梁超峰 黃韻然 汪曉凌 歐陽允 陳 玲 鍶小希 陳桐楷

2018年4月3日國務院辦公廳印發(fā)的《關于改革完善仿制藥供應保障及使用政策的意見》提出加強藥品質量監(jiān)管，加快建立覆蓋仿制藥品全生命周期的質量管理和質量追溯制度。藥品生命周期（Drug Life Cycle, DLC）是指從藥品發(fā)現(xiàn)、研發(fā)、評價注冊、上市使用、再評價到退市整個過程，分為開發(fā)期、導入期、成長期、成熟期、衰退期五個階段。仿制藥品質量一致性評價是藥品上市后的再評價，是藥品整個生命周期管理中一個非常重要的環(huán)節(jié)。評價藥品在臨床上的安全性和有效性標準會隨著技術進步及臨床情況而變化，會導致藥品的整個DLC過程是一個權衡選擇風險與收益的過程，仿制藥品質量一致性評價也屬于這個過程[1-2]。2017年6月國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）正式加入國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會（ICH），標志著我國藥物監(jiān)管全面與國際接軌、醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)置身于全球競爭格局中，從供給側改革、保障我國藥品市場安全的角度也要求盡快提高仿制藥品，特別是高端制劑（如延釋制劑）仿制藥品的質量。目前，我國已批準上市的口服固體延釋（緩控釋、遲釋）片劑或膠囊較多，關于口服固體控釋制劑批文也有13個，說明技術逐漸走向成熟；但是仿制也包含創(chuàng)新，在仿制藥品一致性評價研究中發(fā)現(xiàn)，緩控釋制劑的質量和療效與國際上先進水平的差距、研發(fā)的難度比預測的更大，說明對技術的消化吸收再創(chuàng)新具有巨大的挑戰(zhàn)[3-4]。

2016年5月25日CFDA發(fā)布關于落實《國務院辦公廳關于開展仿制藥品質量和療效一致性評價的意見》有關事項的公告（2016年第106號）（附件：289個2018年底前須完成的品種目錄），正式、全面開展一致性評價以來，至2018年10月30日據(jù)《中國上市藥品目錄集》等數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，通過一致性評價或視同通過一致性評價的批件僅有105個（包括13種非口服固體制劑），這些藥品中只有兩種延釋制劑分別為通過和視同通過——江蘇恒瑞醫(yī)藥的鹽酸坦洛新（鹽酸坦索羅辛）緩釋膠囊、廣東東陽光藥業(yè)的克拉霉素緩釋片，其中只有前者屬于289目錄（只占289目錄中33種延釋制劑品種的3%）；而生物等效性試驗（BE）備案記錄除上述兩種外，僅有鹽酸二甲雙胍緩釋片、鹽酸曲美他嗪緩釋片、奧美拉唑腸溶膠囊這三種延釋制劑。距2018年底只剩2個月，非 289品種申報數(shù)也較少，表明延釋制劑的一致性評價總體還是很“遲緩”的。

ICH Q8認為“藥品研發(fā)的目標在于研發(fā)出高質量產(chǎn)品、能持續(xù)生產(chǎn)出符合預期質量產(chǎn)品的處方和工藝”。筆者借鑒國內(nèi)外文獻資料[5-7]、結合實際工作經(jīng)驗，試從研究階段（綜合考慮與設計、參比制劑的選擇、處方前研究、釋放方法研究）、開發(fā)階段（處方工藝研發(fā)、中試放大及技術轉移）等重點環(huán)節(jié)提出幾點自身認識供專家探討，以期為下一步商業(yè)化生產(chǎn)提供技術基礎。

1 綜合考慮與設計

1.1對一致性評價的意義和難度要有深刻認識隨著《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號）、《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于藥品注冊審評審批若干政策的公告》（2015年第230號）貫徹實施，我國藥品注冊和審評審批也進入了新時代，歷史上仿制藥品研發(fā)和生產(chǎn)很大程度上解決了我國藥品可及性問題，并且仿制藥品仍將在未來很長一段歷史時期作為滿足公眾身體健康的主要依靠。提高仿制藥品注冊申報水平，保證獲批上市的仿制藥品質量和療效穩(wěn)定可靠既是仿制藥品申請企業(yè)的責任，也是政府相關部門必須完成的歷史任務。

國際上，也曾有國家對已批準上市的藥品的有效性和安全性進行重新評價：美國于1966—1969年實施DESI（Drug Efficacy Study Implementation）項目提升了原研新藥質量水平、仿制藥品再評價水平（由“化學成分類似”升級為“生物等效”）；1984年《Hatch-Waxman法案》拓展了可由“一致性評價”上市藥品的范圍，法案細化了一致性評價流程及標準，為現(xiàn)代仿制藥品審評制度建立提供了基礎；20世紀70年代進行生物等效性評價，淘汰了約6000種不合格藥品。

英國在1975年重新審評了1968年藥品法出臺之前上市的3萬多種藥品。歐盟于1993年通過了“（EEC）No.2309/93/4”法案成立歐洲藥品評價局（EMEA），經(jīng)歐盟集中審評同意的藥品上市申請在所有成員國必須執(zhí)行，仿制藥品注冊審評工作出現(xiàn)了集中審評與各國分散審評并存的局面；2001年，歐盟將多部指令整合成綜合性指令“2001/82/EC”，對仿制藥品的上市申請條件及程序做出規(guī)定，提出仿制藥品上市可以進行“簡略注冊”申請、明確界定藥品上市的“成員國程序”和“互認程序”；2004年4月30日歐盟出臺的“EC/726/2004”代替“（EEC）No.2309/93/4”將EMEA更名為歐洲藥品局（EMA），規(guī)定了藥品上市的申報、審批和監(jiān)管，基本確定了仿制藥品“簡略注冊”（通過一致性評價）上市的審評機構、審評程序以及三種上市程序的仿制藥品范圍。

日本于1971年開始第一次藥品再評價，以1967年9月前批準上市的藥品為對象評價了約18 000種藥品（占全部藥品的98.6%），評價結果認為約5.6%品種缺乏有效性。于1984年開始第二次再評價，以1967年10月至1980年3月批準上市的藥品為評價對象。于1998年開始第三次再評價（“藥品品質再評價工程”），主要目的是保證不同廠家生產(chǎn)的仿制藥品均能具有相同的生物等效性，至今完成了約700種化學藥品。雖未全部完成，但得到了四個結果：①降低了原研的仿制藥品價格；②提高了仿制藥品的質量；③清除了療效低劣的仿制藥品；④提高了行業(yè)集中度：日本藥企從1975年的1359家降至2011年的300家，其中主要生產(chǎn)仿制藥品的企業(yè)僅剩20家左右。

通過藥品上市后再評價或一致性評價，美國、日本、歐盟提高了仿制藥品質量、提高了醫(yī)藥企業(yè)集中度，提升了行業(yè)利潤水平，誕生了大量跨國藥企。雖然國內(nèi)在制度和流程上與海外評審有所差別，但最終走向的大方向上是一致的，即優(yōu)勝劣汰，提高國內(nèi)藥企的核心競爭力和行業(yè)集中度。仿制藥品市場規(guī)模，美國僅為21%，中國卻達 64%；仿制藥品處方量，美國為83%，中國達95%。由此可預見，我國仿制藥品通過一致性評價后，可改變現(xiàn)在原研藥品在部分大醫(yī)院藥品銷售占比達 80%的局面，所以對醫(yī)藥行業(yè)的影響將會是巨大而深遠的。

