葉亞琦+吳文育

[摘要]非手術(shù)注射美容治療的需求和應(yīng)用正在增加，目前最常使用方法是注射肉毒毒素，本文主要討論肉毒毒素注射的一些新的應(yīng)用方向，包括：瘢痕、皮膚生理學(xué)特性、皮脂腺分泌、汗腺分泌、潮紅、雷諾現(xiàn)象和抑郁以及新的技術(shù)一微量表淺注射（Microbotox）。

[關(guān)鍵詞]肉毒毒素；適應(yīng)證；微量表淺注射技術(shù)

[中圖分類號]R622 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號]1008-6455（2017）08-0018-03

自1992年美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)以來，注射肉毒毒素（Botul inumToxin，BTX）已成為美國最受歡迎的美容治療，2015年，注射A型肉毒毒素（BTX-A）超過了670萬例。近10年來，作為安全的注射劑，BTX在皮膚美容領(lǐng)域的應(yīng)用得到了快速的發(fā)展。肉毒毒素可阻斷神經(jīng)信號向肌肉傳遞，致使相應(yīng)的肌肉麻痹，應(yīng)用于表情肌，可以減弱過度收縮的肌肉以減少動態(tài)紋。隨著肉毒毒素應(yīng)用的增加，減少副作用同時增加療效的新技術(shù)不斷推陳出新。此外，還發(fā)現(xiàn)肉毒毒素在越來越多的疾病或癥狀治療中的新用途。本文主要討論肉毒毒素注射新的應(yīng)用方向以及新的注射技術(shù)。

1肉毒毒素注射新的適應(yīng)證

1.1肉毒毒素和瘢痕：瘢痕是創(chuàng)傷愈合后的產(chǎn)物，嚴(yán)重影響患者的外貌。目前，已有報道BTX對增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的作用有效。Liu，Dong-qing等在18只成年新西蘭大耳兔耳朵的增生性瘢痕中，分別用A型肉毒毒素（BTX-A）和曲安奈德治療并觀察不同劑量的BTX-A對治療反應(yīng)的影響。結(jié)果顯示傷口愈合過程中，合適BTX-A注射劑量（2.0U）可有效改善增生性瘢痕，抑制兔耳模型中膠原沉積和成纖維細(xì)胞的增殖。一項Meta分析評估BTX-A對頜面或頸部的增生性瘢痕的影響，共納入9項隨機對照試驗，539例患者，通過比較瘢痕的寬度，患者滿意度和視覺分析評分來評估BTX-A的效果，結(jié)果顯示在BTX-A組療效較好，與對照組（使用非BTX-A）相比，在瘢痕寬度、患者滿意度、視力模擬評分上存在統(tǒng)計學(xué)顯著性差異。Jonathan Zelken等也證實術(shù)前注射BTX-A能改善前額皮瓣鼻重建術(shù)后供體部位瘢痕外觀，且安全可行，具有良好的耐受性。在另一項隨機空白對照臨床研究中，Mahmood Omranifard等在46名年齡段2～50歲的燒傷后慢性攣縮性瘢痕的患者中研究了BTX對瘢痕恢復(fù)的有效性，盡管無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，治療組與對照組患者在治療后攣縮性瘢痕處活動范圍改變分別為30.9°和7°。肉毒毒素對瘢痕的作用機制可能與減少瘢痕的張力，以及抑制成纖維細(xì)胞的增生和促進(jìn)成纖維細(xì)胞的凋亡有關(guān)。

1.2肉毒毒素和皮膚生理學(xué)特性：BTX主要用于治療面部動態(tài)紋，已有學(xué)者觀察到BTX治療皺紋的同時，皮膚生理學(xué)特性也得到了改變。James P，Bonaparte等收錄了48名平均年齡55.2歲的面部眉間和眶周皺紋較少的患者進(jìn)行前瞻性隊列研究，面部注射BTX-A并在注射后基線和2周、2個月、3個月和4個月進(jìn)行隨訪，評估皮膚柔韌性，彈性和粘彈性阻力與彈性阻力的比值，結(jié)果顯示試驗組皮膚生理學(xué)特性有顯著改變，證實面部注射BTX-A可以改善皮膚柔韌性和彈性，并保持3～4個月。在一項隨機對照試驗中，JieZhu等評估BTX-A皮下注射用于面部嫩膚的療效。共納入40例女性受試者，隨機分為BTX-A組（共注射30U）和對照組（生理鹽水）兩組。在治療后的基線，4周和12周進(jìn)行隨訪。結(jié)果評估包括主觀滿意度量表，盲法臨床評估，以及光滑度，彈性，皮膚含水量，經(jīng)表皮水分流失，紅斑和黑素指數(shù)。BTX-A組在治療后12周時顯示出較高的醫(yī)師整體評估評分，受試者滿意度評分，光滑度，皮膚含水量，皮膚彈性和較低的經(jīng)表皮水分流失。但兩組間治療后基線，4周、12周紅斑和黑素指數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。BTX-A對面部皮膚生理學(xué)特性的改善得到證實。

