賈馥華，屈亞威，劉海峰

胃癌是全球第五大常見惡性腫瘤，癌癥死亡的第三大主要原因[1]，早期診斷對胃癌的治療、提高患者生存率具有重大意義。目前內(nèi)鏡下胃黏膜活組織檢查是診斷早癌及癌前病變的金標(biāo)準(zhǔn)。但由于腫瘤病變分布的不均一性和常規(guī)活檢的隨機性，使得常規(guī)活檢不能夠精確、有效地取到病灶組織，存在一定程度的漏診。因此，臨床為做出精確診斷，需進行反復(fù)內(nèi)鏡檢查和多次活檢，不僅增加了患者治療時間和費用，而且增加出血、穿孔等并發(fā)癥的發(fā)生率。目前活檢診斷的準(zhǔn)確率較低，國外有研究報道經(jīng)對早癌的內(nèi)鏡切除術(shù)前后診斷一致率為59.9%[2]。為了更好地改進這一現(xiàn)狀，目前臨床使用靶向活檢技術(shù)來提高早癌及癌前病變診斷的精確性。靶向活檢技術(shù)是通過色素內(nèi)鏡、電子染色內(nèi)鏡、共聚焦顯微內(nèi)鏡（confocal microscopic endoscopy，CLE）、高分辨率顯微內(nèi)鏡（high-resolution microendoscopy，HRME）、細(xì)胞內(nèi)鏡（endoscopy，ESC）等新型內(nèi)鏡診斷技術(shù)對胃黏膜病變進行細(xì)胞結(jié)構(gòu)的實時在體成像，對目標(biāo)病變進行靶向活檢，其優(yōu)勢在于可實現(xiàn)對比度增強、亞顯微甚至顯微水平的分辨率，建立鏡下成像與病理成像的直接聯(lián)系，從而實現(xiàn)靶向活檢，提高活檢的精確度，減少篩查性活檢的數(shù)目。

1 色素內(nèi)鏡

色素內(nèi)鏡是利用染料對胃腸道黏膜進行噴灑染色。部分平坦型消化道黏膜的表面特征在白光內(nèi)鏡下辨識度較低，借助色素的作用區(qū)別正常黏膜與病變黏膜對染色劑著色的差異[3]，從而便于病變部位的辨認(rèn)及目的性活檢。臨床上常用的染色方法有醋酸染色、靛胭脂染色等。在胃黏膜噴灑靛胭脂后，染料在胃小凹黏膜皺襞與病變凹陷處呈現(xiàn)藍(lán)青色，與粉紅色的正常胃腸道黏膜形成鮮明對比。醋酸染色在進行局部噴灑后，可根據(jù)胃黏膜表面出現(xiàn)一過性白化延遲褪色時間，區(qū)分病變部位與正常黏膜的變化情況[4-6]。醋酸聯(lián)合靛胭脂內(nèi)鏡染色是診斷早期胃癌的新方法，具有較高準(zhǔn)確率，具體操作為內(nèi)鏡檢查時在胃黏膜表面噴灑醋酸靛胭脂混合液（混合液由0.2%靛胭脂60 ml、白醋5 ml制備），染色初期，癌變區(qū)域與非癌變區(qū)域均呈藍(lán)色，一段時間過后，癌變區(qū)逐漸退色，而非癌變區(qū)域依然呈藍(lán)色狀態(tài)，區(qū)域間分割線非常明顯。Yamashita等[7]應(yīng)用靛胭脂聯(lián)合醋酸染色法對27例早期胃癌患者染色后發(fā)現(xiàn)，腫瘤病變區(qū)域不著色，而在未著色區(qū)及其周圍染色正常區(qū)域活檢可顯著提高早期胃癌的診斷率。陸文曉等[8]將240例在白光內(nèi)鏡下觀測到胃黏膜形態(tài)異常的患者隨機分為兩組，試驗組行噴灑染色后活檢取樣，而對照組行單純活檢取樣，結(jié)果顯示試驗組對早期胃癌及癌前病變的檢出率可達(dá)77.78%，而對照組僅為40.90%，進一步表明色素內(nèi)鏡有利于實施靶向活檢，對早期胃癌診斷有很高的臨床應(yīng)用價值。