2017年12月29日CFDA公布了首批通過仿制藥品一致性評價的同時也宣布了京新藥業(yè)、海正藥業(yè)等首批被暫?；虮粐沂称匪幤繁O(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）直接否決的品種，技術與法規(guī)方面的問題各有不同，但是深層次原因是對一致性評價的難度沒有足夠認識，對CDE或“一致性評價辦公室”的態(tài)度、一致性評價的難度重視不足。

其實，世界藥品監(jiān)管史上發(fā)生過多起已上市的仿制藥品被要求撤市事件，第1例延釋制劑就是Teva的鹽酸安非他酮緩釋片（Budeprion XL）。

2006年FDA認可Impax公司（該公司后被Teva收購）的仿制藥品 Budeprion XL與葛蘭素史克（GSK）生產(chǎn)的治療抑郁癥、焦慮和尼古丁戒斷癥的品牌藥品安非他酮緩釋片（Wellbutrin XL）具有同等療效而批準該仿制藥品上市；FDA批準該藥品是基于150 mg劑量的生物等效性研究，并假設該藥品300 mg劑量有同樣的療效。然而，數(shù)以百計的患者投訴認為，從服用GSK的安非他酮轉換至Teva的仿制藥品后，出現(xiàn)了頭痛、焦慮和失眠等不良反應。FDA官員表示，根據(jù)患者的投訴報告而將一個藥物撤市是不負責任的做法，因為患者之間存在個體差異可影響藥物療效。但美國 ConsumerLab在分析兩種藥物后表示，Budeprion XL釋藥速度明顯快于Wellbutrin XL，于2007年首次提請消費者注意安非他酮仿制藥品的質量問題。

2012年9月，F(xiàn)DA在其實驗室完成的溶出度試驗顯示300 mg的該仿制藥品未能適當?shù)蒯尫胖饕煞?；FDA在隨后進行的研究顯示，300 mg規(guī)格仿制藥品只有75%劑量的藥物被吸收至患者血液中。2012年10月3日，F(xiàn)DA要求全球最大仿制藥品生產(chǎn)商以色列 Teva公司從美國市場撤回 300 mg仿制藥品Budeprion XL，而150 mg劑量藥品并未受到影響。以往FDA要求測試小劑量的抗抑郁藥物，以避免患者接受不必要的大劑量試驗，但這種做法并不科學，在未來批準仿制藥品時FDA將進行最大劑量測試。FDA認為，仿制藥品與原研藥品在化學結構和臨床療效方面應該具有等效性，但在臨床使用中消費者才是第一個知道仿制藥品何時出現(xiàn)問題，因為在大多數(shù)情況下仿制藥品的人體試驗只需通過一個規(guī)模為18～35人的生物等效性試驗即可。

1.2對經(jīng)營和研發(fā)理念要有深刻認識一致性評價是系統(tǒng)工程。制藥企業(yè)需要完成市場和企業(yè)自身評估及確定品種、選擇參比制劑、購買或一次性進口參比制劑、參比制劑質量剖析、原料評價和（或）工藝優(yōu)化、原制劑評價和（或）處方工藝優(yōu)化、質量標準提高或修訂、穩(wěn)定性研究、包材選擇研究、處方工藝轉移及工藝放大/生產(chǎn)研究、臨床CRO及基地遴選、倫理及試驗方案制定、項目實施及監(jiān)察、血液樣本檢測、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析、匯總評價資料和撰寫申報資料、產(chǎn)品DLC管理等完整的研發(fā)工作，評價工作涉及制劑、分析、合成、項目管理、注冊、醫(yī)學臨床、生產(chǎn)、QC、QA、采購及營銷等部門，包括人、儀器設備、原輔料、包材、試劑等內(nèi)外部資源及其經(jīng)營管理。一致性評價是綜合了智力能力、內(nèi)外資源的綜合考試，需要建立完善的公司架構、人才團隊、內(nèi)部規(guī)章制度，如從決策者——中層管理者——團隊主管——基層員工的縱向，和QA、項目監(jiān)控的橫向架構及相應的責、權、利制度。生產(chǎn)現(xiàn)場全面質量管理要控制好“人機料法環(huán)”（人員、機器、原料、方法、環(huán)境，5M）5個影響產(chǎn)品質量的主要因素[8-9]。

也可從中國傳通文化之《孫子兵法》中汲取精華：①公司發(fā)展定位、領導意志：國之大事，不可不察；②成功率評估：經(jīng)之以五事，校之以七計——道、天、地、將、法，主、將、天地、法令、兵眾、士卒、賞罰；③頂層設計、質量源于設計（QbD）：未戰(zhàn)而廟算，上兵伐謀；④條件分析、目標管理、風險把控：知己知彼，不戰(zhàn)而屈人，先為不可勝，勝于易勝；⑤控制時效：貴勝不貴久，安危之主也。“主”要求有公心且能掌握全局。“將”要求有領軍的品格，掌握或熟悉藥劑、分析、法規(guī)、機械、材料等學科的知識和綜合運用技能?！胺ā卑▋?nèi)部機制、制度，以及研發(fā)理念、方法等。

研發(fā)的理念對企業(yè)和項目均處于上層建筑的重要地位，應樹立“質量是產(chǎn)品、服務、企業(yè)的效益和生命”基本原則，明確“質量是由質量體系確保出來的”，即系統(tǒng)（如企業(yè)或部門）可不依賴于個人而能預防發(fā)生錯誤、長期保持高水平標準化地運作。這也是ISO 9000質量管理體系的要旨，其理念可以兼容QbD、GLP和GMP、CNAS等思想，也可以依次采用TQA、DQA、PQA、QA等思維監(jiān)控。將ISO 9001的核心理念“基于風險的思維”，融入“PDCA（Plan-策劃、Do-實施、Check-檢查、Act-處置）循環(huán)”的“過程方法”中，從“全系統(tǒng)、全過程、全要素”三個維度識別可能導致其過程和質量管理體系偏離質量管理任務目標的各種風險因素，采取有效的風險控制措施，最大限度地降低不利影響并最大限度地利用出現(xiàn)的機遇，以實現(xiàn)質量管理任務目標。

QbD理念是一種科學的、系統(tǒng)的、基于質量風險管理的工作思路和研發(fā)方法，從預定的目標反視，注重強調(diào)對藥品質量與工藝的理解，以及對藥品質量的工藝控制策略，其主要內(nèi)容包括預先設定目標、設計達到目標的方法或策略、方法或策略的控制措施以及科學、可靠、持續(xù)改進的管理方法。QbD是通過ICH指南“QbD三個文件”引入的：ICH Q8（R2）藥品開發(fā)、ICH Q9質量風險管理、ICH Q10藥品質量體系。這一指導思想推翻了之前經(jīng)驗式研發(fā)的試錯思維，強調(diào)建立產(chǎn)品質量目標（目標產(chǎn)品質量概況QTPP和關鍵質量屬性CQA），根據(jù)目標要求找到關鍵影響因素（關鍵材料屬性CMA和關鍵工藝參數(shù)CPP），通過有計劃的實驗設計（DoE）找出因素與目標相互之間的關系，根據(jù)系統(tǒng)試驗的結論確定最佳因素水平組合、設計空間（DS）即工藝控制策略來確保產(chǎn)品質量[10-11]。

研發(fā)的方法包括經(jīng)驗、機理、綜合等層次。經(jīng)驗方法由低到高包括霰彈槍式實驗等試錯試驗、證明可接受范圍試驗等單變量試驗、試驗統(tǒng)計設計等預測因果聯(lián)系的試驗；機理方法由低到高包括理解機理、提煉原理；綜合起來就是結合經(jīng)驗和機理要素并正確應用。在制藥領域，經(jīng)驗方法通常用于過程理解和控制，機理方法具有廣泛的預測潛力，所有的經(jīng)驗均有一個機理的元素且所有的機理均有一定程度的經(jīng)驗主義，理論和實踐相結合的螺旋式上升是認識和創(chuàng)造事物的理想狀態(tài)，落到實處就是提高解決實際問題的能力[12]。

