艾尼瓦爾·肉孜　阿布來提·麥麥提　賽地瓦爾地·買買提

摘要：非線性隨機動力學(xué)理論在現(xiàn)代科學(xué)中有著重要作用，它的重大突破有噪聲誘導(dǎo)相變、隨機共振、非平衡漲落誘導(dǎo)輸運。本研究討論非線性隨機動力學(xué)理論基本概念和原理，分析該理論在神經(jīng)元、細胞質(zhì)鈣離子濃度振蕩信號和基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)過程中的應(yīng)用。結(jié)果表明，噪聲在神經(jīng)元電信號過程和細胞質(zhì)鈣離子濃度振蕩過程中產(chǎn)生了相干共振現(xiàn)象；噪聲在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)過程中誘導(dǎo)基因開關(guān)效應(yīng)。

關(guān)鍵詞：非線性隨機系統(tǒng)；動力學(xué)方程；隨機共振；生理信號；噪聲

中圖分類號： Q421文獻標(biāo)志碼： A

文章編號：1002-1302（2017）15-0170-05

非線性隨機動力學(xué)是談?wù)搫恿ο到y(tǒng)的一種現(xiàn)代科學(xué)語言。它是在物理、工程、化學(xué)、生物學(xué)、心理學(xué)、社會學(xué)和經(jīng)濟學(xué)中發(fā)生的一個通用理論系統(tǒng)。生物系統(tǒng)的過程是復(fù)雜的，無論發(fā)生事件怎么樣或?qū)眍A(yù)測怎么樣，不確定性是復(fù)雜行為的特征之一[1]。近代科學(xué)闡明的試驗定量觀測表示法被廣泛稱為數(shù)學(xué)建模，這些數(shù)學(xué)模型有2種類型[2]：一種是數(shù)據(jù)處理模型，另一種是機制模型。應(yīng)用數(shù)學(xué)、統(tǒng)計學(xué)分別與數(shù)據(jù)處理模型有關(guān)，隨機過程與基于群體分布的機制模型有關(guān)。物理學(xué)中的統(tǒng)計物理是一直處于平衡態(tài)下的物質(zhì)而不是開放動力的驅(qū)動系統(tǒng)，它是一個隨機模型的典型例子。

線性系統(tǒng)和非線性系統(tǒng)中的隨機動力學(xué)是2個根本不同的概念[3-4]，前者基本上是通過高斯過程描述，烏倫貝克（Uhlenbeck）、錢德拉塞卡（Chandrasekhar）和昂薩格（Onsager）等著名的物理學(xué)家是研究這方面的專家[5]。但隨機動力學(xué)本身不是復(fù)雜行為的原因，高斯過程也有一定的不可預(yù)測性，雖然動力學(xué)的最后命運是毫無出入，它的漲落在平均值附近，然而，當(dāng)人們面臨強力隨機性的非線性系統(tǒng)時，必須談?wù)撓到y(tǒng)的演變，演變過程是指關(guān)于達爾文間斷平衡和自發(fā)隨機“突變”“適應(yīng)性”的感覺，這是研究非線性隨機系統(tǒng)得出的深刻認知。多個吸引子的非線性系統(tǒng)中的漲落是非常難得的事件，從確定性的觀點看具有無窮小的概率，這是一個“演變”時間尺度中概率千分之一的事件，這種描繪符合莫諾偶然性和必然性的想法[6]。此外，當(dāng)遇到外部環(huán)境變化時，非線性多穩(wěn)態(tài)的系統(tǒng)通過增加速度轉(zhuǎn)變“有力的吸引子”和表現(xiàn)出適應(yīng)以及最后表現(xiàn)“破裂”，即隨機性存在的地方表現(xiàn)為非線性災(zāi)難的場景。牛頓-拉布拉斯（Newton-Laplace）動力學(xué)呈現(xiàn)收斂的感覺，關(guān)于激勵的非線性隨機動力學(xué)收斂動力學(xué)的有效性只有相當(dāng)有限的時間尺度。一個演化時間尺度內(nèi)出現(xiàn)發(fā)散動力學(xué)，我們相信這是來源于哲學(xué)含義的隨機物理。

