韓璐，宋舜堯，王夢(mèng)楠，李蕾，唐勇，陳國華

（1.濰坊醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261000；2.濰坊市人民醫(yī)院，山東 濰坊 261000）

隨著中國人口老齡化的不斷進(jìn)展，老年人高血壓的患病率逐年增加。同時(shí)，高血壓可顯著增加老年人罹患心腦血管等疾病的風(fēng)險(xiǎn)，是老年人致死、致殘的主要原因之一［1］。筆者選取了65～75歲不合并或者合并1～2個(gè)心血管危險(xiǎn)因素的84例2級(jí)高血壓患者作為研究對(duì)象，觀察其在常規(guī)服用替米沙坦的基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參滴丸后，對(duì)收縮壓、舒張壓、血清一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素（ET-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）以及踝肱指數(shù)（ABI）的影響，探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取就診于濰坊市人民醫(yī)院高血壓專家門診以及保健三科病房的原發(fā)性老年2級(jí)高血壓患者82例，其中男性48例，女性34例，年齡65～75歲。2級(jí)高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國高血壓防治指南》［2］規(guī)定：160≤收縮壓（SBP）≤179 mmHg和（或）100≤舒張壓（DBP）≤109 mmHg。根據(jù)指南中高血壓患者心血管風(fēng)險(xiǎn)水平分層，選取中危組，即：2級(jí)高血壓患者無（或）合并1～2個(gè)危險(xiǎn)因素。血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)活血化瘀專業(yè)委員會(huì)《實(shí)用血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)》［3］，符合其中主要標(biāo)準(zhǔn)1條、或次要標(biāo)準(zhǔn)2條即可診斷血瘀證。依據(jù)主要標(biāo)準(zhǔn)每條2分，次要標(biāo)準(zhǔn)每條1分，作為血瘀證量化評(píng)分準(zhǔn)則。血瘀證療效判定標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中藥新藥治療高血壓病的臨床研究指導(dǎo)原則》［4］，根據(jù)癥候評(píng)分，分為顯效、有效、無效3個(gè)等級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：引起繼發(fā)性高血壓的疾病、H型高血壓［5］、3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過急性腦血管病或心臟疾病，嚴(yán)重肝腎功能不全，有活動(dòng)性出血者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）用藥依存性差，出現(xiàn)失隨訪者；（2）治療期間發(fā)生嚴(yán)重肝腎損害、急慢性感染、急性腦血管病、惡性腫瘤等疾病者；（3）實(shí)驗(yàn)過程中不接受系統(tǒng)治療，自己要求終止治療者；（4）服藥過程中，有出血傾向者，PT延長、某些指標(biāo)潛血等；（5）服藥過程中，出現(xiàn)肌酸、肌痛、心肌酶譜CK／CK-MB升高等診斷為橫紋肌溶解者；（6）對(duì)阿司匹林過敏者，不良反應(yīng)嚴(yán)重者；（7）剔除和脫落率＜10%。將82例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組41例。其中觀察組男23例，女18例，年齡（69.80±3.15）歲；對(duì)照組男25例，女16例，年齡（69.51±3.14）歲。

1.2 方法 治療前，所有的患者停服原有降壓藥時(shí)間＞2周，同時(shí)每日晨起服用安慰劑1片洗脫。測(cè)量并記錄82例患者治療前1 d血壓、心率、身高、體質(zhì)量。采集空腹靜脈血，測(cè)定安全性指標(biāo)：三大常規(guī)、凝血常規(guī)、肝腎功、心肌酶譜、血脂、血糖；療效指標(biāo)：血清 NO、ET-1、MMP-9；ABI統(tǒng)一于上午 9點(diǎn)進(jìn)行測(cè)量。基礎(chǔ)治療方案：所有患者均口服阿司匹林腸溶片（商品名拜阿司匹靈，國藥準(zhǔn)字H20130078，拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)）0.1 g，每天1次；阿托伐他汀鈣片（商品名立普妥，國藥準(zhǔn)字H20051407，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)）20 mg，每天1次。治療方案：2組患者每日晨起均服用替米沙坦（商品名美卡素，德國勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）80 mg，觀察組加用復(fù)方丹參滴丸（天力士制藥集團(tuán)股份有限公司）每次10丸，每天3次。連續(xù)服藥12周，每周測(cè)量血壓、心率1次，每月監(jiān)測(cè)患者三大常規(guī)、凝血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、血脂、血糖等指標(biāo)。療程結(jié)束后第1天采集空腹靜脈血，測(cè)定血清NO、ET-1、MMP-9，踝肱指數(shù)統(tǒng)一于上午9點(diǎn)進(jìn)行測(cè)量。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血壓的測(cè)定 參照《中國血壓測(cè)量指南》［6］，選取上午 8：30～9：00時(shí)間段，采用臺(tái)式水銀血壓計(jì)，安靜休息5 min以上，測(cè)定所有患者治療前后 SBP、DBP。

