張帥+陳紅+張春陽(yáng)等

[摘要]A型肉毒毒素目前在皮膚科主要被用于改善動(dòng)態(tài)皺紋、咬肌肥大及牙齦外露等美容領(lǐng)域，由于其良好的安全性，近年來(lái)越來(lái)越多的研究將其用于皮膚科疾病的治療，如：多汗癥、腋臭、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛等疾病。但國(guó)內(nèi)關(guān)于A型肉毒毒素對(duì)皮膚附屬器疾病治療作用的研究還較少，本文通過回顧近年來(lái)相關(guān)研究，從不同疾病的發(fā)病機(jī)制、A型肉毒毒素治療機(jī)制以及治療方法幾個(gè)方面進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]A型肉毒毒素；皮膚附屬器疾?。恢委煈?yīng)用

[中圖分類號(hào)]R758.7 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號(hào)]1008-6455（2017）08-0021-03

肉毒毒素是肉毒梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的外毒素，共有7種不同的血清型，其中A型肉毒毒素（Botulinum toxin type A，BTXA）是最早應(yīng)用于臨床的一種。由于其能夠催化膽堿能神經(jīng)末梢突觸上突觸體相關(guān)蛋白25（Synaptosomal associated protein 25，SNAP 25）裂解，而SNAP-25是囊泡與突觸前膜對(duì)接、融合的關(guān)鍵蛋白，從而導(dǎo)致囊泡無(wú)法通過細(xì)胞膜，抑制了乙酰膽堿（Acetylcholine，Ach）釋放，阻止神經(jīng)沖動(dòng)向后傳遞，最終引起骨骼肌的松弛性麻痹，目前，在皮膚科多通過其肌肉松弛作用用于改善動(dòng)態(tài)皺紋、牙齦外露、咬肌肥大等美容治療方面。

目前研究發(fā)現(xiàn)，ACh受體在皮膚內(nèi)特別是皮膚附屬器上也有廣泛分布，最廣為人知的是ACh能夠通過M受體促進(jìn)外泌汗腺的分泌。BTXA通過影響ACh的釋放，根據(jù)靶器官不同可以產(chǎn)生許多不同的效應(yīng)，如：可減少外泌汗腺的分泌，進(jìn)而對(duì)原發(fā)性多汗癥等皮膚疾病起到治療作用。本文通過對(duì)BTXA治療皮膚附屬器疾病的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以其提高臨床醫(yī)生對(duì)BTXA治療作用的認(rèn)識(shí)。

1外泌汗腺相關(guān)疾病

外泌汗腺又被稱為小汗腺，其分泌主要受神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控，大量的交感神經(jīng)分布于小汗腺，多數(shù)為膽堿能神經(jīng)，其釋放的Ach通過與相應(yīng)受體結(jié)合，使小汗腺分泌增加，切斷周圍神經(jīng)后小汗腺不再分泌。外泌汗腺相關(guān)疾病往往表現(xiàn)為多汗或汗液潴留，BTXA通過化學(xué)去神經(jīng)作用阻斷了神經(jīng)信號(hào)向小汗腺的傳遞從而抑制其分泌，從而對(duì)疾病起到治療作用。1996年，Bushara等首次將BTXA用于治療腋部原發(fā)性多汗，取得了良好療效，隨后越來(lái)越多的研究證明了注射BTXA治療原發(fā)性多汗的安全性和有效性。原發(fā)性多汗癥的臨床研究已十分成熟，且已被推薦作為腋部原發(fā)性多汗的二線治療。