2 電子染色聯(lián)合放大內(nèi)鏡

2.1 放大內(nèi)鏡結(jié)合窄帶成像技術(shù)（narrowband imagingmagnifying endoscope，NBI-ME） 內(nèi)鏡窄帶成像技術(shù)（narrowband imaging，NBI）是通過特殊的濾光器將寬帶光譜進行過濾、窄化，形成藍(lán)光（415 mm）、綠光（540 mm）、紅光（600 mm）成分，使其視覺觀察效果等同于內(nèi)鏡下染色[9]，增加黏膜的對比度和清晰度。隨著NBI-ME的開展，醫(yī)師可對微小病灶進行更為仔細(xì)的觀察，并對相應(yīng)病變位置進行靶向活檢[10]。NBI-ME不僅能清晰顯示白光內(nèi)鏡難以發(fā)現(xiàn)的病灶，還可顯示黏膜病變表面的細(xì)微形態(tài)及邊界，為靶向活檢提供可靠的視覺基礎(chǔ)，提高對消化道黏膜表面微細(xì)結(jié)構(gòu)的觀察水平，能精確引導(dǎo)活檢、提高胃癌及癌前病變的檢出率。NBI-ME檢查時，首先反復(fù)沖洗胃部，在白光內(nèi)鏡下觀察病變的大小、部位及形態(tài)等，然后應(yīng)用NBI-ME繼續(xù)觀察目標(biāo)病變處微血管形態(tài)和表面黏膜結(jié)構(gòu)的改變，根據(jù)觀察結(jié)果應(yīng)用一次性活檢鉗在病變最明顯處進行靶向活檢[11]。Corbo等[12]研究發(fā)現(xiàn)，胃體黏膜上皮腺體表面邊緣透光帶（marginal turbid band，MTB）、腺管邊緣上皮邊緣存在淺藍(lán)色的嵴狀結(jié)構(gòu)（light blue crest，LBC）與癌前并病變有關(guān)。通過NBI-ME觀察胃體黏膜腺體表面有無MTB、LBC，可進一步引導(dǎo)對胃黏膜癌前病變進行更精確的靶向活檢。文獻(xiàn)[13]報道NBI-ME對早期胃癌診斷的敏感度、特異性、陰性預(yù)測值、陽性預(yù)測值、準(zhǔn)確率分別為73.7%、99.2%、96.3%、93.3%、96.0%，NBI-ME指導(dǎo)胃黏膜靶向活檢能夠更好提高早期胃癌的診斷水平。

2.2 富士能智能電子分光技術(shù)結(jié)合放大內(nèi)鏡（fuji intelligent chromoendoscopy，F(xiàn)ICE-ME） FICE與NBI不同，F(xiàn)ICE的圖像是通過對白光內(nèi)鏡圖像的不同色素元素進行分解、純化、處理后得到的。FICE能清楚地顯示消化道黏膜表面的微細(xì)腺管形態(tài)及微血管形態(tài)，便于發(fā)現(xiàn)一部分在普通白光內(nèi)鏡下不易辨識的病灶，對消化道黏膜早期癌變及異形性增生的黏膜組織可做出更精確的診斷。Subramanian等[14]研究報道，通過采用FICE-ME制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤性胃黏膜病變進行靶向活檢診斷與組織病理學(xué)診斷的一致性高達(dá)90%。Osawa等[15]研究指出FICE-ME的應(yīng)用可清楚地區(qū)分正常胃黏膜與病變區(qū)黏膜組織的界限，可進一步提高診斷早期胃癌的準(zhǔn)確性。

2.3 藍(lán)色激光成像聯(lián)合放大內(nèi)鏡（blue laser imagingmagnifying endoscopy，BLI-ME） BLI-ME系統(tǒng)具有使用兩個激光器和白光熒光照明的獨特特征，450 nm的激光照射磷光體產(chǎn)生類似于用氙燈獲得的照明光。由強410 nm激光，弱450 nm激光和熒光燈的組合通過窄帶光觀察實現(xiàn)BLI。BLI-ME可用于觀察評估胃黏膜表面的形態(tài)結(jié)構(gòu)變化[16,17]。BLI-ME對胃黏膜成像時，最好的成像距離約為26.8 mm[18,19]。Yoshifuku等[20]應(yīng)用BLI-ME對胃黏膜病變界限、胃黏膜微表面形態(tài)和微血管結(jié)構(gòu)進行成像診斷分析，結(jié)果顯示評估胃黏膜界限準(zhǔn)確率、不規(guī)則胃黏膜表面形態(tài)與不規(guī)則微血管形態(tài)的準(zhǔn)確率為99%、96%、96%。BLI能夠精確顯示胃黏膜結(jié)構(gòu)變化，為靶向活檢提供視覺基礎(chǔ)。Dohi等[21]選取132例經(jīng)白光內(nèi)鏡確診病灶后的患者執(zhí)行BLI-ME檢查，對其每個病變進行靶向活檢，以胃黏膜微血管結(jié)構(gòu)不規(guī)則排列為診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果表明BLI-ME對胃黏膜早癌診斷相關(guān)的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為94%、92%和92%。