1960年左右，相繼出現(xiàn)了隨機噪聲理論、隨機振動、隨機結(jié)構(gòu)動力學(xué)。近20年來發(fā)現(xiàn)，噪聲在非線性系統(tǒng)中往往起著積極的作用，從而在物理、化學(xué)、生物學(xué)中非線性隨機動力學(xué)迅速發(fā)展起來[7]。噪聲誘發(fā)的、支持的以及提高的效應(yīng)有可能為神經(jīng)系統(tǒng)中的信息傳輸、腦中信息處理、細胞水平上的過程及酶反應(yīng)等某些懸而未決的問題提供解釋。本研究討論非線性隨機動力學(xué)理論及其在一些生理過程中的應(yīng)用，特別是噪聲在神經(jīng)元電信號、細胞質(zhì)鈣離子濃度振蕩信號、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的生理過程效應(yīng)。

1非線性隨機動力學(xué)理論

1.1隨機物理學(xué)與定量生物學(xué)

物理學(xué)和計算機科學(xué)是現(xiàn)代科學(xué)和工程世界的基礎(chǔ)，它們對生物學(xué)很多定量方面的研究有很大的幫助。根據(jù)霍普菲爾德的觀點，從物理學(xué)方面講，系統(tǒng)可以描寫幾個變量稱為“信息貧乏”，不過計算機科學(xué)處理許多更復(fù)雜的問題時，只有幾乎有限精確的完美的邏輯性[8]。生物系統(tǒng)信息豐富，生物過程不是精確或最優(yōu)化的，而是相當(dāng)功能和生存的體系。生物細胞也就是關(guān)于活生物組織總體構(gòu)件的研究，有2個學(xué)科呼應(yīng)了物理學(xué)和計算機科學(xué)的基礎(chǔ)科學(xué)：生物化學(xué)和基因組學(xué)。通過對大分子的結(jié)構(gòu)、運動、生化反應(yīng)的研究，建立了以傳統(tǒng)物理學(xué)為基礎(chǔ)的生物化學(xué)，而基因組學(xué)在計算機科學(xué)中大量利用概念和方法，例如，最近編碼信息和離算數(shù)學(xué)等學(xué)科導(dǎo)致了生物信息學(xué)的出現(xiàn)。生物觀點受到物理學(xué)和計算科學(xué)的嚴重影響。當(dāng)今，對生物化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)的研究通常是探討它們的信息的邏輯流程，這個邏輯流程被稱為信號傳導(dǎo)，它提供生化細胞之間明確的聯(lián)系。然而，人們經(jīng)常忘記抽象術(shù)語的信息，它的物理基礎(chǔ)必須是能源或物質(zhì)。在細胞生物學(xué)中，它們是由大分子的結(jié)構(gòu)和狀態(tài)表示生化反應(yīng)的邏輯流程方面的信息。

1.2非線性隨機動力學(xué)方程

非線性隨機動力學(xué)中任意隨機宏觀量X的平均值：

式（10）中的對易關(guān)系[A，B]=AB-BA。式（10）的特點：（1）同時適合于研究白噪聲和色噪聲過程，且給出了色噪聲關(guān)聯(lián)時間一次冪的主要貢獻；（2）適合于噪聲之間的任何關(guān)聯(lián)過程（平穩(wěn)的或非平穩(wěn)的過程）；（3）既可以討論噪聲之間無關(guān)聯(lián)情況，也可用于討論噪聲之間有關(guān)聯(lián)的情況，且包含了噪聲關(guān)聯(lián)的主要效應(yīng)。

朗之萬方程描述的是隨機變量的軌跡隨時間變化的問題，而?？?普朗克方程描述的是同一個隨機過程的概率分布函數(shù)隨時間演化的規(guī)律問題。它們完全是等價的。在非線性隨機動力學(xué)中，朗之萬方程和福克-普朗克方程是描述系統(tǒng)最有力的數(shù)學(xué)工具，已廣泛應(yīng)用在物理學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)、信息、工程技術(shù)、金融、人文社會等各個研究領(lǐng)域。

1.3非線性隨機共振

所謂隨機共振是指當(dāng)系統(tǒng)的非線性與輸入的信號和噪聲之間存在某種匹配時發(fā)現(xiàn)，增加輸入噪聲，不僅不降低，反而大幅度地增加了輸出的信噪比，即出現(xiàn)了噪聲與信號之間的協(xié)作效應(yīng)。進一步研究表明，即使沒有外界信號輸入的非線性系統(tǒng)，系統(tǒng)的非線性與噪聲之間也能存在某種匹配，使系統(tǒng)的狀態(tài)參量隨噪聲的增大呈非線性的變化，這種現(xiàn)象被稱為自發(fā)隨機共振或者相干共振現(xiàn)象。相干共振現(xiàn)象可通過以下2種方法來定量描述：（1）對系統(tǒng)信號（含噪聲）的功率譜，若其能譜密度的高度為h，對應(yīng)能譜密度峰值的頻率為fpeak，能譜密度峰的半高寬為Δfpeak，則系統(tǒng)的相干因子β定義[11]：β=hfpeak/Δfpeak； （2） 若定義信號X（t）漲落的自關(guān)聯(lián)為：endprint

