吳述光，侯小麗，馬勝喜

（1.新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)三科，河南 新鄉(xiāng) 453000；2.新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 新鄉(xiāng) 453000）

膿毒癥是由感染引起的全身性炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），當(dāng)序貫出現(xiàn)1個或多個器官功能障礙時則稱為嚴(yán)重膿毒癥［1-3］。嚴(yán)重膿毒癥是目前重癥醫(yī)學(xué)所面臨的一個難題，也是誘發(fā)膿毒癥休克和多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）的主要原因之一［4］。重癥肺炎患者由于免疫力低下，易并發(fā)膿毒癥。也有學(xué)者認(rèn)為，重癥肺炎是感染源在肺部的SIRS，重癥肺炎即感染源明確的嚴(yán)重膿毒癥［5］。臨床工作中經(jīng)常遇到重癥肺炎并發(fā)膿毒癥的患者，且多數(shù)患者入院時已處于嚴(yán)重膿毒癥期，治療效果不理想。炎性介質(zhì)在膿毒癥的發(fā)病機(jī)制中起到了重要的作用。高遷移率族蛋白B1（high mobility group protein B1，HMGB1）是一種高度保守的核蛋白，廣泛分布于哺乳動物細(xì)胞內(nèi)，隨著其晚期促炎作用被發(fā)現(xiàn)，已成為近年來危重醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一［6］，其很有可能成為膿毒癥治療的有效靶點(diǎn)。本研究旨在探討重癥肺炎并發(fā)膿毒癥患者血清HMGB1水平與膿毒癥發(fā)生及預(yù)后的關(guān)系，為膿毒癥靶向治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2014年4月至2017年3月新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院呼吸重癥監(jiān)護(hù)病房（respiratory intensive care unit，RICU）收治的重癥肺炎并發(fā)膿毒癥患者50例（觀察組），按預(yù)后分為存活組和死亡組。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2006年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；符合膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］；急性生理功能和慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）評分 ＞11分。排除標(biāo)準(zhǔn)［8］：白血病、肺癌等惡性腫瘤；妊娠期或哺乳期婦女；艾滋病等免疫缺陷綜合征患者；入院后不足72 h死亡或自動出院者。選擇同期健康體檢者50例作為對照組。死亡組32例，男18例，女14例，年齡（67.20±10.14）歲；存活組18例，男10例，女8例，年齡（65.80±9.09）歲；對照組 50例，男 29例、女 21例，年齡（63.52±12.95）歲，3組研究對象的年齡、性別比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法觀察組患者入院后均給予有創(chuàng)輔助通氣、床旁血液凈化等生命支持手段，并給予廣譜抗生素抗感染、營養(yǎng)支持等。

1.3 觀察指標(biāo)（1）記錄2組患者的平均動脈壓、氧合指數(shù)、體溫和白細(xì)胞計數(shù)。采用邁瑞心電監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測無創(chuàng)血壓，記錄2組患者的平均動脈壓；患者入住RICU第1、3、7天分別抽取橈動脈血2 mL，普通肝素抗凝，采用雷度血?dú)夥治鰞x（ABL80）監(jiān)測動脈血?dú)庵笜?biāo)，根據(jù)血?dú)夥治鲋醒醴謮汉臀胙鯘舛扔嬎阊鹾现笖?shù)，氧合指數(shù)＝氧分壓／吸入氧濃度；采用體溫計測量并記錄2組患者的體溫；采用希森美康XN9000全自動血細(xì)胞分析儀檢測白細(xì)胞計數(shù)。（2）APACHEⅡ評分：患者在入住 RICU第 1、3、7天均行APACHEⅡ評分，由專人根據(jù)評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分。（3）血清HMGB1水平：患者在入住RICU第1、3、7天分別留取空腹靜脈血5 mL，健康體檢者于空腹體檢時留取靜脈血5 mL，采用肝素抗凝管抗凝，4 000 r·min-1高速離心10 min，離心后小心吸取血清于滅菌過的EP管中，-80℃保存待檢。采用美國R＆D生物公司的酶聯(lián)免疫吸附試劑盒檢測患者血清中HMGB1水平，根據(jù)試劑盒使用說明嚴(yán)格進(jìn)行操作。（4）血清PCT水平：患者在入住 RICU第1、3、7天分別留取患者空腹靜脈血5 mL，健康體檢者于空腹體檢時留取靜脈血5 mL，立即送檢驗室采用意大利ROLLAR20免疫熒光方法進(jìn)行檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用方差分析；變量間的相關(guān)性采用Pearson分析；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 死亡組和存活組患者平均動脈壓、氧合指數(shù)、體溫及白細(xì)胞計數(shù)比較死亡組患者入組時平均動脈壓、氧合指數(shù)、體溫及白細(xì)胞計數(shù)分別為（81.88±11.57）mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）、158.06±54.87、（38.17±0.92）℃、（22.14±5.02）×109L-1；存活組患者入組時平均動脈壓、氧合指數(shù)、體溫及白細(xì)胞計數(shù)分別為（84.76±15.45）mmHg、159.05±55.35、（37.86±0.83）℃、（21.57±4.49）×109L-1，2組患者平均動脈壓、氧合指數(shù)、體溫及白細(xì)胞計數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 觀察組和對照組研究對象血清HMGB1及PCT水平比較入住RICU第1天，觀察組患者血清HMGB1及 PCT水平分別為（135.10±19.32）、（12.08±1.96）μg·L-1；對照組血清 HMGB1及PCT水平分別為 （3.92±0.95）、（0.07±0.03）μg·L-1，觀察組患者血清HMGB1及PCT水平顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 死亡組和存活組患者血清HMGB1、PCT水平及APACHEⅡ評分比較結(jié)果見表1。死亡組患者入住 RICU第1、3、7天的 HMGB1水平和 APACHEⅡ評分均高于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。入住RICU第1天，死亡組和存活組患者PCT水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；入住RICU第3、7天的死亡組患者PCT水平均高于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。HMGB1、PCT水平及APACHEⅡ 評分在死亡組隨時間的延長呈逐漸上升趨勢，在存活組呈逐漸下降趨勢。