3 共聚焦顯微內(nèi)鏡（confocal microscopic endoscopy，CLE）

CLE是一種結(jié)合計算機圖像處理技術(shù)、激光掃描技術(shù)和共聚焦原理于一體的新型顯微內(nèi)鏡，可同步觀察到上皮細(xì)胞、腺體形態(tài)及微血管結(jié)構(gòu)，也可得到放大高達(dá)1 000倍的消化道黏膜橫斷面的灰階圖像，從微觀角度顯示細(xì)胞和亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)[22,23]。目前，臨床使用的CLE設(shè)備有兩種類型，一種是將共聚焦激光顯微探頭安裝在傳統(tǒng)白光內(nèi)鏡前端的整合式內(nèi)鏡（integrated confocal laser endomicroscopy，iCLE），另一種則是將可移動性微探頭通過白光內(nèi)鏡的活檢孔道遞送、可對待檢組織進行觀察的探頭式內(nèi)鏡（probe-based confocal laser endomicroscopy，pCLE）[24]。pCLE 檢查時首先通過白光內(nèi)鏡尋找可疑病變，靜脈注射5 ml 10%熒光素鈉染色，或局部對黏膜表面噴灑5～10 mg 0.05%鹽酸吖啶黃染色，染色10～20 s后，觀察到胃黏膜顏色變黃時，將探頭置于病灶表面對黏膜層組織進行掃描成像[25]。探頭成像速率為12幀/s，掃描深度55～65 μm，放大倍數(shù)1 000倍，可獲取每個部位胃黏膜細(xì)胞、胃小凹、黏膜深層微血管網(wǎng)圖像，在可疑病變處取活檢病理分析。CLE檢查時，染色后先將CLE掃描鏡頭對準(zhǔn)并貼緊被檢查目標(biāo)區(qū)域，按住手柄頂端的操作按鈕進行逐層遞深掃描獲得距黏膜表層不同深度的CLE圖像，每個掃描部位都是自黏膜層至漿膜層由淺入深進行。在需要取活檢的部位同時按下吸引按鈕可在局部做標(biāo)記，然后在標(biāo)記部位進行靶向活檢[26]。Fugazza等[27]以182名被檢查出淺表性胃癌的患者建立診斷標(biāo)準(zhǔn)后，對1 786名患者進行評估，將用CLE指導(dǎo)靶向活檢與白光內(nèi)鏡下常規(guī)活檢進行比較，以胃癌的實時診斷為特征，以組織病理學(xué)為黃金標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)CLE指導(dǎo)活檢對胃淺表性癌和高級上皮內(nèi)瘤變的診斷具有良好的敏感性（89%）、特異性（99%）和準(zhǔn)確度（99%）。另有研究表明在胃腫瘤的情況下，CLE還可將活組織檢查靶向到高度可疑的區(qū)域，對內(nèi)鏡切除前病變的邊緣活檢具有指導(dǎo)作用[28,29]。

4 顯微成像新技術(shù)與活檢臨床轉(zhuǎn)化中的顯微內(nèi)窺成像新技術(shù)