雖然，目前并不能將所有與制藥行業(yè)相關的過程和原理均理解得足夠深入以便能夠靈活運用，但這些理念和方法將明顯降低走錯方向的概率。目前大部分國內(nèi)藥品研發(fā)處于研發(fā)理念、方法的底端——試錯，缺乏對機理的理解乃至原理運用，所以才造成目前藥品研發(fā)的亂象。

1.3確定目標產(chǎn)品——參比制劑參比制劑的選取，是仿制藥品一致性評價研究中的第一步。由于我國沒有完整的參比制劑目錄，2016年3月18日發(fā)布的《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則》對延釋制劑來講存在更多模糊之處，這都給企業(yè)選擇參比制劑帶來一些困惑，較為清晰的是2017年6月9日明確選擇參比制劑的順序為：進口原研藥品＞原研地產(chǎn)化藥品＞未進口原研藥品＞獲得參比制劑地位的藥品。因此，需要分清“持證商、生產(chǎn)商、經(jīng)銷商”。

由于歐美日藥政方面與我國有所差異，如雖然從ChP1990就收載茶堿控釋片、鹽酸地爾硫?控釋片但ChP2000才開始定義緩釋和控釋制劑并將其區(qū)分為不同劑型，ChP2005開始定義遲釋制劑包括腸溶、結腸定位、脈沖制劑并將三者區(qū)分為不同劑型，但國外一般將區(qū)別于常釋和速釋制劑IR的統(tǒng)稱為延釋制劑 ER（Extended Release）或調(diào)釋制劑 MR（Modified Release）[如遲釋制劑 DR（Delayed Release）、緩釋制劑 SR（Sustained Release）或 PR（Prolonged Release）]，導致國內(nèi)的控釋制劑、根據(jù)不同 pH值或時間或混合機理釋藥而命名的腸溶/結腸定位/脈沖等制劑在歐美日找不到嚴格對應的參比制劑。國情、法規(guī)制度以及商務、技術等方面的原因給中國企業(yè)在尋找參比制劑時造成了很多困擾。CFDA于2017年8月18日發(fā)布的《已發(fā)布參比制劑有關事宜說明》中說明“由于緩釋控釋制劑可能存在多種參比制劑，故參比制劑遴選專家審評會僅針對企業(yè)已備案品種進行審評，確認備案的參比制劑能否作為參比制劑，該參比制劑未必適用于其他企業(yè)產(chǎn)品，若不適用需另行備案?！币虼?，企業(yè)應根據(jù)自身的企業(yè)戰(zhàn)略、市場條件、技術能力、原產(chǎn)品技術特點等綜合考慮，根據(jù)指導原則選擇和購買參比制劑（最好能1年1批并且近期至少3批樣品），而不必拘泥、糾結于現(xiàn)有參比制劑目錄。廣州醫(yī)工所制劑室按照國際先進的延釋制劑研發(fā)理念從20世紀90年代初開始在境內(nèi)外研發(fā)上市了十多種延釋制劑品種，其中大部分具有多個參比制劑，如美沙拉嗪腸溶片的參比制劑有Salofalk（0.25 g/0.5 g，德國Dr.Falk Pharma GmbH）、Asacol（0.4 g，瑞士 Tillotts）、Lialda（1.2 g，美國 Shire）、Aska Se/Fuji Se/Kob.Kak/Miyaris（0.25 g，日本Aska Pharm, Fuji Seiyaku Kogyo KK, Kobayashi Kako, Miyarisan Pharm），鹽酸二甲雙胍緩釋片的參比制劑有Glucophage XR（0.5 g，德國Merck KgaA；0.5 g/0.75 g，美國 Bristol Myers Squibb）、Fortamet（0.5 g/1 g，美國 Andrx labs llc，滲透泵技術）、Glumetza（0.5 g/1 g，美國 Santarus Inc，胃滯留技術），鹽酸地爾硫?緩釋片的參比制劑有Herbesser（30 mg，日本 Mitsubishi Tanabe Pharma Co.）、Cardizem（30 mg，60 mg，90 mg，120 mg，美國 Valeant Intl，TE Code∶AB, RLD∶Yes, RS∶ 120 mg）、Cardizem LA（120 mg，180 mg，240 mg，300 mg，360 mg，420 mg，美國Valeant Intl, 2003.02.06上市, TE Code∶ AB，RLD∶Yes, RS∶ 420 mg），鹽酸地爾硫?控釋膠囊參比制劑有Cardizem CD（120 mg，180 mg，240 mg，300 mg，360 mg，美國 Valeant Intl，1991.12.27.上市，TE Code∶AB3, RLD∶Yes, RS∶ 360 mg）、Dilacor XR（120 mg，180 mg，240 mg，美國Allergan Sales LLC，1992.05.29. 上市未因安全或有效原因而停產(chǎn)或撤回，TE Code∶None, RLD∶Yes,RS∶No）、Tiazac（120 mg，180 mg，240 mg，300 mg，360 mg，420 mg，美國 Valeant pharms north，1995.09.11.上市，TE Code∶AB4, RLD∶Yes, RS∶420 mg)、Mono-Tildiem（0.2 g，法國 Sanofi-Aventis）、Herbesser SR（90 mg，180 mg，360 mg，540 mg，日本Mitsubishi Tanabe Pharma Co.），復方鹽酸非索非那定/鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊的參比制劑有Telfast-D/Allegra-D（鹽酸非索非那定∶鹽酸偽麻黃堿為 60 mg∶120 mg/片、180 mg∶240 mg/片，美國 Sanofi Aventis）。研發(fā)時應根據(jù)自身技術特長（如熟悉親水凝膠骨架或疏水脂肪性骨架）、條件（如有無熱熔擠出或熱熔包衣的關鍵設備）等選擇符合法規(guī)、市場、自身特點的參比制劑。

2 處方工藝研發(fā)

處方工藝研究的主要目的是獲得符合目標產(chǎn)品質量屬性要求的產(chǎn)品，建立一個能夠持續(xù)穩(wěn)定產(chǎn)出符合預期質量要求的商業(yè)化生產(chǎn)工藝。調(diào)研評估產(chǎn)品的關鍵質量屬性（CQA），由實驗設計（DoE）確定CQA與關鍵物料屬性（CMA）、關鍵工藝步驟、關鍵工藝參數(shù)（CPP）的關系，確定設計空間（Design Space, DS）并制訂相應控制策略（Control Strategy），形成完整有效的過程控制措施和質量保障體系，建立并維持產(chǎn)品受控狀態(tài)，并促進產(chǎn)品質量的持續(xù)改進。

2.1 識別CMA和CPP仿制就要“同”，做到處方（API、輔料）、工藝一致，控制釋藥原理一致，才容易質量與療效一致。將從調(diào)研和逆向工程所得的處方因素（包括原輔料、中間體）、工藝因素、其他因素（如包材、設備、環(huán)境、人員）編成圖表（主要是“5M——人機料法環(huán)”），基于以往的經(jīng)驗、科學知識（如物理藥劑學、工業(yè)藥劑學、制藥工程學），通過半經(jīng)驗判斷、魚骨圖、故障樹形圖分析、失敗模式效應分析等工具進行風險評估（Risk Assessment），確定主要因素、次要因素、非主要因素，從關鍵因素（主要因素、次要因素）、簡單試驗中識別出CMA和CPP。