2生物系統(tǒng)中的非線性隨機效應(yīng)

2.1神經(jīng)元細胞膜動作電位的噪聲效應(yīng)

神經(jīng)元主要的功能是信息傳遞，而動作電位則是信息載體。神經(jīng)元細胞膜上離子通道的集體行為產(chǎn)生了動作電位，這些離子通道是由特殊的膜蛋白噪聲形成的，它在受擾動時會隨機地在打開和關(guān)閉這2個狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生了1個通道噪聲，導(dǎo)致膜電壓產(chǎn)生漲落。離子通道在不同狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換的概率是依賴于膜電壓[12]。本研究利用Hodgkin-Huxley神經(jīng)元的隨機模型，該模型對外界刺激的響應(yīng)有一個閾值，當(dāng)刺激超過這個閾值，神經(jīng)元表現(xiàn)出電脈沖行為，其膜電位 Vm（t） 滿足Hodgkin-Huxley方程[13]

采用Euler算法，對式（12）、（13）作計算機模擬（時間步長td=0.001 s，采樣數(shù)據(jù)為81 940個點）。用C語言編程作出膜電位的功率譜，如圖1所示；根據(jù)相干因子β定義算出系統(tǒng)的信噪比，如圖2所示。結(jié)果表明，神經(jīng)元輸出電脈沖的功率譜密度的峰值高度隨著突觸電流噪聲強度的增大而變高，且譜寬增加（圖1）；信噪比β隨突觸電流噪聲強度的增大呈非線性的變化，在某一中等噪聲強度（D=9.0）時，信噪比β有極大值，即存在相干共振現(xiàn)象（圖2）。

2.2細胞內(nèi)鈣離子振蕩的非線性隨機效應(yīng)

自由的Ca2+是活細胞內(nèi)最重要的信使之一，在很多細胞生理過程中起著十分重要的調(diào)控作用[14-15]，幾乎所有的生命活動（如細胞的分裂、細胞運動、物質(zhì)轉(zhuǎn)運等）均與胞內(nèi)Ca2+ 信號有關(guān)，細胞內(nèi)Ca2+信號控制著細胞的生長發(fā)育、分裂、死亡全過程。近年來，大量的試驗表明，細胞質(zhì)中的Ca2+濃度變化顯現(xiàn)出振蕩形式，Ca2+濃度振蕩的幅值、頻率等的變化攜帶和傳遞著重要的細胞生理學(xué)信息。同時，細胞質(zhì)中Ca2+振蕩信號既具有十分復(fù)雜的時空組織性，如暴發(fā)式（bursting）、準(zhǔn)周期（quasi-periodicity）或多節(jié)律（multi-rhythmicity）、混沌（chaos）等，又具有非線性隨機特性，這充分反映了Ca2+作為細胞內(nèi)重要的信使，在細胞生理功能方面所表現(xiàn)出來的多樣性和復(fù)雜性。

最簡單的Ca2+振蕩模型含有2個變量，細胞質(zhì)的自由Ca2+濃度Z（μmol/L）和IP3敏感的鈣庫中的Ca2+濃度Y（μmol/L）：

其中v2=VM2Zn/（K2n+Zn），v3=VM3[Ym/（KRm+Zm）][Zp/（K2p+Zp）]，β是一個受外界控制的參數(shù)。一方面細胞質(zhì)自由Ca2+濃度 對外界刺激β的響應(yīng)有一個閾值，當(dāng)刺激超過閾值時，Ca2+濃度表現(xiàn)出振蕩行為；另一方面細胞外的刺激（如化學(xué)信號、電信號等）都具有一定的隨機性，為此假設(shè)：