4.1 高分辨率顯微內(nèi)鏡（high-resolution microendoscopy，HRME） 隨著內(nèi)鏡技術(shù)的顯著提高，其他新型內(nèi)鏡技術(shù)也逐漸被研究試用于對早期胃癌的診斷。HRME是基于高分辨率光纖和分子成像技術(shù)開發(fā)出的一種新的成像方法，通過實時在體放大觀察細(xì)胞核的大小、形態(tài)及排列方式從而對病變做出初步診斷，實現(xiàn)對黏膜亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的成像[30,31]。具體操作為局部噴灑原黃素染色劑后，將光纖頭端輕輕置于組織表面進行成像，在大體標(biāo)本成像部位點對點靶向活檢后進行病理學(xué)檢查[32]。Louie等[33]對40例可疑胃癌活檢標(biāo)本進行HRME診斷與組織病理分析，結(jié)果顯示其診斷胃癌的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別高達(dá)96.7%、70.0%、90.0%、90.6%、87.5%，表明HRME通過觀察細(xì)胞異型結(jié)構(gòu)確定病變組織，從而指導(dǎo)靶向活檢具有較高準(zhǔn)確性。

4.2 細(xì)胞內(nèi)鏡（endoscopy，ESC） ECS是一種新型超高倍鏡內(nèi)窺鏡，通過染色顯示活的胃腸細(xì)胞，從而區(qū)分癌和非癌組織。ECS有兩種類型：探頭式（probebased endoscopy，pECS）和整合型（integrated endoscopy，iECS）。其中iECS具有可調(diào)節(jié)的觀察范圍，在80～100的放大倍率下可以觀察胃黏膜異形結(jié)構(gòu)的光學(xué)圖像，在400～1 000的超高倍率下可觀察細(xì)胞異型結(jié)構(gòu)的圖像[34-36]。ESC檢查時用2 ml的亞甲藍(lán)和結(jié)晶紫混合物進行染色[37]，染色后以最大放大倍率將細(xì)胞內(nèi)鏡置于黏膜表面成像，并在目標(biāo)病變區(qū)域取得靶向組織活檢標(biāo)本用于組織病理學(xué)評估。Kaise[38]根據(jù)腺體管腔缺失或融合、細(xì)胞核不規(guī)則的改變制定診斷標(biāo)準(zhǔn)后，評估了應(yīng)用ESC觀察診斷的100處病變，基于其制定的標(biāo)準(zhǔn)，通過ESC檢查對胃癌癥診斷的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性、陽性和陰性預(yù)測值分別為78.4%、93.3%、87.3%、85.4%和87.3%，提示未來可采用ECS根據(jù)細(xì)胞腺體結(jié)構(gòu)的變化指導(dǎo)早期胃癌靶向活檢。

4.3 光學(xué)相干斷層成像術(shù)（optical-coherence tomography，OCT） OCT作為一種無損傷、非侵入、高分辨率的生物醫(yī)學(xué)成像技術(shù)，其空間分辨率可以達(dá)到1～10 mm，組織穿透深度為1～3 mm[39]。OCT能準(zhǔn)確對胃黏膜層、黏膜下層、固有層和肌層進行斷層評估，對靶組織進行掃查，得到高清的橫斷面、動態(tài)影像，便于準(zhǔn)確指導(dǎo)胃黏膜靶向活檢。該技術(shù)取決于腺體上皮的隱窩和凹坑結(jié)構(gòu)[40，41]。由于OCT在胃內(nèi)成像時球囊難以緊貼胃壁，而在胃腸道內(nèi)應(yīng)用球囊會壓迫腸壁使絨毛結(jié)構(gòu)顯示不清，限制了該項技術(shù)在胃腸道中的應(yīng)用，然而通過對OCT技術(shù)的改善，未來可能會更好地識別異常增生黏膜細(xì)胞，使其成為胃黏膜早癌活檢及診斷領(lǐng)域新的重要手段。

總之，活檢是建立內(nèi)鏡檢查與病理定性診斷的橋梁，在各種消化道新型內(nèi)鏡技術(shù)指導(dǎo)下，靶向活檢技術(shù)與對胃癌及癌前病變的診斷準(zhǔn)確、靈敏性、特異性將會逐步提高。其作用和意義具體體現(xiàn)在以下四個方面：（1）有助于對胃黏膜病變的明確診斷；（2）提高活檢的準(zhǔn)確性；（3）協(xié)助內(nèi)鏡下治療；（4）適用于特殊人群。消化內(nèi)鏡靶向活檢技術(shù)將從宏觀走向微觀，從形態(tài)學(xué)邁向組織學(xué)，提高活檢的陽性率，降低活檢次數(shù)，提高對早癌的檢出率，從而快速高效地實施消化系統(tǒng)疾病的診斷與治療。

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