延釋制劑的開發(fā)，工藝復雜、影響因素眾多。首先是原輔料對制劑的影響尤為突出，而且很難通過制備工藝進行改善；其次，需高度重視關鍵設備和制備方法工藝的選擇對制劑開發(fā)的影響，不同制備工藝選擇會影響制劑中 API和控釋輔料的粒徑分布、骨架或控釋衣膜的孔隙率等，從而影響藥物釋放；最后，延釋制劑的產(chǎn)業(yè)化存在工藝放大的非線性，在小試時的非顯著影響因素，很可能在放大時成為顯著影響因素。

FDA的說明書及CMC報告、日本IF文件、歐盟藥品審評報告、阿根廷藥監(jiān)局、USPTO及EPO等均可查閱到大量處方工藝信息、評價信息。對于這些信息需要運用經(jīng)驗、科學知識進行甄別、評價，挖掘其潛在信息、發(fā)現(xiàn)隱藏的因素，識別出CMA和CPP。

原輔料的粒度及其分布、外部形態(tài)、晶型和晶形是影響固體制劑質量的重要因素。

粒度及其分布、外部形態(tài)可影響工藝過程的操控性能（如流動性、可壓縮性、吸附性、比表面積）、中間體及成品的特性（如均勻性、堆密度）、固體制劑溶出行為及生物利用度等，需要通過逆向工程、過程控制等才能確保質量一致和穩(wěn)健。

不同晶型或晶癖（或晶形）可由化合物以不同溶劑溶解→析出結晶（在不同濃度、溫度、降溫速度或結晶速度下）、加熱熔融→析出結晶（在不同降溫速度下），同時受溫度、相對濕度、壓力影響。不同API晶型具有不同的晶格能，可影響晶體的熔點、表觀溶解度和固有溶出速率，因而會影響制劑的制劑工藝和穩(wěn)定性、固體制劑的溶出度和生物利用度；不同晶格熱力學穩(wěn)定性和功能基團微環(huán)境會影響晶體穩(wěn)定性，進而影響制劑的穩(wěn)定性和療效；不同機械性能和晶體形態(tài)學可導致晶癖、松密度、流動性、可壓性等粉體學性質不同，進而影響制劑工藝。

藥品晶型方面目前官方?jīng)]有相關數(shù)據(jù)庫，可以查詢藥品相關晶型專利、藥品晶型研究論文，明確目標化合物已經(jīng)報道出多少種晶型、不同晶型的轉換條件、不同晶型對生物利用度的影響。結晶過程會受溶劑特性分子水平溶劑-溶質相互作用（例如氫鍵供體和受體傾向）、堆積水平參數(shù)（例如黏度）、表面張力影響形成不同晶型，尤其在沒有加入晶種、混合溶質、具有增溶劑或潛溶劑的情況下。因此，基于包括氫鍵受體、氫鍵供體、極性/偶極性、偶極矩、介電常數(shù)、黏度、表面張力、內(nèi)聚能密度等特征參數(shù)的差異，制劑工藝（如丸芯在流化床噴入含藥溶液上藥、混粉濕法制粒、壓片過程瞬間熔融重結晶）中用乙醇或水作為溶劑或潤濕劑會得到不同晶型。

輔料的結晶狀況（如MCC結晶度、脂肪型基質的晶型及其比例）會對輔料的性能（如可壓性、控釋性能）產(chǎn)生較大影響，但容易被忽視。

羥丙基甲基纖維素（HPMC）是常用的非離子型輔料，其溶液黏度通常在很寬的pH值、離子濃度范圍內(nèi)穩(wěn)定。然而，HPMC溶液在pH值3～11范圍以外的強酸或堿性溶液中黏度會下降；在一定電解質濃度或其他可溶性物超過濃度限度時會從溶液中析出，這是因為電解質競爭水分導致纖維素醚水合作用下降，由于取代基團不同，HPMC E,F,K型產(chǎn)品通常對溶液中鹽的承受度比MC更高。

某些型號的HPMC在腸溶制劑中用作黏合劑和（或）隔離層材料。奧美拉唑腸溶片專利中將濁點至少為45.6 ℃，并且在該溫度下測定時該系統(tǒng)的透光率為96%的低黏度HPMC用作黏合劑和（或）隔離層組分。大部分奧美拉唑腸溶片仿制制劑由于用不準該HPMC而BE失敗，但該輔料的濁點、透光率只是表觀性質而非關鍵材料屬性（CMA），應透過該表面現(xiàn)象尋找CMA及其功能性評價指標，深刻理解該CMA來源于何種化學結構本質、會導致藥物釋放等關鍵質量屬性（CQA）發(fā)生何種變化。奧美拉唑腸溶（包衣）小丸裝入的明膠膠囊也會對腸溶-釋藥性質乃至于BE產(chǎn)生影響。

HPMC等纖維素醚也是常用的關鍵緩釋阻滯劑。在設計處方時，調(diào)整緩釋性能可有多種方法，具體有如下：①可將纖維素醚類化合物混合得到中間黏度或水化性能；②向HPMC添加影響其水合作用的物質，如強離子化的鹽、pH值調(diào)節(jié)劑、表面活性劑。配方中 HPMC黏度可能會比預期高，這可能是由HPMC與配方中一種或多種輔料相互作用所致，如可以使用其他輔料（如陰離子表面活性劑、稀釋劑）來增高黏度。

工藝方面，從調(diào)研和逆向工程可以預測結構性過程，從經(jīng)驗和知識去預判CPP就要看研發(fā)團隊的經(jīng)歷、學識、總結能力。例如，對于小丸或微丸緩釋膠囊劑、微粉或微粒（如離子交換樹脂）緩釋混懸劑，憑借經(jīng)驗可預判制備包衣工藝分層、用流化床包衣，但對于不同品牌流化床的包衣質量和效果的認知需要一定學識，流化床噴霧系統(tǒng)的霧化空氣路由器、噴槍結構對霧化空氣、霧化液滴的均勻性、穩(wěn)定性以至于功能性衣膜的材料和結構的均勻性至關重要[13]。

同一種輔料用不同的工藝及工藝參數(shù)，獲得的產(chǎn)物性能是不同的。如用山崳酸甘油酯（Compritol 888 ATO）分別對API通過熱熔擠出、熱熔制粒、熱熔包衣制備緩釋混懸顆粒，物料在工藝過程經(jīng)歷的捏混力、溫度等變化及變化程度不同，產(chǎn)物的結構、晶型、晶形可能就不同，導致釋藥性能也不相同。

因此，有必要以辨證的理念在制劑制備或生產(chǎn)過程中運用過程分析技術（PAT）對 API、關鍵輔料進行晶型、晶形、粒度及其分布等的在線、實時分析、監(jiān)控，找出影響CQA的根本原因，確定CMA和CPP。

2.2 揭示CMA和CPP與CQA的關系，建立DS和CS識別出CMA和CPP后隨著對產(chǎn)品和工藝更深入的理解，對整個藥品生產(chǎn)流程再進行風險評估，確定可能影響最終產(chǎn)品關鍵質量屬性的工藝步驟。對每個有風險的工藝步驟進行詳細評估，確定每個工藝步驟中可能影響輸出物料屬性的關鍵因素（如輸入的 CMAs、CPPs、人員和設備等）及其知識空間（Knowledge space, KS），將這些因素根據(jù)工藝步驟的特點以溶出特性（相似因子）、均勻度、有關物質、形態(tài)（外觀/孔隙率/休止角等）、堆密度、粒度分布、收率等作為響應值，在小試規(guī)模對客觀因素進行DoE驗證、考察：①析因如單因素考察、部分因子或全因子析因；②優(yōu)化如響應面設計、空間填充設計，分析降低風險的能力大小和相互作用，揭示CMA和CPP與CQA的關系，以降低風險為目標確立設計空間（Design space, DS）（影響產(chǎn)品CQA的關鍵參數(shù)范圍組合），研究出正常運行范圍（Normal operating ranges, NOR）和較佳的因素-水平組合，初步確定處方及工藝。通過對產(chǎn)品和工藝的進一步理解，確認和控制對產(chǎn)品/工藝產(chǎn)生變異的根源、制訂控制策略（Control Strategy, CS）[14]。