[JZ（]β→β0+ξ（t）。[JZ）][JY]（16）

噪聲ξ（t）滿足：<ξ（t）>=0，<ξ（t）ξ（s）>=2Dδ（t-s），D為噪聲強度。當(dāng)β0=0.1時（閾值下），取時間步長td=0.001 s，對式（14）～（16）用Hodgkin-Huxley算法進行數(shù)值模擬，可以觀察到噪聲誘導(dǎo)的鈣離子振蕩。計算結(jié)果（其他參數(shù)取值見文獻[15]）表明，在小噪聲強度下，噪聲誘發(fā)細胞內(nèi)Ca2+濃度復(fù)雜的爆發(fā)式（bursting）振蕩，如圖3所示。Ca2+濃度的特性關(guān)聯(lián)時間τc隨噪聲強度的增大，存在一個最大值，如圖4所示，這表明當(dāng)噪聲強度取某一值時（D≈0.35），系統(tǒng)出現(xiàn)了相干共振現(xiàn)象。

2.3基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)過程中噪聲誘導(dǎo)基因開關(guān)

DNA分子一方面以自身為模板進行復(fù)制，另一方面轉(zhuǎn)錄成RNA，以RNA分子為模板翻譯蛋白質(zhì)。復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯作為分子生物學(xué)中心法則的3個關(guān)鍵步驟，一直是分子生物學(xué)研究的核心問題。目前對基因轉(zhuǎn)錄開關(guān)狀態(tài)的研究，通常是用蛋白質(zhì)濃度的高低來表示，蛋白質(zhì)濃度高表明基因轉(zhuǎn)錄過程處于開啟狀態(tài)，而蛋白質(zhì)濃度低，表明基因轉(zhuǎn)錄過程呈現(xiàn)關(guān)閉狀態(tài)。

1998年，Smolen等提出了1個關(guān)于基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)過程的數(shù)學(xué)模型[16]：

其中x表示轉(zhuǎn)錄因子（TF-A）或蛋白質(zhì)的濃度，μmol/L；kf為磷酸化TF-A二聚合物的最大轉(zhuǎn)錄率；Kd為沒有附著到轉(zhuǎn)錄基因上的TF-A的濃度，μmol/L；kd、Rbas分別是TF-A的降解率、合成率。理論模型（17）包含了基因轉(zhuǎn)錄過程中的一些基本特性，如TF-A的二聚合化、TF-A的正反饋作用和非線性作用，并能較好地解釋一些分子生物學(xué)的試驗現(xiàn)象。

大量的試驗結(jié)果表明，在基因轉(zhuǎn)錄過程的生化反應(yīng)中存在著十分顯著的隨機漲落現(xiàn)象，為此考慮：

利用理論和數(shù)值計算（其他參數(shù)取值見文獻[17]），結(jié)果表明，當(dāng)TF-A的合成率噪聲強度Q一定時，隨著TF-A的降解率噪聲強度D增大，TF-A的濃度由高濃度態(tài)（基因轉(zhuǎn)錄開啟）向TF-A的低濃度態(tài)（基因轉(zhuǎn)錄關(guān)閉）轉(zhuǎn)換（圖5），即改變TF-A的降解率噪聲可誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄的開關(guān)。然而，當(dāng)TF-A的降解率噪聲強度D一定時，隨著TF-A的合成率噪聲強度Q增大，TF-A在其振蕩范圍內(nèi)出現(xiàn)概率幾乎相等（圖6），沒有發(fā)生明顯的開關(guān)現(xiàn)象。在噪聲無關(guān)聯(lián)的情況下，只有TF-A的降解率噪聲可誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄的開關(guān)。

3結(jié)論

在非線性隨機動力學(xué)理論中，朗之萬方程和?？?普朗克方程是描述系統(tǒng)最有力的工具，在非線性的條件下，噪聲對信號系統(tǒng)演化起著決定性的作用，噪聲不僅能使信號系統(tǒng)由有序變?yōu)闊o序，也能使無序信號系統(tǒng)變?yōu)橛行?。系統(tǒng)內(nèi)部存在的隨機共振現(xiàn)象說明噪聲在細胞水平上的重要性。內(nèi)部和外部漲落對細胞系統(tǒng)來說是不可避免的，細胞系統(tǒng)中這種漲落的好處通過內(nèi)部隨機共振表現(xiàn)出來，細胞內(nèi)的鈣離子在許多功能和過程的控制中起著重要作用[18]。結(jié)果表明，外界信號漲落使神經(jīng)元膜電位脈沖產(chǎn)生了相干共振。噪聲誘導(dǎo)的鈣離子振蕩和內(nèi)部隨機共振在細胞中起著關(guān)鍵性的作用，外界刺激信號噪聲使細胞質(zhì)Ca2+濃度振蕩產(chǎn)生了相干共振。在噪聲無關(guān)聯(lián)的情況下，只有TF-A的降解率噪聲可誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄的開關(guān)。endprint

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