表1 死亡組和存活組患者各時間點(diǎn)HMGB1、PCT水平及APACHEⅡ評分比較Tab.1 Comparison of HMGB1，PCT levels and APACHEⅡscore at each time point between the death group and survival group （±s）

表1 死亡組和存活組患者各時間點(diǎn)HMGB1、PCT水平及APACHEⅡ評分比較Tab.1 Comparison of HMGB1，PCT levels and APACHEⅡscore at each time point between the death group and survival group （±s）

注：與死亡組比較a P＜0.05。

組別 n HMGB1／（μg·L-1） PCT／（μg·L-1） APACHEⅡ評分死亡組25第1天 150.04±22.08 12.51±2.45 32.23±3.43第3天 165.28±25.32 14.96±4.06 33.89±3.45第7天 188.43±28.42 16.48±3.58 35.75±3.22存活組 17第1天 128.96±23.50a 11.89±1.80 29.01±2.15a第3天 117.28±15.18a 6.79±1.50a 27.43±2.14a第7天 99.61±12.96a 5.90±1.02a 22.81±2.23a

2.4 觀察組患者血清HMGB1水平與APACHEⅡ評分及PCT水平的相關(guān)性觀察組患者血清HMGB1水平與APACHEⅡ評分、PCT水平呈正相關(guān)（r＝0.460、0.562，P＜0.05）。

3 討論

重癥肺炎合并膿毒癥是呼吸科及RICU的常見病種之一，近年來雖然抗感染的力度不斷加強(qiáng)，但其發(fā)病率及病死率并未明顯下降，且治療難度大、治療花費(fèi)巨大，預(yù)后差。對于重癥肺炎，如何早期識別、及時診斷、有效防治膿毒癥的形成與發(fā)展，是提高救治成功率的關(guān)鍵所在。既往的研究表明，常規(guī)抗感染、祛痰以及營養(yǎng)支持等傳統(tǒng)治療重癥肺炎合并膿毒癥的臨床效果不理想［9-10］，因為在其治療過程中無法有效控制大量炎性介質(zhì)形成的“瀑布”效應(yīng)，免疫功能紊亂和失控性的炎癥反應(yīng)得不到糾正，導(dǎo)致進(jìn)一步發(fā)展為膿毒癥休克和MODS［11］。

研究表明，HMGB1作為一種晚期炎性介質(zhì)，可由活化的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和成熟樹突細(xì)胞等主動分泌，也可由壞死細(xì)胞被動釋放。HMGB1在膿毒癥中的作用機(jī)制為：（1）自身毒性作用；（2）HMGB1與其他炎性介質(zhì)的相互作用；（3）HMGB1對腸黏膜屏障功能的影響；（4）HMGB1對血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響；（5）HMGB1對凝血、纖溶系統(tǒng)功能的影響［12-14］。

有研究顯示，HMGB1水平與膿毒癥的嚴(yán)重程度及病死率有關(guān)［15］。膿毒癥患者的血清HMGB1水平明顯升高，其水平能反映炎癥反應(yīng)、組織損傷的嚴(yán)重程度，與患者的預(yù)后密切相關(guān)。陳炎堂等［16］研究發(fā)現(xiàn)，對于不伴膿毒癥的重癥肺炎患者，血清HMGB1亦明顯升高，且在分組對比中，死亡組明顯高于存活組，且死亡組隨時間的增加呈逐漸上升趨勢，存活組呈逐漸下降趨勢，與重癥肺炎患者病情不斷惡化、治療效果不佳、炎癥反應(yīng)加重有關(guān)。在本研究中，入住 RICU第 1、3、7天，觀察組患者血清HMGB1水平均顯著高于存活組，且死亡組隨時間的增加呈逐漸上升趨勢，存活組呈逐漸下降趨勢。該結(jié)果表明，隨著病情的進(jìn)展，死亡組患者血清HMGB1水平趨于升高，存活組患者血清HMGB1水平趨于下降，患者血清HMGB1濃度與患者病情程度一致，這與ANGUS等［17］研究結(jié)果一致。

目前，HMGB1是膿毒癥的研究熱點(diǎn)之一，但尚未發(fā)現(xiàn)HMGB1與其他炎性因子（如PCT）在膿毒癥、重癥肺炎診斷的特異性、敏感性方面比較的研究，也沒有給出一個HMGB1水平界值以協(xié)助區(qū)分感染與非感染。本研究結(jié)果顯示，重癥肺炎并發(fā)膿毒癥患者血清HMGB1水平與APACHEⅡ評分及PCT水平均呈正相關(guān)，提示血清HMGB1水平能夠反映炎癥反應(yīng)、組織損傷及病情的嚴(yán)重程度，因此，HMGB1在膿毒癥與重癥肺炎的診斷、病情評估和預(yù)后判斷方面具有一定的協(xié)助作用。

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