處方基本決定了產(chǎn)品質量和工藝可行性。在制劑研發(fā)早期需考慮處方-工藝匹配性，處方研究篩選階段需同時進行工藝及其參數(shù)區(qū)間的評價。由于處方與工藝及設備需相互匹配，各因素之間會相互作用，前面基于以往經(jīng)驗、科學知識從關鍵因素（主要因素、次要因素）中識別出 CMA和 CPP，通過DoE驗證、從降低風險和相互作用的能力考察后，會對其重要程度重新評估、確認。

小試規(guī)模進行DoE能否較準確地揭示CMA和CPP與CQA的關系，與其失真程度、工藝原理在規(guī)模放大后的相似性密切相關。小試的失真程度即小試設備在工藝過程中自行產(chǎn)生的干擾值與真實值比，如小試設備死體積所占比例較大會降低收率，若失真程度影響DoE效果就要在試驗前識別并加以控制或視為潛在可變因素。

每完成一個研發(fā)階段（如實驗室研究）均需要做一次風險評估。藥品質量風險管理的核心包括對產(chǎn)品開發(fā)控制和生產(chǎn)過程（包括流通）控制，前者可對產(chǎn)品處方和生產(chǎn)工藝設計的科學性進行評估，運用質量源于設計理念進行產(chǎn)品開發(fā)；后者對產(chǎn)品質量標準的可靠性和可執(zhí)行性進行評估，運用定性和定量方法進行評估。在QbD框架下，在實驗室研究成熟基礎上，通過IVIVC/R的臨床相關溶出方法將原輔料/工藝即CMAs/CPPs（包括設計空間DS）/產(chǎn)品與體內(nèi)行為（臨床療效、安全）聯(lián)系起來，有利于順利研發(fā)出延釋制劑產(chǎn)品，也是對實驗室研究結果的一次風險評估。廣州醫(yī)工所制劑室在19世紀90年代初在從美國歸來的專家指導下，按照美國的延釋制劑研發(fā)理念，通過制備兩種或三種不同釋藥速度的處方樣品同時進行人體預BE摸索出臨床相關的溶出方法指導處方工藝篩選，在充分風險評估后確定處方工藝才能在境內(nèi)外研發(fā)上市了十多種延釋制劑品種。

小試的目的就是從 CQA角度認識 CMAs和CPPs，研究出其中哪些不（能）變、哪些要變及變的規(guī)律和范圍，確證各因素的較佳組合即初步確定處方、工藝，制訂出相應的DS、CS，從源頭設計確保產(chǎn)品質量。這些研究越充分（包括有適當?shù)闹笜巳缛艹龆缺O(jiān)控），中試、大生產(chǎn)的成功率和BE成功率就越高。

實驗室小試進行到以下階段就可以考慮進行中試：①通過對物料、設備、工藝、CQA等性能或原理的深入理解，在有一定代表性的小試揭示了CMA和CPP與CQA的關系，初步制訂出DS、CS，工藝要有耐用性，DS要符合工業(yè)化商業(yè)化思維；②工藝路徑、條件已經(jīng)確定，完成原輔料性質、處方量、工藝參數(shù)（時間、溫度等）、設備參數(shù)等要素的邊沿極限條件實驗和破壞性實驗，擬中試思維和條件（特別要考察小試與中試的不同）的摸擬中試試驗結果接近小試試驗結果；③原輔料、中間體、產(chǎn)品分析檢驗方法已確定；④小試產(chǎn)品質量可靠穩(wěn)定、收率穩(wěn)定，小試的過程記錄、分析和結果、改善措施、結論完備和風險可控（包括每個細節(jié)尤其是異常情況，分析出偏差的規(guī)律）；⑤人員、設備、原輔料、小試總結報告、試驗場地、組織協(xié)調(diào)和質量管理體系等已完善（包括已培訓、校準或驗證）；⑥物料衡算、三廢、安全已有初步方案。

3 放大研究與技術轉移

制劑研發(fā)分為四個階段，即實驗室可行性試驗、實驗室小試、中試、生產(chǎn)。在實驗室確定工藝路線后，開發(fā)進入工藝放大——中試、商業(yè)生產(chǎn)階段。

3.1 確證CMA和CPP工藝放大——中試、商業(yè)生產(chǎn)階段，主要根據(jù)中試和商業(yè)生產(chǎn)的放大規(guī)模，首先要對小試識別出的CMAs、CPPs進行確證。小試、中試、生產(chǎn)是相關聯(lián)的三個研發(fā)階段，三者追求的制備條件是相同或相似的，這樣才能得到質量一樣的產(chǎn)品。

小試主要在理論和經(jīng)驗指導下從事探索、篩選等科學研究性工作，主要解決從有一定代表性數(shù)量起始物料至終產(chǎn)品的工藝路徑可行性、各物料和工藝參數(shù)的初步控制等問題，能穩(wěn)定地制備出合格試樣且收率等經(jīng)濟技術指標達到預期要求。

中試主要在小試基礎上從事商業(yè)化生產(chǎn)前的應用、改進等技術開發(fā)性工作，主要解決在一定代表性規(guī)模上釆用工業(yè)化方法和裝備完成小試的工藝流程并基本達到小試的各項技術經(jīng)濟指標的可行性，總結出CMA和CPP與CQA的關系并解決小試中所不能發(fā)現(xiàn)或解決的問題，為進一步擴大規(guī)模至真正工業(yè)意義的商業(yè)化大生產(chǎn)提供可靠的流程方法及數(shù)據(jù)基礎。

雖然，從小試階段開始就應始終站在大生產(chǎn)的角度考慮問題，以 CQA為目標識別出 CMAs和CPPs，并確定其中哪些不（能）變、哪些要變及變的規(guī)律和范圍，但工藝放大還需明確以下三點：①要明確放大試驗的目標是要在生產(chǎn)規(guī)模變大要求下，研發(fā)出與較小規(guī)模相似的生產(chǎn)效果、產(chǎn)品質量的工業(yè)化工藝，而不是研發(fā)新的工藝及參數(shù)；②識別出要變的因素并研究出其變化規(guī)律和范圍，如是否具有時間、批量或設備依賴性，是否按線性放大；③認識到隨著生產(chǎn)規(guī)模（量、空間）增大導致傳質、傳熱、機械力等的巨大變化，以及經(jīng)受這些變化導致的時間顯著延長或滯后、變化速率更劇烈或更和緩，即放大效應[主要是“三傳和三變”，三傳即質量-傳質、能量-傳能（冷熱）、力量-傳力，三變即空間、時間、形態(tài)變化，包括均勻性、速（效）率、規(guī)律（設備和物料的幾何學、物料的運動學、物料的動力學的相似性）變化]，會使某些因素在次要因素和關鍵因素之間轉換、某些因素由不變轉為需變。