1.1小汗腺痣（eccrine naevus，EN）和小汗腺血管樣錯(cuò)構(gòu)瘤（eccrine angiomatous hamartoma，EAH）：EN和EAH均為小汗腺發(fā)育異常，后者同時(shí)還伴有血管發(fā)育異常，因此有人認(rèn)為EAH是EN的變種。兩者在病理上均有大量增生的成熟小汗腺，這也是兩者臨床上皮損處會(huì)出現(xiàn)多汗的原因，EAH有時(shí)還會(huì)伴有疼痛癥狀。兩者一般均為單發(fā)，因此，手術(shù)切除常作為治療的首選手段，止汗劑如氯化鋁也可對(duì)多汗癥狀起到緩解作用，但當(dāng)皮損位于特殊部位或面積較大時(shí)，手術(shù)難度較大，往往也容易留下難以避免的明顯瘢痕。2005年，Sonntag等在1名由于EN導(dǎo)致局部多汗且氯化鋁治療無(wú)效的患者身上，嘗試使用BTXA進(jìn)行治療。利用200U Dysport在多汗區(qū)域內(nèi)分20個(gè)點(diǎn)進(jìn)行皮內(nèi)注射治療，患者皮損區(qū)域內(nèi)多汗的情況在治療后30周內(nèi)獲得了持久改善。此后，又有2例被報(bào)道，均使用皮內(nèi)多點(diǎn)注射的方法，注射點(diǎn)間隔5～10mm，稀釋濃度分別為40U/ml和25U/ml，每點(diǎn)用量分別為2U和5U。2名患者均無(wú)副反應(yīng)的出現(xiàn)，后者與前者相比維效時(shí)間更長(zhǎng)達(dá)1年，2名患者的生活質(zhì)量都得到了明顯的改善。Bacro等在1名骶尾部EAH患者身上使用BTXA治療局部多汗癥狀效果維持約5個(gè)月。Nygaard等在1例大面積EAH患者中再次驗(yàn)證了BTXA對(duì)EAH局部多汗的治療效果，但疼痛癥狀卻沒有得到改善。

1.2小汗腺汗囊瘤（eccrine hidrocystoma，EH）：EH來(lái)源于小汗腺導(dǎo)管的擴(kuò)張，體溫升高時(shí)小汗腺分泌增加，囊腫內(nèi)液體增多而皮損出現(xiàn)，在涼爽的環(huán)境中皮損又可自行消退。對(duì)于單發(fā)皮損CO₂激光或手術(shù)治療有效，但易遺留瘢痕，本病好發(fā)于眼周，對(duì)于接近眼裂的特別是多發(fā)的皮損，無(wú)疑增加了治療難度。2003年，Blugerman等利用BTXA抑制小汗腺分泌的作用用其治療多發(fā)的EH，使用50U/ml濃度溶液進(jìn)行皮損內(nèi)注射，每個(gè)皮損處2～3U，7d后皮損即得到顯著改善，6個(gè)月內(nèi)未再?gòu)?fù)發(fā)。通過PUBMED檢索共有6篇報(bào)道共7例患者，均為多發(fā)性EH，在接受BTXA治療后皮損完全消退，維效時(shí)間均大于半年，最長(zhǎng)達(dá)到11個(gè)月。1例患者在治療后出現(xiàn)表情僵硬，但在2d后緩解。

1.3鼻紅粒?。╣ranulosis rubra nasi，GRN）：GRN是一種少見的常染色體顯性遺傳的小汗腺疾病，在兒童時(shí)期開始發(fā)病，青春期部分患者可緩解。早期表現(xiàn)為面中部特別是鼻尖部的多汗，隨后在皮損部位出現(xiàn)彌漫性紅斑、水皰或丘疹。本病發(fā)病機(jī)制尚不明確，因此治療方案也不統(tǒng)一。由于本病首發(fā)表現(xiàn)為局部多汗，同時(shí)組織病理學(xué)上可見到類似汗囊瘤的汗腺導(dǎo)管擴(kuò)張，因此，BTXA抑制小汗腺分泌的作用可能改善本病的臨床癥狀。2009年，Grazziotin報(bào)道了1例使用BTXA治療GRN的案例，他在使用20U/ml濃度的BTXA在患者的兩側(cè)鼻翼各選取10個(gè)點(diǎn)每點(diǎn)2U進(jìn)行皮內(nèi)注射，1個(gè)月時(shí)隨訪顯示多汗和紅斑癥狀明顯減輕，6個(gè)月時(shí)隨訪治療作用仍然存在，1年后患者才由于多汗癥狀又逐漸出現(xiàn)而再次要求治療。

