黃利兵陳霞波齊方洲周開龔文波張業(yè)王暉

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)杭州310053 2.寧波市中醫(yī)院

王暉教授是第三批全國(guó)老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師、第二批全國(guó)名中醫(yī)工作室指導(dǎo)老師，中醫(yī)理論功底厚實(shí)，學(xué)術(shù)造詣精深，擅長(zhǎng)“氣學(xué)”理論研究及其應(yīng)用，在治療糖尿病、更年期綜合征、眩暈綜合征、濕溫病、情志失調(diào)病、高血脂癥、膽胃病等疾病療效顯著。本研究收集、整理王暉教授治療糖尿病處方，進(jìn)而基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則 apriori算法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等無(wú)監(jiān)督數(shù)據(jù)挖掘方法，分析處方中藥物的使用頻次及藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則、處方規(guī)律，探討王暉教授治療糖尿病用藥經(jīng)驗(yàn)，希冀為闡明王暉教授的糖尿病用藥思想提供參考。

1 資料與方法。

1.1 處方來(lái)源與篩選 本研究以2015年9月至2017年4月王暉教授在寧波市中醫(yī)院門診處方為來(lái)源進(jìn)行篩選，證候描述及療效判定參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[1]，共篩選治療糖尿病處方200首。

1.2 分析軟件 “中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）”軟件，由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。軟件融合關(guān)聯(lián)、基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的分析、改進(jìn)的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類、無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類等多種數(shù)據(jù)挖掘方法[2-5]。

1.3 處方的錄入和篩選 將上述篩選后的處方錄入“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）”，錄入完成后由雙人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的審核，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.4 數(shù)據(jù)分析 通過(guò)“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）”軟件的“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”選項(xiàng)，進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘[6]。提取數(shù)據(jù)源：在“西醫(yī)疾病”欄內(nèi)輸入“糖尿病”，提取出治療糖尿病的全部方劑；頻次統(tǒng)計(jì)分析：通過(guò)“頻次統(tǒng)計(jì)”選項(xiàng)鍵，將糖尿病方劑中每味藥物按照出現(xiàn)頻次從高到低排序，并將結(jié)果導(dǎo)出；組方規(guī)律分析：分別設(shè)“支持度個(gè)數(shù)”為60、“置信度”為0.9，通過(guò)“規(guī)則分析”得出組方規(guī)律；新方分析：分別設(shè)置相關(guān)度為“8”、懲罰度為“4”，點(diǎn)擊“提取組合”選項(xiàng)，通過(guò)改進(jìn)的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，無(wú)監(jiān)督的熵層次的聚類等算法，最終實(shí)現(xiàn)新方分析。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次 對(duì)于王暉教授治療糖尿病中的200首方劑中的藥物頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，使用頻次在前24位的中藥見表1，其中使用頻次前6位的中藥為山藥、蒼術(shù)、黃芪、玄參、生地黃、桑葉。

表1 使用頻次≥25的藥物

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律研究 藥物組合出現(xiàn)頻次由高到低排序，前3位分別是“玄參、蒼術(shù)”“黃芪、山藥”“桑葉、蒼術(shù)”，見表2。分析所得的藥對(duì)規(guī)則，見表3。用網(wǎng)絡(luò)視圖清晰展示，見圖1。

表2 處方中支持度≥60條件下的藥物組合頻次

圖1 支持度為60、置信度為0.9的治療糖尿病常用藥物

表3 處方中藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度＞0.9，前30）

2.3 基于熵聚類的方劑組合規(guī)律研究

2.3.1 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析依據(jù)方劑數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為12、懲罰度為4進(jìn)行聚類分析，得到方劑中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)0.025以上的藥對(duì)列表，結(jié)果見表4。

表4 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果

2.3.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析以改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出3～4味藥核心組合，見表5。

表5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的治療糖尿病的藥物核心組合

2.3.3 基于無(wú)監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析 在核心組合提取的基礎(chǔ)上，運(yùn)用無(wú)監(jiān)督熵層次聚類算法，得到新處方，見表6，網(wǎng)絡(luò)展示見圖2。