如濕法制粒，中試的潤濕劑或黏合劑加入量與小試時的不是依賴制粒量的線性關系，攪拌和剪切的速度和時間參照小試的最佳參數(shù)則經(jīng)常導致制粒終點偏差，因此放大前應熟悉小試和中試的設備原理（如制粒槳的形狀及功能）、物料性質（如脆碎性和在干或濕環(huán)境下對剪切或疏水性成分物理作用的敏感性），在小試以 DoE摸索出與 CQAs相關的CMAs和CPPs的DS及關聯(lián)變化規(guī)律來指導中試。如壓片顆?？偦旌蟮牧椒植肌⒕鶆蛐?、疏水性變化，壓片過程的均勻性、片重差異、黏沖等問題，具有一定時間依賴性，必須通過多批次長時間的中試以上規(guī)模才會顯現(xiàn)。如流化床側噴制粒包衣，從小試到中試，設備的直徑、機械力及投料量、風量、角速度會發(fā)生變化，但粒芯的硬度、黏合劑液/包衣液濃度、底物流呈稍黏滯麻花狀態(tài)（經(jīng)驗證認可）、底物的溫度是可不變的；從中試到生產(chǎn)，機械力顯著增大后顆粒的脆碎問題凸顯，粒芯的硬度、黏合劑液/包衣液濃度由次要因素轉換成要變的關鍵因素，但底物的溫度可能仍為不需變動的關鍵因素?？梢?，放大從物料到思維中的多個因素均是非線性的。又如壓片過程，裝填粉粒后二次定量的準確和穩(wěn)定、保壓時間（片受上下沖壓片力的時間，與沖頭頂部直徑和壓片沖模形成圓的線速度最相關）均是影響 CQA的CPPs，工藝放大需維持保壓時間不變并由此確證、控制工藝放大前后制粒終點或粉粒流動性、可壓性等CMAs和其他CPPs。

3.2 掌握CMA和CPP與CQA的關系，確立DS和CS工藝放大在對小試識別出的CMAs、CPPs進行確證后還要優(yōu)化和驗證。

制劑的處方、工藝及其質量均與制備規(guī)模相關。因此，小試的工藝原理與中試、生產(chǎn)規(guī)模的可能也允許存在差別，對于某些品種的工藝的小試規(guī)模的失真程度可能較大，有必要對一些參素在工藝放大（如在中試規(guī)模甚至生產(chǎn)規(guī)模）中再進行DoE驗證、考察，熟悉CMA和CPP與CQA的關系、確認設計空間DS。若小試-中試-生產(chǎn)三級之間各為放大10倍的規(guī)模，由于規(guī)模的限制在小試時沒有完全同原理的設備，如制粒工藝小試采用手工濕法制粒、中試用搖擺式制粒、生產(chǎn)用流化床一步制粒，雖然三者Ⅰ級原理均是濕法制粒但是其的Ⅱ級原理不同，又如小丸包衣工藝小試用 Midi Glatt流化床、中試用GPCG-5流化床、生產(chǎn)用精工 DPL-120流化床，雖然三者Ⅱ-Ⅰ級原理均是Wurst底噴式-流化床包衣，但是由于 Midi Glatt的流化氣體處于正壓系統(tǒng)、DPL-120的噴霧和干燥性能（噴槍設計、流化腔體外形比例和流化氣體加熱方式等）分別與其他二者不同，因而可認為與Ⅲ級原理是不同的。

從小試到中試以比例放大（以表達過程主要特征的參數(shù)為依據(jù)按比例放大）為主、數(shù)量放大（設備單元數(shù)增加）為次，從中試到生產(chǎn)是數(shù)量放大為主、比例放大為次?？梢?，從小試到中試這一步更具挑戰(zhàn)性，就更應該重視科學知識、經(jīng)驗和技巧。

工藝放大研究常運用逐級經(jīng)驗放大外推法（考察設備結構變量、幾何變量、操作變量）、相似放大法（以相似論和因次論為基礎從幾何相似、運動相似、動力相似等入手研究比例放大規(guī)律）、數(shù)學模擬法（分解過程考察內(nèi)在規(guī)律、建立和檢驗數(shù)學模型、預測放大生產(chǎn)）。還有，基于規(guī)模（尺寸）分析的放大過程，可認為是符合經(jīng)驗加機理的混合模型，尺寸分析是基于無量綱數(shù)字的過程特征，無量綱數(shù)涉及識別構成其因素的機理部分；然而，推導這些數(shù)字的方法可能被認為是經(jīng)驗的。放大過程中的目標是保持各個尺度的無量綱數(shù)恒定，以確保各個尺度的產(chǎn)品質量一致。再加上應用在線分析系統(tǒng) PAT等手段，熟悉CMA和CPP與CQA的關系，確認設計空間（DS，影響產(chǎn)品CQA的關鍵參數(shù)范圍組合），DS可能會受規(guī)模設備的影響且需考慮在不同規(guī)模設備下（小試、中試、生產(chǎn)規(guī)模等）工藝參數(shù)設計空間之間的聯(lián)系，確定產(chǎn)品最終生產(chǎn)規(guī)模下的工藝參數(shù)。優(yōu)化和驗證出正常運行范圍（NOR）和較佳的因素-水平組合（包括微調(diào)處方工藝的參數(shù)），基本確定處方、工藝。還需在DS邊緣生產(chǎn)一些批次，確認關鍵工藝步驟的潛在風險，優(yōu)化和確立CS。

中試是實驗室小試與大生產(chǎn)的橋梁，是在模擬工業(yè)化生產(chǎn)條件下驗證實驗室工藝可行性所進行的工藝研究，目的是驗證、復審、完善實驗室工藝研究所確定的制備條件，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)[15]。中試的主要任務：①考查小試總結的工藝路線在工藝條件、設備、原材料等方面是否符合工業(yè)化商業(yè)化要求；②制備中間體及成品的批次一般為3～6批，以便積累數(shù)據(jù)、確證小試總結的CMA和CPP；③進一步考查和完善工藝路線和參數(shù)，在對每一步驟和單元操作均取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)基礎上進行必要的DoE，掌握CMA和CPP與CQA的關系，確立符合工業(yè)化商業(yè)化要求的DS和CS；④根據(jù)中試研究的結果制訂或修訂中間體和成品質量標準、質控方法；⑤根據(jù)原輔材料和動力消耗、工時等，初步核算經(jīng)濟技術指標，提出生產(chǎn)成本；⑥對各步物料進行初步規(guī)劃，提出回收套用和三廢處理措施；⑦草擬整個制備路線的工藝流程、各個單元操作的工藝規(guī)程、安全操作要求及制度，為驗證奠定基礎。

小試與中試相比，在工藝原理、設備性能等方面盡量相似，但主客觀因素允許有差別。但中試與生產(chǎn)相比，工藝原理完全相同、設備性能相似僅規(guī)模按幾何比例縮小且關鍵裝置相同（但數(shù)量較少）前提下，模擬工業(yè)化生產(chǎn)。如包緩釋衣膜的中試，應該采用相同原理的生產(chǎn)設備（如均為Wurst系統(tǒng)）和相似性能的流化床、幾何比例縮小的流化腔、相同的噴槍（但噴槍數(shù)較生產(chǎn)少）；規(guī)模放大過程中，需保持包衣液霧滴大小、底物在包衣區(qū)的線速率、底物在包衣區(qū)的溫度、系統(tǒng)干燥效率等參數(shù)不變或相似，才能確保包衣膜質量不變，而這些參數(shù)又由流化空氣（溫度、濕度、風量）、霧化空氣（溫度、濕度、消耗量-壓強和噴嘴）、流化狀態(tài)（流化空氣風量、霧化空氣消耗量、流化腔形狀、噴槍構造）等決定。廣州醫(yī)工所從90年代初開始擁有了三臺均為德國Glatt生產(chǎn)的可行性研究型、小試型、中試型流化床，可以避免參數(shù)超限（如產(chǎn)生嚴重氣泡床），排除其他干擾（如非類似難預測的失真或誤差情況），利用較成熟的放大模型對工藝放大進行深入研究，探索出CMA和CPP與CQA的關聯(lián)規(guī)律，有利于較順利地使多個延釋小丸產(chǎn)業(yè)化；特別是2015年獲得新藥證書、生產(chǎn)批件的復方非索偽麻緩釋膠囊，經(jīng)歷了現(xiàn)在藥政法規(guī)的審核（包括注冊前生產(chǎn)動態(tài)核查），證明若小試→中試研究充分掌握CMA和CPP與CQA的關聯(lián)規(guī)律，是可以較順利放大至（不同系列的國產(chǎn)流化床）生產(chǎn)的。