1.3.2 基本生化指標(biāo)測(cè)定 由濰坊市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科測(cè)定。

1.3.3 血管內(nèi)皮功能指標(biāo)測(cè)定 （1）血清NO測(cè)定：使用NO測(cè)試盒（由南京建成生物工程研究所生產(chǎn)）測(cè)定；（2）ET-1測(cè)定：采用 ET-1 ELISA試劑盒（由江蘇晶美生物科技有限公司生產(chǎn)）測(cè)定；（3）MMP-9：抽取空腹靜脈血3 mL，置于普通試管中，4 000 r·min－1，離心 10 min，收集上層血清，采用MMP-9 elisa試劑盒（由北京博勝經(jīng)緯科技有限公司生產(chǎn)），嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作測(cè)定；（4）ABI：由濰坊市人民醫(yī)院健康管理中心測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用x±s進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前心血管危險(xiǎn)因素比較 治療前，2組患者年齡、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDC-C）、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、同型半脫氨酸（Hcy）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前心血管危險(xiǎn)因素比較／x±s

2.2 兩組患者治療前后血壓的變化情況 治療前兩組SBP、DBP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前相比，治療后兩組收縮壓、舒張壓均降低，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 兩組治療前后血壓的變化情況／（mmHg，x±s）

2.3 兩組治療前后血清NO、ET-1的變化情況 治療前兩組NO、ET-1差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前相比，觀察組血清NO升高，ET-1降低。與對(duì)照組治療后比較，觀察組經(jīng)治療后血清NO降低，ET-1升高，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 兩組治療前后NO、ET-1的變化情況／x±s

2.4 兩組治療前后血清MMP-9、ABI的變化情況治療前兩組MMP-9、ABI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前相比，MMP-9下降、ABI升高。與對(duì)照組治療后比較，觀察組經(jīng)治療后MMP-9升高，ABI降低。組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

2.5 兩組治療前后血瘀證療效比較 兩組治療前后血瘀證癥候有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表5。

3 討論

血管內(nèi)皮是介于血液和血管壁之間的物理屏障，可產(chǎn)生多種血管活性物質(zhì)，調(diào)節(jié)血管的收縮與舒張。近年來，隨著研究的不斷深入［7］，發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮不僅可以調(diào)節(jié)血管緊張性，還有參與炎性反應(yīng)、抗血栓形成等作用。血管內(nèi)皮受損時(shí)會(huì)發(fā)生一系列變化導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，最終導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生，因此血管內(nèi)皮功能受損被認(rèn)為是引發(fā)心腦血管疾病的使動(dòng)環(huán)節(jié)［8］。研究發(fā)現(xiàn)，高血壓與血管內(nèi)皮功能之間關(guān)系密切，隨著血壓升高，可直接導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，同時(shí)血管內(nèi)皮分泌內(nèi)皮素縮血管，進(jìn)一步升高血壓［9］，兩者形成惡性循環(huán)。國外研究發(fā)現(xiàn)［10］，原發(fā)性高血壓患者血清中MMP-9的水平明顯高于正常血壓人群，MMP-9可直接影響血管平滑肌的形態(tài)與功能，有望成為高血壓病的潛在標(biāo)志分子［11］。