圖2 治療糖尿病新方藥物網(wǎng)絡(luò)展示

3 討論

糖尿病屬于中醫(yī)“消渴病”范疇。王暉教授運(yùn)用氣化學(xué)說(shuō)創(chuàng)新了糖尿病的治則治法，認(rèn)為糖尿病是一組由真氣不足、氣化功能失調(diào)開始，致臟腑經(jīng)絡(luò)氣血瘀滯、陰陽(yáng)氣化逆亂而終的多系統(tǒng)、多臟器病變的虛實(shí)寒熱挾雜的內(nèi)科雜病綜合征[7]。王暉教授在臨床上倡導(dǎo)四期辨治糖尿病，認(rèn)為糖尿病的發(fā)生、發(fā)展、演變過(guò)程存在著氣病四個(gè)階段，即原始期、前驅(qū)期、消渴期、逆歸期，分別相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的糖尿病易感人群、糖耐量減低期、臨床糖尿病期、糖尿病并發(fā)癥期[8]。王暉教授強(qiáng)調(diào)推動(dòng)機(jī)體氣化功能是糖尿病治療的根本大法，無(wú)須分上中下三消，當(dāng)以補(bǔ)元調(diào)氣為第一要義，在根據(jù)臨床分期靈活用藥的前提下，時(shí)刻貫穿氣病是糖尿病始終的基本病理，改善癥狀，穩(wěn)定血糖，減少西藥副反應(yīng)，明顯提高治療糖尿病的療效。所以可基于數(shù)據(jù)挖掘法，分析和總結(jié)王暉教授的糖尿病用藥規(guī)律，充分發(fā)揮中醫(yī)師承教育的作用，進(jìn)一步提高中醫(yī)師的臨床水平，從而更好地防治糖尿病。

經(jīng)過(guò)用藥頻次統(tǒng)計(jì)，王暉教授治療糖尿病最常使用的六味中藥為山藥、蒼術(shù)、黃芪、玄參、生地黃、桑葉。山藥，味甘性平，塊根圓柱莖蔓生，藥食同源利五臟，主入脾、肺和腎三臟，補(bǔ)脾陰、調(diào)肺氣、益腎澀精，用于氣陰不足、邪實(shí)不甚的病證。蒼術(shù)，味辛苦，性溫，主入脾、胃和肝經(jīng)，氣味芳香，善化濁辟穢，如《仁齋直指方論精要》云：“脾精不禁，小便漏濁，淋瀝不止，手足乏力，腰背酸疼，盍用蒼術(shù)等劑，以斂脾精。斂脾謂何？精生于谷故也?！盵9]黃芪，味甘，性微溫，主入脾肺二經(jīng)，健脾補(bǔ)中、升陽(yáng)舉陷、益衛(wèi)固表、利尿消腫、托毒生??；玄參，味甘苦咸，性寒，入肺、胃、腎經(jīng)，質(zhì)潤(rùn)色黑，滋陰潤(rùn)燥、涼血解毒，清上焦氤氳之熱，補(bǔ)下焦少陰之水，除煩止渴，用于熱毒實(shí)火，或虛火上炎，陰血不足等引起的口干、咽痛、目赤、潮熱等癥狀；生地黃，味甘苦，性寒，入心、肝、腎，質(zhì)潤(rùn)而不膩，生津止渴，長(zhǎng)于清血中之熱，止血而不留瘀；桑葉，味甘苦，性寒，主入肺、肝經(jīng)，既能疏散在表之風(fēng)熱，又能清肺之里的燥熱，且能防木火邢金，即具清泄肝熱和暢理肝氣之功。

在關(guān)聯(lián)規(guī)則中，可以看到玄參與蒼術(shù)、黃芪與山藥為王暉教授治療糖尿病的常用藥對(duì)。玄參配蒼術(shù)，一燥一潤(rùn)，一開一闔，斂脾精，滋腎水，共奏健脾補(bǔ)腎、化濁降糖之功。黃芪伍山藥，氣陰兼顧，健脾補(bǔ)腎，澀精止遺，減少尿蛋白滲漏。王暉教授臨床辨證時(shí)常黃芪用至50g，配伍蟬衣、浮萍，祛腎經(jīng)風(fēng)熱，虛實(shí)同治，氣血順暢，明顯減少尿蛋白滲出。在改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析中，觀察到王暉教授常用藥對(duì)為淡竹葉與生石膏、蒼術(shù)與桂枝、蒼術(shù)與白術(shù)。淡竹葉與生石膏同用，出自《傷寒論》中的“竹葉石膏湯”。淡竹葉質(zhì)輕，善上升清上焦之火；生石膏質(zhì)重而降，又具涼散之性，清肺胃之熱。二者配伍，長(zhǎng)于清熱瀉火、除煩之渴。蒼術(shù)與桂枝，蒼術(shù)辛溫發(fā)散，桂枝溫陽(yáng)通脈，二者配伍，則舒暢氣機(jī)，解郁疏肝，適于氣機(jī)不暢、濕邪纏綿之證。蒼術(shù)與白術(shù)，如《本草崇原》云，“凡欲補(bǔ)脾，則用白術(shù)，凡欲運(yùn)脾，則用蒼術(shù)，欲補(bǔ)運(yùn)相兼，則相兼為用”，故二者相得，一散一補(bǔ)，則以化水濕，中焦健運(yùn)，脾胃燥濕相濟(jì)，納運(yùn)如常。