工藝放大研究的目的是基于對產(chǎn)品和處方工藝的理解（從小試放大到中試、生產(chǎn)規(guī)模），確認產(chǎn)品質量的控制策略?？刂撇呗园ㄎ锪希ㄈ缭纤?、輔料、包材）質量屬性的控制、各關鍵工藝參數(shù)的控制、各工藝步驟的中控措施等。通過控制策略，對產(chǎn)品生產(chǎn)過程進行有效控制，從而比較全面地控制藥品的質量。在產(chǎn)品生命周期內(nèi)，隨著對產(chǎn)品和工藝的深入理解，持續(xù)改進產(chǎn)品質量[16]。

3.3 技術轉移制劑研發(fā)流程及制備樣品批次一般是實驗室處方工藝研發(fā)若干批（摸索批），初步篩選出處方工藝、揭示CMA和CPP與CQA的關系；實驗室中等規(guī)模1～3批（1/1000商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的小試批）、實驗室較大規(guī)模 3批（1/100商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的放大批），優(yōu)化參數(shù)，建立DS和CS并觀察有無放大效應；在符合GMP規(guī)范并能完全代表和模擬商業(yè)化生產(chǎn)原理下進行1～3批中試（1/10商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的中試批），確證 CMA和 CPP、掌握 CMA和CPP與CQA的關系，優(yōu)化處方工藝參數(shù)并初步確定其范圍；起草、審閱、確定技術轉移方案進行技術轉移3批中試（技術轉移批包括演示批、交接批、驗收批）；編寫出工藝操作規(guī)程、驗證方案、批生產(chǎn)記錄后在GMP車間做3～6批生產(chǎn)工藝驗證（驗證批，仿制藥品常作注冊批），必要時返回前階段補充研究，確立DS和CS；生產(chǎn)臨床樣品（BE/臨床批）若干批，接受現(xiàn)場核查3批（現(xiàn)場核查批）[17]。

技術轉移是研發(fā)流程也就是產(chǎn)品生命周期中的一個關鍵階段。技術轉移是把實驗室研究開發(fā)成果向商業(yè)化生產(chǎn)轉化，是控制研發(fā)方和生產(chǎn)方或兩個生產(chǎn)場所之間所有與工藝相關的文件和專業(yè)技術轉移的邏輯程序。技術轉移是一個系統(tǒng)性的程序，遵守該程序是為了能將在研發(fā)過程中已記錄的知識和經(jīng)驗轉移給一個適當?shù)哪艹袚熑蔚慕?jīng)過授權的接收方。技術轉移的目標是為了在研發(fā)與生產(chǎn)部門和（或）制造現(xiàn)場之間轉移產(chǎn)品以及工藝知識，以便在生產(chǎn)車間實現(xiàn)生產(chǎn)，這些知識構成了生產(chǎn)工藝、控制策略、工藝驗證方法、持續(xù)性優(yōu)化的基礎。技術轉移可能發(fā)生在產(chǎn)品生命周期的各個時期（如從研發(fā)、放大、生產(chǎn)、上市后），需要發(fā)出部門以及接收部門的密切配合以確保計劃的有效完成。

新藥生產(chǎn)技術轉移的內(nèi)容包括生產(chǎn)工藝、中控項目、原輔料和成品標準、檢驗方法及其他與產(chǎn)品質量相關聯(lián)的技術、知識。以上內(nèi)容，在實驗室研究開發(fā)階段已經(jīng)確立，但僅適用于實驗室規(guī)模產(chǎn)品的制備。對于商業(yè)化生產(chǎn)，需要對以上內(nèi)容進行評估，必要時有些內(nèi)容可能需要修改。新藥生產(chǎn)技術轉移需要涉及多個部門或機構，如研究開發(fā)部門（轉移方）、生產(chǎn)部門（接收方）、質量部門（接收方）、工程部（如適用）（接收方）。成功的技術轉移將完成工藝的性能確認以證明生產(chǎn)的可重復性，在技術轉移項目結束時證明接收方方和轉出方生產(chǎn)產(chǎn)品的相似性。

技術轉移流程一般包括制定項目轉移計劃、技術資料轉移、風險評估、驗證實施與總結報告。新藥生產(chǎn)技術轉移過程應按照質量風險管理的理念全面進行質量風險分析，高質量風險的部分應著重控制。技術轉移應建立在對關鍵工藝步驟的識別之上，抓住關鍵工藝步驟能夠加快從研發(fā)到商業(yè)生產(chǎn)的技術轉移的進程。技術轉移成功的技術標準是接收部門能夠穩(wěn)定、如一地生產(chǎn)出符合關鍵質量屬性標準的產(chǎn)品。在實際操作中，有時又將驗證分為兩個階段：前驗證（Prevalidation）與正式驗證（Validation）。前驗證是在初步確定的工藝參數(shù)范圍內(nèi)進行三批樣品的驗證，其中一批樣品是在最佳的工藝參數(shù)點上進行生產(chǎn)，而另兩批則分別在范圍的上下限處進行生產(chǎn)；正式驗證會根據(jù)驗證工藝的難易程度，再在最佳的工藝參數(shù)上驗證一至三批樣品。通過這些批次樣品的驗證，如果產(chǎn)品都能達到預先制訂的質量標準的要求，那么就能確認申報工藝在上述工藝參數(shù)范圍內(nèi)進行大生產(chǎn)將具有較好的重現(xiàn)性與可靠性。

PDA第65號《技術報告·技術轉移》提出幾種技術轉移情況，即企業(yè)內(nèi)部、研發(fā)機構將小試轉移到中試（臨床批次）、研發(fā)機構轉移到商業(yè)化生產(chǎn)現(xiàn)場、產(chǎn)品從老現(xiàn)場轉移新現(xiàn)場、企業(yè)之間、研發(fā)機構轉移到商業(yè)化生產(chǎn)現(xiàn)場、商業(yè)化生產(chǎn)現(xiàn)場轉移到新商業(yè)化生產(chǎn)現(xiàn)場包括委托生產(chǎn)、商業(yè)化生產(chǎn)企業(yè)委托另外一家分析控制實驗室進行放行控制測試。該技術報告認為，被應用于技術轉移的質量風險管理可以用于評估與項目每一步相關的風險以及新產(chǎn)品/新工藝的影響和在現(xiàn)有產(chǎn)品和/或設施和工藝控制中使用的相關物料。

WHO第961號技術報告/附件7《藥物生產(chǎn)技術轉移指南》提出，為使轉移成功，應符合一般原則和要求：項目計劃應基于質量風險管理，對項目的質量方面起到指導作用；接收方和轉出方的產(chǎn)能應相似，但不是必須的，設施和設備應根據(jù)相似的操作原則進行操作；如有需要，應對轉出方和接收方進行綜合技術差距分析，包括技術風險評估和潛在法規(guī)差距；接收方應具有經(jīng)過充分培訓的員工，或培訓其員工。如果有文件化的證據(jù)證明接收方可以正常地再次生產(chǎn)出所轉移的產(chǎn)品、工藝或方法，使用其符合與轉出方協(xié)商同意的一系列既定的規(guī)格，則可以認為技術轉移已經(jīng)成功。

