鄭瑞利+何坤+董湘玉

【摘要】目前川崎病的病因及發(fā)病機制尚不清楚，但近年來，大量流行病學資料顯示發(fā)現KD的發(fā)病具有一定的遺傳背景?，F就與川崎病相關的FCGR2A基因多態(tài)性、CD40及配體CD40L基因多態(tài)性、FAM-BLK基因多態(tài)性、ITPKC基因多態(tài)性、CASP3基因多態(tài)性和HLA基因多態(tài)性的研究進展作一綜述。

【關鍵詞】川崎?。换?；病因

【中圖分類號】R725.4 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2017.33..03

Geneticpolymorphisms in Kawasaki disease

ZHENG Rui-li，HE Kun，DONG Xiang-yu

（Second Hospital Affiliated to Lanzhou University，Gansu Lanzhou 730030，China）

川崎病，又稱為皮膚黏膜淋巴結綜合征（Kawasaki disease，KD），是一種急性全身型血管炎，影響小型和中型動脈，尤其是冠狀動脈損傷害（Coronary artery lesion，CAL），包括巨大的動脈瘤、冠狀動脈狹窄及阻塞、急性血栓形成，甚至心肌梗死。病原學尚不明確，但根據KD的流行病學研究發(fā)現，該疾病發(fā)病率上具有明顯的種族和家族的差異性，因此，KD發(fā)病機制可能是由基因決定的過度免疫反應。

1 FCGR2A基因多態(tài)性

FCGR2A基因位于人類染色體1q23，由7個外顯子組成，編碼FCγRIIA蛋白（CD32A）。FCGR2A基因多態(tài)性位于跨膜結構域131位點（rs1801274），存在共顯性等位基因A/G，分別編碼組氨酸（H）和精氨酸（R）。相關研究表明FCGR2A基因的AA基因型的細胞對C反應蛋白（CRP）較強的親和力，CRP受體與FCγII結合后，使細胞內的免疫受體酪氨酸活化基序域被激活，導致一系列（趨化因子、Th1細胞因子、基質金屬蛋白酶）細胞因子活化及活性氧的產生，最終通過攜帶FCGR2A基因的細胞間接影響冠狀動脈病變，促進動脈粥樣硬化。這些發(fā)現均證明了FCGR2A基因在KD的自身免疫性炎癥及動脈粥樣化形成過程中起一定作用。Khor等[1]進行全基因組關聯研究，確定FCGR2A作為一種新的基因與川崎疾病的易感性相關。研究者通過meta分析，進一步表明FCGR2A基因變異可能在KD男性的發(fā)病起到至關重要作用[2]。Duan等[3]采用病例對照研究方法，進一步證實FCGR2A基因功能多態(tài)性（rs1801274）明顯與中國漢族KD的風險增加相關，且與CAL發(fā)生

有關。

一些學者提出可用TNF-α阻滯劑即英夫利昔單抗治療KD，其機制是腫瘤壞死因子受體阻滯劑的Fc部分與FCγRII相結合，可能影響細胞吞噬、脫顆粒、抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）、細胞因子釋放，并調節(jié)抗體的產生；低親和力FCγII等位基因使英夫利昔單抗的清除率降低，從而提高治療療效，這可能是一個分子治療靶點。

2 CD40L基因多態(tài)性

CD40L位于Xq26區(qū)，屬于腫瘤壞死因子（TNF）基因家族。CD40L表達主要在表達成熟T細胞表面，其表達可誘導Th0、Th1和Th2細胞分化?？扇苄訡D40L（sCD40L）是主要來源于活化的血小板，CD40L迅速水解，成為可溶性sCD40L進而脫落進入血液循環(huán)中，sCD40L具有自分泌、旁分泌、內分泌活動，提高了血小板活化、聚集，這可能與動脈粥樣硬化及其血栓形成有一定相關性。