2頂泌汗腺相關(guān)疾病

頂泌汗腺的神經(jīng)控制尚不清楚，最新研究發(fā)現(xiàn)大汗腺分泌細(xì)胞中存在毒蕈堿型膽堿受體（muscarinic receptor，M受體），皮膚內(nèi)交感神經(jīng)分泌的Ach可能通過旁分泌作用影響大汗腺的分泌功能；同時(shí)BTXA能夠調(diào)節(jié)血管的舒縮，影響體液對(duì)大汗腺的調(diào)節(jié)。endprint

2.1大汗腺汗囊瘤（apocrine hidrocystoma，AH）：大汗腺汗囊瘤相比小汗腺汗囊瘤更為少見，由于大汗腺的分泌受溫度影響較小，因此皮損不隨溫度變化。2016年，Bordelon等報(bào)道了BTXA成功治療1例多發(fā)性AH的案例。通過使用BTXA在皮損較集中的部位（眉間）進(jìn)行了皮內(nèi)多點(diǎn)注射（間隔5mm，每點(diǎn)2U，總量20U），6周后注射部位皮損全部變平，8個(gè)月時(shí)由于患者發(fā)現(xiàn)局部有殘留皮損而再次接受了相同的治療，在隨后2年的隨訪中注射區(qū)域未再出現(xiàn)新發(fā)皮損。

2.2化膿性汗腺炎（hidradenitis suppurativa，HS）：HS是一種累及頂泌汗腺所在皮膚部位的慢性炎癥性疾病，BTXA治療化膿性汗腺炎的機(jī)制尚不明確，推測(cè)由于局部汗液分泌減少后破壞了適合微生物生長(zhǎng)的溫暖潮濕的環(huán)境；或是通過抑制頂泌汗腺和皮脂腺的分泌，從而減少毛囊內(nèi)壓力而防止毛囊破裂。2005年，Reilly在對(duì)1例女性HS患者的治療中注意到患者皮損局部有輕度的多汗，在常規(guī)治療無(wú)效的情況下，給其雙側(cè)腋窩皮損處各給予250U的Dysport皮內(nèi)多點(diǎn)注射，同時(shí)繼續(xù)常規(guī)治療。治療2周后皮損炎癥完全緩解，治療作用持續(xù)了10個(gè)月。隨后又有兩篇報(bào)道分別在1名6歲的女童和3名患者中驗(yàn)證了這一治療方案的有效性。

2.3 Fox-Fordyee病（Fox-Fordyce disease，F(xiàn)FD）：FFD又叫做大汗腺毛囊角化病，臨床上以大汗腺分布區(qū)域瘙癢劇烈的毛囊性丘疹為特征。其發(fā)病機(jī)制與HS類似，本病缺乏有效的治療手段，最近Gonzalez-Ramos等報(bào)道了1例對(duì)多種治療抵抗的FFD患者，在兩側(cè)腋下皮損區(qū)域各多點(diǎn)注射了100U的BTXA進(jìn)行治療。15d后患者的瘙癢癥狀完全消失，毛囊性丘疹也有部分消退，維效時(shí)間達(dá)到8個(gè)月。

2.4色汗癥（Chromhidrosis，CH）：CH按其中色素的來(lái)源分為外源性和內(nèi)源性，外源性CH多是由于小汗腺分泌的無(wú)色汗液被染色（染料、微生物等）所致；內(nèi)源性cH則通常由于大汗腺分泌物被過度氧化或脂褐素含量升高所致，因此，好發(fā)于腋下等大汗腺集中分布的部位，并且由于大汗腺于青春期才開始具有分泌作用，大汗腺性色汗癥常于青春期前后出現(xiàn)。大汗腺性CH往往為特發(fā)性，對(duì)患者身體健康無(wú)明顯影響，但會(huì)造成較大的心理壓力。2004年，Barankin等報(bào)道1例異位大汗腺引起的色汗癥。嘗試使用BTXA治療但無(wú)效。2005年，Matarasso與Wu等分別報(bào)道了應(yīng)用BTXA成功治療面部小汗腺色汗癥的病例。2012年，Perez等報(bào)道了另1例大汗腺性CH患者，經(jīng)過BTXA治療后癥狀得到了顯著改善。