1.3肉毒毒素和皮脂腺分泌：油性皮膚是皮膚科患者尤其是痤瘡患者的常見主訴。毛孔大小也與面部皮脂分泌過多相關(guān)，影響愛美者外觀。關(guān)于使用BTX減少皮膚皮脂分泌的研究很少，2008年，ShahR，hnil曾觀察到皮內(nèi)注射BTX對皮脂產(chǎn)生和毛孔孔徑的改善。AMY E等研究了皮內(nèi)注射BTX-A治療油性皮膚的安全性和有效性。25名油性皮膚患者在前額區(qū)域注射BTX-A。療效評估包括使用皮脂儀測量基線和處理后皮脂產(chǎn)生，拍攝照片，以及患者主觀滿意度。結(jié)果顯示前額注射BTX-A后1周和1個月、2個月和3個月的皮脂分泌降低（P<0.001，t檢驗）。21名患者自訴滿意（50%～75%改善）。因此，可見肉毒毒素可能是減少油性皮膚患者皮脂分泌的有效治療方法。更大樣本量的隨機、雙盲、安慰劑對照研究是有必要的。同時皮脂產(chǎn)生和注射劑量或技術(shù)之間的相關(guān)性仍不清楚。Peiru Min等前瞻性地調(diào)查了接受肌肉注射BTX-A的前額皺紋的患者注射部位周圍的皮脂調(diào)節(jié)及其梯度。共納入42名女性受試者，隨機分配接受10U或20U的BTX-A，其在五個標(biāo)準(zhǔn)部位注射。使用皮脂儀測量基線和注射后皮脂產(chǎn)生的情況。結(jié)果顯示兩組BTX-A注射部位，以注射點為中心，出現(xiàn)明顯的皮脂梯度變化。在更高的注射劑量下，療效沒有改善。證實了BTX-A的肌肉注射可顯著減少注射部位的皮脂產(chǎn)生，無明顯劑量相關(guān)性。

1.4肉毒毒素和汗腺分泌：多汗癥被定義為超過維持熱穩(wěn)態(tài)生理必需的汗液的產(chǎn)生。這種疾病狀態(tài)通常對患者的生活質(zhì)量有重大影響。目前包括止汗劑、肉毒毒素、抗膽堿能藥以及許多醫(yī)療器械技術(shù)治療多汗癥有效。肉毒毒素主要通過阻斷乙酰膽堿，減少過度活動的膽堿能神經(jīng)纖維介導(dǎo)的汗腺分泌起作用。一項多中心，隨機，平行組，安慰劑對照試驗對腋窩多汗癥的320名患者進(jìn)行了評估，其主要終點為較基線自發(fā)性腋窩汗液產(chǎn)生量降低50%。在4周時，94%積極治療的患者達(dá)到了這個目標(biāo)，82%的患者在第16周維持這個狀態(tài)。經(jīng)過治療的患者可以持續(xù)減少腋窩汗液超過5個月。重復(fù)給藥顯示安全，具有相同或潛在增加的療效。Alexander Shayesteh等證實了肉毒毒素對原發(fā)性多汗癥的療效，同時可能減輕患者焦慮、抑郁或酗酒狀態(tài)。endprint

1.5肉毒毒素和潮紅：潮紅是一種伴隨面頸部發(fā)熱或燒灼樣感覺的皮膚發(fā)紅的情況，常見于更年期。既往治療包括藥物治療（如普萘洛爾等）、催眠、心理治療等，但療效有限。使用BTX是新的治療方法之一。在一項前瞻性臨床研究中，EmadGeddoa等研究了BTA對前胸及頸部潮紅的療效。每個注射點2u皮內(nèi)注射，每個患者每次最大劑量為IOOU。將皮膚病生活質(zhì)量指標(biāo)（Dermatology Ouality of Life Index，DLQI）作為主要結(jié)局指標(biāo)。研究中包括22例患者，18例納入最終分析，實現(xiàn)了DLQI的顯著改善，平均基線DLQI得分7.78（8D 3.25）顯著改善至4.23（SD 3.44）。另一項前瞻性研究中，GholamrezaE，shghi等研究了BTX-A對面部潮紅患者皮膚病生活質(zhì)量指標(biāo)（DLQI）的影響。試驗入選24名面部潮紅女性，年齡范圍為18～60歲。研究中，1U的BTX-A在臉頰兩側(cè)每平方厘米皮內(nèi)注射，每次30U的總劑量。結(jié)果顯示在所有患者中，DLQI顯著改善，2個月隨訪時，DLQI平均值由8.08±1.17改善到4.5±1.21（P<0.005）。基于上述研究，BTX-A是潮紅有效和安全的治療方法，注射劑量需進(jìn)一步研究。肉毒毒素改善潮紅可能與減少汗腺分泌有關(guān)。