ISPE《良好實踐指南·技術轉移》提出質量風險管理是技術轉移的組成部分，應遵循ICH-Q9質量風險管理的原則。這將導致詳細的風險評估活動（如使用魚骨圖、失效模式與影響分析、差距分析工具）以及通過規(guī)定風險減緩計劃來控制風險。為了使技術轉移成功，應考慮的項目包括符合預先設立標準的產(chǎn)品質量；基于有效地滿足產(chǎn)品質量、患者安全性與有效性要求以及商業(yè)要求；技術性能評價；已經(jīng)同意的特定工藝日常運行的批次數(shù)目。如果接收單位可通過已經(jīng)確認的工藝穩(wěn)定地生產(chǎn)轉移產(chǎn)品，并通過分析證明已經(jīng)維持所生產(chǎn)目標產(chǎn)品的關鍵質量屬性，技術轉移可認為是成功的。

前面已提到過，制劑的處方、工藝及其質量都與制備規(guī)模相關，因此，注冊過程對批量有一定要求。

在藥品研發(fā)、注冊、生產(chǎn)和流通等不同環(huán)節(jié)，根據(jù)批生產(chǎn)的用途、可能的批量又分別衍生出實驗室批、小試批、放大批、中試批（pilot scale batch）、臨床批、生物等效性試驗批（BE批）、穩(wěn)定性批（primary batch）、按照生產(chǎn)質量管理規(guī)范生產(chǎn)的批次（GMP批）、工藝驗證批、注冊批、動態(tài)檢查批、（大）生產(chǎn)批（production batch）、商業(yè)批等。不同批次的名稱可能根據(jù)其功能有所交叉，例如中試批可以同時成為工藝驗證批、臨床批、BE批、穩(wěn)定性批，甚至是注冊批和生產(chǎn)批[18]。

ICH Q1A指導原則中對“中試批”“穩(wěn)定性批”和“生產(chǎn)批”進行了描述，其中“穩(wěn)定性批”為用于正式穩(wěn)定性研究的原料藥和制劑批次。我國頒布的《化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術指導原則》首次定義“注冊批”（primary batch，即是ICH的穩(wěn)定性批次）為用于正式穩(wěn)定性研究的原料藥或制劑批次。2018年6月發(fā)布的《化學仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》定義“注冊批”為能夠代表擬定的商業(yè)化生產(chǎn)工藝生產(chǎn)并用于注冊申報的批次，其產(chǎn)品質量須與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品一致；一般情況下，用于正式穩(wěn)定性研究的批次可作為注冊批，注冊批的生產(chǎn)與擬商業(yè)化生產(chǎn)的生產(chǎn)場地（具體至生產(chǎn)線）和設備原理應保持一致。

不同監(jiān)管機構可能對不同批次的名稱概念有所差異，但其往往對不同類別的批次有相應的生產(chǎn)規(guī)模要求。從生產(chǎn)批量來說，一般情況下：商業(yè)批≥（大）生產(chǎn)批≥驗證批≥注冊批≥穩(wěn)定性批≥臨床批（BE批）≥中試批≥放大批＞小試批≥實驗室摸索批。這里的臨床批，對于創(chuàng)新藥品則可能在不同臨床階段對其生產(chǎn)規(guī)模的要求略有不同，對于仿制藥品則批往往指BE批。

《化學仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》對口服制劑注冊批批量的要求：普通片劑/膠囊劑（如速釋片劑或膠囊劑等）的注冊批三批均應至少達到擬定商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的10%或10萬制劑單位，二者中選更多的；緩控釋片劑/膠囊的注冊批三批均應該至少達到10萬制劑單位，建議注冊批生產(chǎn)規(guī)模與擬定商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模一致。2018年8月發(fā)布的《注冊分類4、5.2類化學仿制藥（口服固體制劑）生物等效性研究批次樣品批量的一般要求（試行）》要求片劑和膠囊劑（包括緩釋制劑、咀嚼片、口崩片等），BE研究批次樣品批量（以投料量計）應不得低于10萬制劑單位。如要進行批量放大研究，則要求：原則上，放大研究應在同一生產(chǎn)線上進行。如生產(chǎn)設備發(fā)生改變，生產(chǎn)設備的工作原理應保持一致。應將放大后的樣品與BE研究批次樣品和參比制劑進行全面的質量一致性對比研究。經(jīng)綜合評估后認為，放大研究批次樣品與BE研究批次樣品和參比制劑質量一致的，認可放大研究批次的批量為商業(yè)化生產(chǎn)的最大批量。

總體而言，仿制藥品制劑申報注冊過程的批次均至少是中試規(guī)模，中試規(guī)模應能完全代表和模擬商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模。例如，對于普通口服固體制劑，中試規(guī)模一般至少是生產(chǎn)規(guī)模的1/10或10萬個制劑單位，二者中選更多的，除非另外說明理由，但應以能滿足穩(wěn)定的商業(yè)化生產(chǎn)，保障產(chǎn)品質量穩(wěn)定均一，能與相應的生產(chǎn)、檢驗、儲運等條件相適應為原則。制劑穩(wěn)定性批的規(guī)模，ICH Q1A和FDA要求：口服片劑/膠囊劑（如速釋、緩釋、咀嚼、口崩和遲釋的片劑或膠囊劑）三批中的兩個批次應至少滿足擬定生產(chǎn)規(guī)模的1/10或10萬個制劑單位，二者中選更多的（即中試規(guī)模批量）；第三個批次可以低于擬定生產(chǎn)規(guī)模的1/10，但應至少達到中試規(guī)模的1/4。驗證批是在GMP車間生產(chǎn)的，通常按照擬定的商業(yè)批生產(chǎn)規(guī)模來確定驗證批的規(guī)模；當然也與工藝情況有關：如果工藝足夠成熟、沒有明顯的放大效應，那么驗證批的規(guī)模最小可至生產(chǎn)批規(guī)模的1/10，通常在1/3左右；如果有放大效應，最小要按照1/3甚至按照商業(yè)批生產(chǎn)規(guī)模來驗證，也就是試生產(chǎn)。工藝驗證三批的工藝參數(shù)要求是一致的，當然有些參數(shù)要根據(jù)工藝評價的結果來分析評估還要在驗證批進一步進行驗證。而且還要保證這些參數(shù)數(shù)據(jù)的可靠性、合規(guī)性、完整性（藥政部門現(xiàn)場一線檢查調(diào)取數(shù)據(jù)的重點考量），這樣才能體現(xiàn)真實性（5位二線專家的評審），獲得科學性的結論（CDE評委會的技術終審）。

4 總結

在我國改革開放40年之際，隨著鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新、深化審評審批制度改革的深入，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正經(jīng)歷一場前所未有的變革[19]。歷史上仿制藥品研發(fā)和生產(chǎn)很大程度上解決了我國藥品可及性問題，現(xiàn)在提高仿制藥品質量是解決供給側結構性問題。

制劑是有效成分、輔料、包材、設備的有機結合，一致性評價將促進研究和生產(chǎn)單位更多地進行生產(chǎn)工藝和輔料、包材的綜合研究，全面提高制劑質量水平。但我國以往缺乏基于風險思維的 PDCA循環(huán)、QbD理念，對藥品全DLC管理特別是制劑及其上市后再評價、再驗證等重視不夠，達到制藥強國還任重道遠但又義不容辭。相信在不久的將來，隨著各界觀念提升，政策落實，投入增加，新技術（如生物傳感和示蹤、器官芯片和計算機模擬、AI輔助評價設計等）應用，我國的高端仿制藥品（如延釋制劑）研發(fā)及全DLC管理水平會趕超世界先進水平，國民也會用到質量療效更為可靠、藥物經(jīng)濟學評價更優(yōu)的仿制藥品。