期前收縮復(fù)現(xiàn)?？紤]室性期前收縮起源部位較深，擬在主動(dòng)脈竇內(nèi)標(biāo)測(cè)消融。在右冠竇內(nèi)標(biāo)測(cè)室性期前收縮最早起源點(diǎn)V波較自發(fā)室性期前收縮QRS波提前20ms，其前可見(jiàn)碎裂電位，造影提示：靶點(diǎn)距離冠狀動(dòng)脈開(kāi)口有一定距離，在此放電消融室性期前收縮消失，附近多點(diǎn)鞏固放電，手術(shù)成功。出院后30 d后復(fù)查動(dòng)態(tài)心電圖，室性期前收縮，室性心動(dòng)過(guò)速消失。囑患者長(zhǎng)期口服酒石酸美托洛爾12.5mg，2次/日治療。

隨訪6個(gè)月患者身體健康，未再發(fā)作暈厥，每月動(dòng)態(tài)心電圖檢查無(wú)室性期前收縮出現(xiàn)，總心搏，平均心率均在正常范圍之內(nèi)。并且已經(jīng)停止高強(qiáng)度的專業(yè)體育訓(xùn)練，可以勝任正常的體育活動(dòng)，如慢跑、游泳及騎自行車等，目前繼續(xù)長(zhǎng)期服用美托洛爾。

討論心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）是一種嚴(yán)重的心臟事件，由世界衛(wèi)生組織定義發(fā)生在第一個(gè)小時(shí)后，已知或未知的心臟疾病患者的癥狀［3］。在工業(yè)國(guó)家，SCD是導(dǎo)致死亡的主要原因，每年的發(fā)病率為18.6～126/10萬(wàn)［4］。在青少年中，人口相當(dāng)比例的SCD可以歸因于遺傳性結(jié)構(gòu)心臟異常如肥厚/擴(kuò)張型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，dilated cardiomyopathy，HCM/DCM）和致心律失常性右心室心肌?。╝rrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC）。除了這些結(jié)構(gòu)異常，特定數(shù)量的突然死亡，因尸檢調(diào)查不夠普及特別是在年輕人中仍然無(wú)法解釋。由于復(fù)蘇率較低、病死病殘率高，已成為重要的公眾健康問(wèn)題［5-6］。目前青少年心臟猝死流行病學(xué)研究在致力于找尋SCD發(fā)生的危險(xiǎn)因素和病因的同時(shí)，發(fā)現(xiàn)其存在遺傳傾向。

在過(guò)去的10年里，DNA測(cè)序變得更快且更便宜，這主要得益于高通量測(cè)序（high-throughput sequencing）技術(shù)的迅猛發(fā)展。目前該技術(shù)處于快速發(fā)展的階段，新技術(shù)層出不窮，周期不斷壓縮、成本逐年下降，使得臨床醫(yī)生可以把基因組數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成具有臨床指導(dǎo)意義的結(jié)果。隨著HTS技術(shù)的廣泛應(yīng)用，以其高輸出量與高解析度的特性，臨床實(shí)驗(yàn)室可利用疾病靶基因 panel、外顯子測(cè)序以及全基因組測(cè)序進(jìn)行分析，不僅為我們提供了豐富的遺傳學(xué)信息，能識(shí)別人類基因組中大量變體［7］。對(duì)于該青少年我們利用 HTS技術(shù)進(jìn)行了心源性猝死（包括遺傳性心律失常）相關(guān)基因檢查，并未發(fā)現(xiàn)該患者包含已知或疑似致病突變基因，而檢測(cè)到2個(gè)從未報(bào)道過(guò)的突變位點(diǎn)，進(jìn)行功能預(yù)測(cè)發(fā)現(xiàn)均為有害。在此之前暫還沒(méi)有這兩個(gè)突變位點(diǎn) MYH7，c.1 396G＞A；TTN，c.33 820A＞T的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，其臨床意義更有待于進(jìn)一步的闡明。

本文報(bào)道特點(diǎn)是患者為青少年，從事競(jìng)技體育，猝死兩次均復(fù)蘇成功病例，而且常規(guī)實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查未見(jiàn)明顯異常；經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合應(yīng)用美托洛爾和地爾硫卓等有效控制了心律失常；第二次猝死是出院后大約6個(gè)月患者自行停用抗心律失常藥物1個(gè)月后發(fā)生，經(jīng)過(guò)多次動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)間斷出現(xiàn)大量室性期前收縮，占總心搏的30%以上。應(yīng)用電生理檢查發(fā)現(xiàn)室性期間收縮起源大致位于肺動(dòng)脈瓣下右心室流出道間隔偏后壁。我們分析該青少年猝死發(fā)生原因可能與起源于肺動(dòng)脈瓣下右心室流出道的大量室性期前收縮誘發(fā)的致死性室性心動(dòng)過(guò)速密切相關(guān)。同時(shí)，并不除外可能早期心肌病致心律失?？赡苄裕m然我們檢測(cè)到2個(gè)有害的心肌病突變位點(diǎn)，但其具體的臨床意義還需要的進(jìn)一步的闡述。

本例并沒(méi)有檢測(cè)到已知的致病突變，由于遺傳性心血管疾病的遺傳異質(zhì)性和復(fù)雜性，即使在 HTS普及的今天，依然不能給出確定的答案，需要基因型與表型的整合，更有待于今后臨床進(jìn)一步的闡明兩者的關(guān)系及其臨床意義，此舉對(duì)完善疾病與遺傳信息的共享平臺(tái)，最終豐富該類疾病的遺傳知識(shí)庫(kù)，促進(jìn)遺傳性心血管疾病精準(zhǔn)診療的發(fā)展意義重大。