1.6肉毒毒素和雷諾現(xiàn)象：雷諾現(xiàn)象特點是肢端接連出現(xiàn)蒼白（血管收縮）、發(fā)紫（血液瘀滯導(dǎo)致的局部缺血）和潮紅（反應(yīng)性充血）的三相反應(yīng)。反復(fù)發(fā)生的雷諾現(xiàn)象可使局部發(fā)生潰瘍、萎縮、硬化以至壞疽，不管是原發(fā)性和繼發(fā)性治療都非常困難。近年來，有學(xué)者用肉毒毒素注射治療雷諾現(xiàn)象。在一項前瞻性病例分析研究中，10例患有系統(tǒng)性硬化癥伴雷諾現(xiàn)象的患者接受了10UBTX-A注射。注射后第2周，雷諾現(xiàn)象評分和視覺模擬評分明顯降低，并在注射后持續(xù)16周。注射后第4周冷水刺激后皮膚溫度恢復(fù)與注射前相比顯著改善。注射后12周內(nèi)，5例患者全部手指潰瘍均愈合。在治療過程中，未觀察到系統(tǒng)性和局部不良反應(yīng)。雖然機制是未知的，肉毒毒素注射可能是一種有效的、局部的非手術(shù)治療選擇。但目前研究的證據(jù)水平較低，有必要進(jìn)一步進(jìn)行隨機對照試驗。

1.7肉毒毒素和抑郁：用肉毒毒素治療眉間紋在面部注射美容中很常見，其美容效果也適用于對情緒和情感的調(diào)節(jié)。在一項隨機雙盲安慰劑對照試驗中，AxelM，Wollmer等評估了在眉間區(qū)域注射肉毒毒素治療抑郁癥的療效。將30例患者隨機分配到試驗（BTX-A，n=5）組或安慰劑（生理鹽水，n=5）組。主要終點是治療后16周，與基線相比，17項Hamilton抑郁評分量表發(fā)生變化。結(jié)果顯示在16周的隨訪期間，與安慰劑組相比，試驗組的抑郁癥狀有顯著改善。證實了肉毒毒素單次治療眉間區(qū)域可能改善患者的抑郁癥狀。BTX-A的抗抑郁作用依據(jù)源于皺眉肌的疼痛和壓力的緩解，其起源于達(dá)爾文近150年前首先提出的面部反饋理論。

2肉毒毒素新的注射技術(shù)：微量表淺注射（Microbotox）

微量表淺注射（Microbotox）技術(shù)最早提出于2001年，近年來逐漸流行，應(yīng)用此技術(shù)來實現(xiàn)面部年輕化的需求持續(xù)增長。Microbotox是將稀釋的A型肉毒毒素多點微量注射到真皮或真皮和面部肌肉表層之間的界面。通過減少汗腺和皮脂腺分泌，提升膚質(zhì)，使其平滑有光澤，而面部肌肉表層活動的減少，可消除細(xì)紋。在前額應(yīng)用此技術(shù)非常有用，既能去除皺紋，還不會影響眉毛提升和運動。該方法也被用于眉間和魚尾紋，以及下面部和頸部（頸闊?。?。與肉毒毒素標(biāo)準(zhǔn)注射相比，Microbotox技術(shù)使用劑量較少。將20～28U（0.5～0.7ml的100U肉毒毒素用2.5ml鹽水稀釋）抽入1ml注射器中，并混入0.5～0.3ml的0.5%利多卡因，配成總量為1ml溶液，可供100～120個注射點使用。下面部和頸部通常每側(cè)需要1ml。使用30G或32G針在皮內(nèi)注射，可以觀察到下頜輪廓改善和頸部皺紋減少。Microbotox治療效果可持續(xù)3～4個月。

3展望

肉毒毒素在過去20年被證明是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中最廣泛應(yīng)用的藥物之一。了解肉毒毒素的藥理學(xué)特性和作用機制，有助于掌握其適應(yīng)證以及一些新的用途，對于建立在循證醫(yī)學(xué)上以創(chuàng)新和安全的方式為患者提供各種治療方案至關(guān)重要。雖然肉毒毒素已經(jīng)發(fā)生了很大的進(jìn)步，目前上市的新的肉毒毒素制劑也呈現(xiàn)多樣化，已經(jīng)在超適應(yīng)證范圍使用，而其部分作用機制尚未明確，部分適應(yīng)證仍需進(jìn)一步研究。endprint