表4 兩組治療前后mmp-9、ABI變化情況／x±s

表5 兩組治療前后血瘀證療效比較

高血壓在祖國醫(yī)學(xué)中的隸屬于“眩暈、頭痛”的范疇，高血壓瘀血內(nèi)阻癥見舌質(zhì)紫黯、舌有瘀點(diǎn)瘀斑、脈澀、頭痛如刺、痛有定處、胸痛心悸、手足麻木等。對(duì)老年高血壓患者的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，辨證分型多以血瘀證為主，原因可能是老年人常存在血液高凝狀態(tài)，血液黏稠，血流運(yùn)行速度慢，且同時(shí)合并多種器質(zhì)性疾病，久病耗氣，氣血不足，氣虛無力行血，易導(dǎo)致血瘀［12］。因此高血壓血瘀證在老年人發(fā)病中具有多種病理基礎(chǔ)。因此，在降壓的同時(shí)，更應(yīng)注意對(duì)血瘀證的治療及預(yù)防。高血壓血瘀證對(duì)血管內(nèi)皮損傷的作用主要是通過影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的 miRNAs，多項(xiàng)研究證實(shí)，miRNA-126、miRNA-155可調(diào)控VCAM-1的水平，作為高血血瘀證的機(jī)制靶點(diǎn)［13］。

替米沙坦是臨床常用的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，是原發(fā)性2級(jí)高血壓的常規(guī)用藥，其降壓效果平穩(wěn)，藥物不良反應(yīng)少，近年來研究發(fā)現(xiàn)替米沙坦在平穩(wěn)降壓的基礎(chǔ)上同時(shí)能夠保護(hù)血管內(nèi)皮。研究發(fā)現(xiàn)替米沙坦可能是通過抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物受體的（RAGE）表達(dá)來減輕對(duì)血管內(nèi)皮的損傷［14］。對(duì)于代謝綜合征患者的研究發(fā)現(xiàn)，替米沙坦能夠糾正胰島素抵抗，抑制RAAS系統(tǒng)的激活，降低患者血壓、血糖、血脂等，顯著改善代謝綜合征患者內(nèi)皮依賴性血流介導(dǎo)的血管舒張功能（FMD）［15］。

復(fù)方丹參滴丸自1994年問世以來，在臨床上得到廣泛關(guān)注，其中有效成分為丹參、三七、冰片，主要代謝產(chǎn)物為丹參素、三七皂苷R1及人參皂苷Rg1等，具有達(dá)峰時(shí)間短，起效迅速的特點(diǎn)。復(fù)方丹參滴丸的藥理作用也一直是目前臨床應(yīng)用廣泛的重要原因之一，最主要是通過抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成保護(hù)血管內(nèi)皮功能［16］，同時(shí)具有改善微循環(huán)、抑制血小板的聚集和黏附、抗氧化、抗炎［17］等作用。目前關(guān)于復(fù)方丹參滴丸的臨床應(yīng)用也越來越廣泛，從最初主要用于冠心病心絞痛的治療及預(yù)防，隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其能使PCI術(shù)后患者左心室射血分?jǐn)?shù)顯著升高，降低PCI術(shù)后心肌缺血、心律失常的發(fā)生率［18］。復(fù)方丹參滴丸還能顯著降低糖腎病患者的尿蛋白水平［19］，同時(shí)對(duì)于老年高血壓患者合并多種疾病的腎功能損害的治療具有借鑒意義。在對(duì)冠心病血瘀證患者的研究中發(fā)現(xiàn)，復(fù)方丹參滴丸通過降低Bcl-2相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1 mRNA水平，調(diào)控凋亡相關(guān)基因Bax mRNA的表達(dá)，對(duì)冠心病血瘀證發(fā)揮治療和保護(hù)作用［20］。

目前，降壓藥物聯(lián)合中成藥配方應(yīng)用廣泛，不僅能夠改善患者的用藥依從性，進(jìn)一步提高降壓療效，而且具有保護(hù)靶器官的作用。本次研究中，選取了血清NO、ET-1、MMP-9、ABI作為研究血管內(nèi)皮功能的特異性指標(biāo)。與治療前相比，兩組收縮壓、舒張壓均降低，且觀察組血壓較對(duì)照組顯著下降，表明替米沙坦聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用替米沙坦的降壓效果。兩組患者治療后，血清NO、ET-1、MMP-9值、ABI均較治療前改善，這與研究表明替米沙坦具有改善血管內(nèi)皮功能的結(jié)論一致。與對(duì)照組比較，觀察組經(jīng)治療后血清NO下降，ET-1上升、MMP-9上升、ABI上升，說明替米沙坦與復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合應(yīng)用對(duì)血管內(nèi)皮的保護(hù)作用更加顯著。

綜上所述，替米沙坦聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸降壓效果明確，不良反應(yīng)少，且能夠進(jìn)一步改善血管內(nèi)皮功能，對(duì)老年高血壓患者心腦血管的保護(hù)具有重要意義。

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