李佳男 ，杜薇 ，曹惠鵑 ，刁玉剛 ，張鐵錚 △

近十年來膿毒癥及膿毒性休克的發(fā)病率仍在增加，美國每年擁有超過7.5萬例患者，嚴重膿毒癥和膿毒性休克是危重患者死亡的主要原因，且醫(yī)療系統(tǒng)成本每年近170億美元［1］。盡管危重病醫(yī)學不斷進步與發(fā)展，目前膿毒癥及膿毒癥休克患者的死亡率仍然很高［2-3］。液體治療對于治療感染性休克至關重要，且一直以來都是人們關注的熱點，2012版拯救膿毒癥運動（surviving sepsis campaign，SSC）指南推薦早期目標導向液體治療（early goal directed fluid therapy，EGDT）作為感染性休克治療的重要措施［4］，2016 版指南［5］雖然沒有沿用 2012 版指南EGDT的復蘇目標，但是并未否定EGDT，以混合靜脈血氧飽和度（mixed venous oxygen saturation，SvO2）或中央靜脈血氧飽和度（center venous oxygen saturation，ScvO2）為導向的治療仍然受到爭議。本研究采用巴馬小型豬為研究對象，探究以SvO2為導向的EGDT對感染性休克豬血流動力學和氧動力學的影響。

1 資料與方法

1.1 實驗動物及主要試劑 清潔級雄性巴馬小型豬12只，體質(zhì)量21～24 kg，3～5個月齡，由沈陽軍區(qū)總醫(yī)院動物實驗中心提供。大腸桿菌脂多糖內(nèi)毒素（血清型0111:B4，批號114M4009V）購自美國Sigma公司；醋酸鈉林格氏液（批號：S1211018）購自上海百特醫(yī)療用品有限公司；琥珀酰明膠（批號：H20113119）購自蘇州貝朗醫(yī)療有限公司。

1.2 方法

1.2.1 感染性休克模型制作及復蘇策略 12只巴馬小型豬采用隨機數(shù)字表法分為傳統(tǒng)方法（C）組和目標導向（G）組，每組6只。仿照文獻［6］方法建立感染性休克模型。當平均動 脈 壓（mean arterial pressure，MAP）低 于 65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）并穩(wěn)定30 min（內(nèi)毒素開始輸注120 min時，T2）后進行救治。2組均采用醋酸林格氏液和琥珀酰明膠體（1∶1）進行液體復蘇并觀察6 h。C組采用傳統(tǒng)方法救治 即 維 持 MAP≥65 mmHg，中心 靜 脈 壓（central venous pressure，CVP）8～12 mmHg，尿量≥0.5 mL/（kg·h）；G組采用目標導向法救治即維持 MAP≥65 mmHg，CVP 8～12 mmHg，尿量≥0.5 mL/（kg·h），SvO2≥0.65。

開始救治時首先給予晶膠液20 mL/kg進行擴容，時間超過30 min。當CVP達到8～12 mmHg后，如果血壓仍未達標則啟用去甲腎上腺素，起始劑量改為0.25μg/（kg·min），按需調(diào)節(jié)。如果達到 MAP≥65 mmHg，CVP 8～12 mmHg，尿量≥0.5 mL（/kg·h），則C組維持。G組在滿足上述要求外還應達到SvO2≥0.65，如未達到則啟用多巴酚丁胺，起始劑量為2.5μg/（kg·min），按需調(diào)節(jié)，最大劑量為20μg（/kg·min）。