在復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合和無(wú)監(jiān)督熵層次聚類的新處方發(fā)現(xiàn)以下3個(gè)規(guī)律：①表5中的序號(hào)17、24、25、26藥物核心組合均來(lái)自王暉教授自擬方“降濁合劑”（黃芪、蒼術(shù)、生米仁、生麥芽、生扁豆、雞內(nèi)金、山藥、丹參、葛根、絞股藍(lán)、生山楂、決明子）[10]，諸藥共奏調(diào)動(dòng)脾胃氣化功能，升清降濁；②表5中的序號(hào)30、31藥物核心組合出自王暉教授自擬方“寧心舒情湯”（酸棗仁、淮小麥、青龍齒、百合、茯苓、麥冬、六曲、蒼術(shù)、川芎、香附、焦梔子）[11-12]，寧心養(yǎng)肝，舒暢三焦氣機(jī)，適于血虛肝郁證，明顯改善患者睡眠質(zhì)量，穩(wěn)定情緒，控制血糖；③表5中序號(hào)6、12、18、20、21、22、23、28 及表 6 中序號(hào) 5、6、9 藥物組成符合王暉教授提出“五臟五體辨治糖尿病慢性并發(fā)癥”[13]的治則和從肝論治糖尿病的學(xué)術(shù)思想。糖尿病逆歸期常見糖尿病并發(fā)血管和周圍神經(jīng)病變，證屬血脈瘀阻，王暉教授常用川芎、桃仁、赤芍活血化瘀。伴有濕阻氣機(jī)，則配伍茵陳、威靈仙、郁金活血通經(jīng)利濕；血瘀日久，氣機(jī)不利，肝火上沖，則需配伍夏枯草清泄肝火，天麻息風(fēng)平肝止痛；肝氣郁滯，氣機(jī)不暢，王暉教授常配伍延胡索、川楝子、青皮、柴胡、首烏藤等藥調(diào)暢氣機(jī)；木郁犯土，則需肝脾同治，王暉教授常用白芍、防風(fēng)、陳皮、柴胡、枳殼、甘草等藥調(diào)肝理脾。

通過(guò)本次研究，總結(jié)王暉教授治療糖尿病的用藥規(guī)律，數(shù)據(jù)結(jié)果驗(yàn)證了部分王暉教授的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，也得到一些既往傳統(tǒng)整理醫(yī)案尚未總結(jié)的新知識(shí)、新信息，為進(jìn)一步探討王暉教授治療糖尿病的用藥規(guī)律指明了方向。同時(shí)表明，中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)為傳承名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)提供了新的思路和方法，值得臨床推廣和應(yīng)用。

[1]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則［M］.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002:233-234.

[2]楊洪軍,趙亞麗,劉艷驕,等.“熵”在中醫(yī)方證研究中的運(yùn)用[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2004,10(9):16-19.

[3]唐仕歡,陳建新,楊洪軍,等.基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法的中藥新藥處方發(fā)現(xiàn)研究思路[J].世界科學(xué)技術(shù)(中醫(yī)藥現(xiàn)代化),2009,11(2):225-228

[4]唐仕歡,陳建新,楊洪軍,等.證-熵-方——中醫(yī)藥研究的新領(lǐng)域[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2010,16(4):267-270.

[5]盧朋,李健,唐仕歡,等.中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件開發(fā)與應(yīng)用[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2012,18(9):1-4.

[6]李健,盧朋,唐仕歡等.基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)的治療肺癰方劑用藥規(guī)律分析 [J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2012,18(2):254-257.

[7]陳霞波,龔文波,周開,等.益氣化濁法治療肥胖2型糖尿病的研究[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志,2010,5(11):989-990.

[8]王暉,陳霞波,周建揚(yáng)，等.淺論糖尿病各階段的中醫(yī)病機(jī)[J].中醫(yī)雜志,2004,45(2):157.

[9]崔軼凡，李培碩.仁齋直指方論精要[M].貴陽(yáng)：貴州科技出版社，2008:428.

[10]王暉,周建揚(yáng),陳霞波，等.降濁合劑治療氣虛痰濁型2型糖尿病66例臨床研究[J].中醫(yī)雜志,2007,48(9):803-805.

[11]張業(yè).寧心舒情湯治療2型糖尿病患者抑郁癥30例觀察[J].浙江中醫(yī)雜志，2016,51（6）:425.

[12]周開.寧心舒情湯治療2型糖尿病血虛肝郁型156例[J].浙江中醫(yī)雜志，2002,37（10）:421-422.

[13]陳霞波.王暉論五臟五體辨治糖尿病慢性并發(fā)癥[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2004,16（4）:366-367.