3脫發(fā)

3.1頭痛性脫發(fā)（cephalalgia alopecia，CA）：2006年，Cutter和Pittelkow共同報(bào)道了1例表現(xiàn)為反復(fù)的局部頭皮刺痛、灼痛隨后出現(xiàn)脫發(fā)的病例，患者脫發(fā)處皮膚外觀正常，組織病理學(xué)表現(xiàn)類似斑禿，研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)的疼痛導(dǎo)致C類神經(jīng)纖維末梢SP和CGRP的耗竭可能是本病發(fā)生的機(jī)制，將其命名為“頭痛性脫發(fā)”。該患者曾使用多種鎮(zhèn)痛劑治療頭痛以及甲氧安福林治療脫發(fā)，但均無(wú)明顯效果。在嘗試使用總量IOOU的BTXA在疼痛區(qū)域進(jìn)行皮內(nèi)多點(diǎn)注射治療頭皮疼痛的過程中意外發(fā)現(xiàn)脫發(fā)得到好轉(zhuǎn)，但隨著BTXA作用的逐漸消失，頭痛、脫發(fā)癥狀再次出現(xiàn)。

3.2雄激素性脫發(fā)（androgenetic alopecia，AGA）：雄激素性脫發(fā)是一種常見的疾病，其發(fā)病主要與受累毛囊處5α-還原酶活性增加以及局部DHT水平升高導(dǎo)致毛囊微小化有關(guān)，目前5α-還原酶抑制劑非那雄胺是治療本病的主要藥物。2010年，F(xiàn)reund和Schwartz在50名AGA患者中，將150U（50U/ml）BTXA分為約30份，通過肌肉注射的方式注入頭皮周圍的肌群—如額肌、顳肌、枕肌等。在接受了2次間隔24周的治療后，患者脫發(fā)數(shù)量較前明顯減少、局部毛發(fā)計(jì)數(shù)增加。推測(cè)BTXA通過松弛頭皮周圍肌群，使頭皮張力降低，局部血流量增加，改善了局部相對(duì)缺氧的環(huán)境，抑制了二氫睪酮的生成。

4皮脂腺相關(guān)疾病

一般認(rèn)為皮脂腺分泌主要受雄激素調(diào)控，但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)皮脂腺內(nèi)也存在ACh受體，且此受體激活后可促進(jìn)皮脂腺細(xì)胞的增殖分化及成熟皮脂腺細(xì)胞的分泌，因此，推測(cè)BTXA可以通過減少皮膚內(nèi)膽堿能神經(jīng)釋放ACh，進(jìn)而影響皮脂腺的分泌功能。這一推測(cè)得到Bulstrode等的證實(shí)，對(duì)52名接受BTXA注射來(lái)進(jìn)行面部除皺的患者進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間隨訪后發(fā)現(xiàn)3.8%的患者出現(xiàn)了皮膚干燥、皮脂分泌減少，毛孔縮?。粐?guó)內(nèi)閔沛如通過BTXA進(jìn)行額部除皺的患者中觀察到了注射點(diǎn)周圍皮脂分泌的下降。

總的來(lái)說(shuō)，由于BTXA良好的安全性，其在皮膚科美容領(lǐng)域之外的治療作用正越來(lái)越多地受到關(guān)注，但多數(shù)研究樣本量不大，證據(jù)等級(jí)較低，缺乏隨機(jī)對(duì)照。而且由于ACh在皮膚附屬器作用機(jī)制的相關(guān)基礎(chǔ)研究缺乏，希望通過開展大樣本的多中心隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)其治療機(jī)制進(jìn)行更深入的研究。endprint