CD40和/或其配體CD40L是心血管疾病的預測生物學標志物，這可能由于CD40和/或其配體CD40L與血管內皮細胞及平滑肌細胞表面受體結合，觸發(fā)炎癥基因和凋亡基因轉錄；不僅誘導內皮細胞分泌趨化因子和釋放組織因子，還誘導血管細胞粘附分子-1、細胞間黏附分子1（ICAM-1）和E-選擇素表達，導致炎癥部位T細胞和中性粒細胞活化；而且誘導基質金屬蛋白酶（MMP）在多種細胞中的表達，調節(jié)細胞–基質和細胞–細胞間的相互作用，導致血管間質膠原蛋白的降解，基質金屬蛋白酶是血管重塑的重要因子；此外，CD40-CD40L相互作用，促進組織因子表達，降低血栓調節(jié)蛋白的表達，促進局部凝血和血栓前狀態(tài)，此與川崎病的血液高凝傾向、易形成血栓狀態(tài)密切相關。因此，CD40/CD40L基因可能是一個KD潛在風險的候選基因。

wang等[4]對43例KD患者與發(fā)熱患者進行病例對照試驗，發(fā)現KD患者在靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）治療3天后，CD4+T細胞及血小板表面表達CD40L明顯降低，可能是IVIG治療抑制其表達，從而減少CD40L介導的血管損傷。這表明，認為CD40L表達調節(jié)在川崎病發(fā)病機制中發(fā)揮作用。Onouchi等[5]對KD同胞配對研究，提出CD40L基因的SNP（rs1126535）與男性KD高發(fā)病率有關。

3 FAM167A-BLK基因多態(tài)性

FAM167A-BLK基因區(qū)域位于人類染色體8p22-23。BLK基因表達受到B細胞的嚴格控制，信號通路通過B細胞受體（BCR）激活下游核轉錄因子（NF-κB），促進B細胞發(fā)育，進而抗原與BCR觸發(fā)信號相結合，最終導致B細胞活化，影響B(tài)細胞的免疫耐受機制。因此，這種風險等位基因可能增加發(fā)生自身免疫性疾病的風險性，比如系統性紅斑狼瘡，類風濕關節(jié)炎和系統性硬化癥。FAM167A是一種廣泛表達的基因，但是功能目前尚不明確。

Onouchi等[6]通過對428個日本川崎病行全基因組關聯研究（GWAS）及傳遞不平衡檢驗（TDT），表明FAM167A-BLK基因的SNP位點（rs225454）可能有助于激活或調節(jié)細胞反應，增加自身免疫性疾病的風險，認為其參與川崎病的發(fā)病機制。Yan等[7]強烈支持上述觀點，并認為FAM167A-BLK基因多態(tài)性與中國漢族川崎病及CAL的形成有關。我國wang等[8]進行病例對照研究，證實攜帶FAM167A-BLK基因的GG基因型或基因型GG/GA（rs2254546）個體表現出顯著的KD易感性，G為川崎病高風險基因。endprint

4 ITPKC基因多態(tài)性

ITPKC基因是IP3磷酸激酶家族成員之一。ITPKCT細胞受體信號轉導中一個重要第二信使，作為活化T細胞的Ca2+/核因子（NFAT）信號轉導通路的負調控因子。

Onouchi等[9]轉染實驗表明，ITPKC基因的SNP位點（rs28493229）C等位基因可減少基因mRNA30%黏接效率，ITPKC表達減少會導致T淋巴細胞激活和IL-2釋放增多，因此，ITPKC基因的SNP位點可能與川崎病的異常免疫反應有一定相關性。我國付佳等[10]通過應用聚合酶聯反應結合測序技術進行試驗，結果說明ITPKC基因的GG基因型對于我國川崎病人是一個保護性基因型，對川崎病并冠狀動脈損害發(fā)生不起作用，但是攜帶C等位基因可使我國KD發(fā)生CAL風險性增加。

卡介苗瘢痕紅腫可作為確診不典型川崎病的重要參考，尤其是在年齡小于20個月患兒。其發(fā)生機制有二種說法，一，ITPKC基因SNP（rs28493229）GC和CC基因型可能再激活卡介苗接種點，從而改變KD急性期卡介苗接種部位免疫反應；另一種說法是疫苗中防腐劑-硫柳汞，其是敏感性IP3受體，通過誘導氧化應激，激活鈣通道，導致鈣離子內流，并通過Ca+/NFAT通路產生級聯反應，T細胞和其他免疫細胞內鈣信號失調，T細胞及免疫細胞活化，造成免疫紊亂[11]。