1.2.2 觀察指標 內(nèi)毒素開始輸注0、60、120、180、240、300、360、420 及 480 min（T0～T8）記錄中心體溫、MAP、心率（heart rate，HR）、心輸出量（cardiac output，CO）、CVP、體循環(huán)阻力（systematic vascular resistance，SVR）、平均肺動脈壓（mean pulmonary arterial pressure，MPAP）、肺循環(huán)阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）、尿量，并抽取動脈血及混合靜脈血進行血氣分析，檢測動脈血氧分壓［arterial partial pressure of oxygen，p（O2）］、動脈血二氧化碳分壓［partial pressure of carbon dioxide in artery，p（CO2）］和動脈血氧飽和度（arterial oxygen saturation，SaO2）、動脈血乳酸（Lac）、SvO2等指標，并計算心輸出量指數(shù)（CI）、全身血管阻力指數(shù)（systematic vascular resistance index，SVRI）、肺血管阻力指數(shù)（pulmonary vascular resistance index，PVRI）、氧供（oxygen delivery，DO2）、氧耗（oxygen consumption，VO2）、氧攝取率（oxygen extraction rate，O2ER）、動靜脈 CO2分壓差［arteriovenousp(CO2)gradient，Δp（CO2）］。比較2組血管活性藥物使用量。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，重復測量設計資料比較采用重復測量方差分析，組內(nèi)多個時間點的比較采用LSD-t法，各時點2組間比較用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 體溫 與T0時點相比，2組動物體溫在T2～T8時點升高（P＜0.05）；2組間各時點體溫比較差異無統(tǒng)計學意義，重復測量分析結(jié)果亦顯示組間效應差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

2.2 血流動力學變化 （1）組內(nèi)時間效應差異。各指標的組內(nèi)時間效應差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與T0時點相比，2組MAP在T2～T8時點均下降而MPAP、PVRI均升高，HR在T1～T8時點升高，CI僅在T1、T2時點降低，CVP在T2時點下降，SVRI在 T1 時點上升但 T2時點下降（P＜0.05）。（2）組間干預效應差異。2組間MAP、HR、SVRI各時點差異均無統(tǒng)計學意義。與C組比較，G組T4～T8時點 CI、CVP 升高，T8 時點 MPAP、PVRI降低。見表2、3。

2.3 氧動力學變化 （1）組內(nèi)時間效應差異。2組各指標的組內(nèi)時間效應差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與T0時點相比，G組SvO2在T2時點降低，C組SvO2在T2～T8時點均降低，G組O2ER在T2時點升高，C組動物O2ER在T2～T8時點均升高，2組DO2在T2時點均下降，2組VO2在T2～T8時點均升高，2 組 Lac在 T4～T8 時點升高，2 組 Δp（CO2）在 T2時點升高（P＜0.05）。（2）組間干預效應差異。2 組間VO2各時點差異均無統(tǒng)計學意義。與C組比較，G組動物T3～T8時點SvO2升高，T3～T8時點O2ER降低，T4～T8 時點 DO2升高，T5～T8 時點 Lac降低，T8時點 Δp（CO2）降低（P＜0.05）。見表4、5。

2.4 補液量、尿量和血管活性藥物使用情況 與C組相比，G組補液量和尿量增多，去甲腎上腺素用量較少（P＜0.05），見表6。G組多巴酚丁胺用量為（500±50）μg/kg，而 C 組均未用。

Tab.1 Body temperatures at T0-T8 in two groups表1 2組動物不同時點體溫情況（n＝6，℃，±s）

Tab.1 Body temperatures at T0-T8 in two groups表1 2組動物不同時點體溫情況（n＝6，℃，±s）

F組間=3.63，P＞0.05；F時間=3.67，P＜0.05；F交互=1.85，P＞0.05；組間各時間點比較均 P＞0.05；a與 T0比較，b與 T2比較，P＜0.05

Tab.2 Hemodynamic changes in two groups表2 2組動物血流動力學變化（n＝6，±s）

Tab.2 Hemodynamic changes in two groups表2 2組動物血流動力學變化（n＝6，±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a與 T0組比較，b與 T2組比較，P＜0.05；1 mmHg=1 333 dyne/cm2

Tab.3 Changes of variance analysis by repeated measurement表3 重復測量設計方差分析結(jié)果

3 討論

感染性休克是由膿毒癥發(fā)展而來，是一種由微生物及其代謝產(chǎn)物引起的與全身炎癥反應相關的復雜的病理生理狀態(tài)。已有研究表明，感染性休克中伴隨連續(xù)的循環(huán)異常（血管內(nèi)液體損耗、外圍血管舒張、心肌抑制、新陳代謝增加），最終可導致全身性氧供需失衡，組織缺氧，多器官功能障礙［7］。根據(jù)感染性休克的病理生理變化，各種不同的液體治療目標被提出，其中SvO2是由肺動脈導管測得的反映全身氧合的指標，是多項研究支持的治療感染性休克的補液目標，ScvO2與SvO2具有一定的相關性，ScvO2在一定程度上可以替代SvO2指導補液［8-9］。