5 CASP3基因多態(tài)性

天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶，簡稱半胱天冬酶（caspase），也稱胱冬肽酶。半胱氨酸蛋白酶是一個家族性的蛋白質，其中Caspase-3（CASP3）是凋亡細胞死亡最終途徑中的關鍵性凋亡蛋白酶，介導外源性和內源性細胞死亡信號通路。細胞凋亡的不適當調節(jié)可能是許多疾病發(fā)生、發(fā)展的重要影響因素之一。

CASP3基因參與KD發(fā)病機制可能有兩個方面：一，CASP3基因的SNP（rs72689236）可能激活NF-kB通路，導致炎性基因的轉錄激活，如TNF-α和IL-1β的表達，產生大量炎性因子；二，CASP3基因的遺傳變異，與細胞表面基質蛋白酶受體結合，血管平滑肌細胞凋亡，分解彈性蛋白及層粘連蛋白，使層粘連蛋白斷裂和基底膜的降解，對血管結構造成破壞及重塑。因此Caspase-3可能在KD疾病發(fā)病機制起雙重作用。

Onouchi等[12]發(fā)現該CASP3的SNP（rs72689236）位點周圍序列是影響活化T細胞核因子結合序列，若該位點G等位基因突變?yōu)锳等位基因，CASP3轉錄選擇性下調，引起基因表達下調，影響T細胞凋亡，T細胞活化異常，因此，改變CASP3表達的免疫效應細胞對KD易感性有影響。我國彭茜等[13]進一步對病例-對照研究與家系傳遞不平衡研究（TDT）的有關文獻成果通過meta分析，結果證實川崎病患者中CASP3基因的SNP（rs72689236）風險等位基因A 的攜帶者，患病風險增加約44%，并發(fā)冠狀動脈損傷的風險增加約59%。該SNP 的A風險等位基因有可能對川崎病并冠狀動脈損傷發(fā)揮重要作用，但是對于川崎病的治療方法IVIG的療效是否有影響，目前還沒有相當充分的證據。

6 HLA基因多態(tài)性

人類主要組織相容性系統又稱人類白細胞抗原（hunman leucocyte antigen，HLA），主要存在于B淋巴細胞、單核細胞及內皮細胞的細胞膜上。HLA-II類DRα和DRβ鏈的可變區(qū)可識別并結合抗原或自身抗原，在抗原提呈過程中，HLA分子表達產生變化，使α、β鏈錯配而形成新的抗原，致使自身免疫性損傷。因此推測HLA參與了KD紊亂免疫反應。

Oh等[14]對韓國兒童川崎病研究發(fā)現，與健康對照組相比，無CALD患者的HLA-DRB1等位基因的頻率沒有增加；有CAL的患者的HLA-DRB1*11等位基因表現出頻率明顯增加，認為HLAII類基因中B和C等位基因與KD相關聯。Tsai等[15]首次對漢族人口進行了全基因組關聯研究（GWAS），認為HLA是新的KD風險基因，參與了T細胞受體介導的信號轉導、調節(jié)炎性細胞因子及抗體介導的免疫應答。我國彭茜等[16]對4個病例-對照采用meta分析，提示HLAII類基因的SNP（rs2857151）風險等位基因頻率高于對照組（OR=1.41，P<0.001），HLAII類基因風險等位基因純合子個體具有更高的KD患病風險。但是2007年Huang等[17]研究，HLA-DRB1等位基因不是臺灣兒童KD易感性的遺傳因素，也不是CAL潛在致命并發(fā)癥的危險因子。

川崎病是一種復雜的疾病，多個基因位點可能共同參與KD＼CAL某些未知的免疫途徑，但是KD的發(fā)病機制、遺傳易感性尚未完全闡明，有待于進一步研究。

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本文編輯：李 豆endprint