Tab.4 Changes of oxygen dynamics in two groups表4 2組動物氧動力學變化（n＝6，±s）

Tab.4 Changes of oxygen dynamics in two groups表4 2組動物氧動力學變化（n＝6，±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a與 T0組比較，b與 T2組比較，P＜0.05

Tab.5 Results of variance analysis of repeated measurement表5 重復測量設計方差分析結(jié)果

Tab.6 Comparison of accumulated liquid volume,urine volume and vascular active drugs between two groups表6 2組補液量、尿量和血管活性藥物使用情況（n＝6，±s）

Tab.6 Comparison of accumulated liquid volume,urine volume and vascular active drugs between two groups表6 2組補液量、尿量和血管活性藥物使用情況（n＝6，±s）

＊P＜0.05

本研究結(jié)果顯示，在血流動力學方面，與C組相比，G 組 T4～T8時點 CI、CVP 升高，T8時點MPAP、PVRI降低，可見G組CI和CVP明顯增加，并且由于G組使用了多巴酚丁胺，在T8時點G組的PVRI低于C組。盡管G組使用了更多的液體，但是2組各時點的中心體溫、HR、SVRI差異無統(tǒng)計學意義，表明G組的治療方案有效提高了每搏量，改善了心功能，這可能是左心前負荷增加和心肌收縮力增強所致，使右心后負荷在最后有所下降。在氧動力學方面，與T0相比，2組動物休克后（T2）氧耗增加，SvO2明顯下降，反映了O2ER升高，即允許O2ER發(fā)生變化，沒有出現(xiàn)病理性氧供依賴，而是氧供依賴性氧耗。進行治療后，與C組相比，G組動物T3～T8 時點 SvO2升高，T3～T8 時點 O2ER 降低，T4～T8時點 DO2升高，T5～T8時點 Lac降低，T8時點Δp（CO2）降低，可見G組SvO2明顯升高至基線水平，氧供增加，O2ER恢復，很可能是由于分流得到改善，氧供增加使組織獲得了更多的氧氣。在C組，救治后氧供增加但SvO2仍然很低，這可能僅僅提高了氧供而并未改善微循環(huán)，在T8時點，G組Δp（CO2）明顯低于C組，與該解釋一致。在T5～T8時點G組乳酸水平明顯低于C組，可見G組動物組織灌注更好。

自從 2001 年 Rivers等［10］證實，ScvO2為導向的早期目標導向液體治療可以降低膿毒癥病死率，改善預后，后續(xù)研究得出了一致結(jié)論［11-13］，本研究亦支持以上這些研究結(jié)果。但是近期有3個大樣本臨床試驗［14-16］研究顯示，與傳統(tǒng)治療比較，以 SvO2為導向的EGDT在感染性休克救治中的優(yōu)勢并不明顯。綜合分析后筆者認為，這可能與隨著醫(yī)療技術的進步，傳統(tǒng)治療或一般治療的水平不斷提高（如保護性肺通氣策略和嚴格血糖控制）、抗生素的早期合理應用、膿毒癥和休克的早期識別與發(fā)現(xiàn)等因素有關。此外，這3個大樣本RCT在進行隨機化之前均已經(jīng)進行了液體治療，并沒有監(jiān)測到液體治療之前的ScvO2基礎值；在 Rivers 等［10］試驗中，ScvO2的基礎值＜0.50，而通常ScvO2的基礎值在0.70以上。在筆者的預實驗及實驗中，救治前各組動物SvO2均在0.65以下。2016版的SSC指南沒有按照EGDT設定達標具體量值，而是建議以MAP達到65 mmHg和乳酸水平正?；鳛槌跏紡吞K的目標，摒除了尿量、CVP和ScvO2，建議要根據(jù)血流動力學狀態(tài)的評價決定是否需要繼續(xù)補液，但是并沒有否認目標導向的作用，尤其是氧動力學的作用［5，17］。

綜上所述，以SvO2為導向的EGDT在感染性休克救治中可更加有效地穩(wěn)定血流動力學和氧動力學，表現(xiàn)為心輸出量增加、氧供增加、氧攝取率正常、組織灌注較好。

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