薛 雪，李 武

(1.濟寧醫(yī)學院精神衛(wèi)生學院，山東 濟寧 272067；2.濟寧市精神病防治院，山東 濟寧 272051 *通信作者：李 武，E-mail：sdsdzyylw@163.com)

卒中后抑郁(Post-stroke depression，PSD)是腦卒中患者在卒中急性期、恢復期或后遺癥期常見的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為心境低落、意志活動減退、思維遲緩、悲觀厭世以及一系列軀體癥狀，如睡眠障礙、食欲減退、乏力、自主神經(jīng)功能紊亂等。嚴重影響了腦卒中患者的神經(jīng)功能康復。Ayerbe等[1]的研究結(jié)果顯示，腦卒中后15年內(nèi)PSD的累積發(fā)病率約為55%，患病率為29%～39%。PSD的發(fā)生不僅降低了卒中患者的生活質(zhì)量，增加了致殘率和致死率，也加重了家庭和社會的負擔。隨著對PSD認識的逐漸深入，越來越多的研究開始對PSD的機制進行探索。目前主要有以下兩種觀點：反應(yīng)性機制和原發(fā)性內(nèi)源性機制。而現(xiàn)階段從神經(jīng)生物學方面研究PSD的發(fā)病機制還不夠深入。本文根據(jù)目前對PSD的發(fā)病機制從神經(jīng)生物學角度進行研究的相關(guān)文獻加以綜述，以了解其腦內(nèi)機制，并分別從神經(jīng)解剖、神經(jīng)遞質(zhì)、細胞因子、神經(jīng)內(nèi)分泌、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等方面進行闡述。

1 神經(jīng)解剖學

有研究表明，卒中部位發(fā)生在小腦、腦干及額葉的患者更易發(fā)生抑郁[2]。唐學梅等[3]的研究顯示，額葉的損傷比其他部位損傷更容易導致PSD。Kim等[4]認為腦卒中破壞了額葉/顳葉基底節(jié)腹側(cè)腦干環(huán)路相關(guān)的化學神經(jīng)解剖徑路，從而促使了PSD的發(fā)生。Parikh等[5-6]也得出了類似的結(jié)論。目前已知的與抑郁有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，如5-羥色胺(5-HT)與去甲腎上腺素(NE)，其神經(jīng)元發(fā)出軸突經(jīng)過丘腦、基底節(jié)等處，最終止于皮層。基底節(jié)是5-HT、NE、多巴胺(DA)能神經(jīng)元軸突的一個重要通路，也是較易發(fā)生腦出血的部位。腦卒中患者腦缺血、缺氧、水腫導致腦實質(zhì)損害，使腦組織的代謝紊亂，導致功能失調(diào)，損害了紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質(zhì)通路，影響該通路的5-HT能和NE能神經(jīng)元，使這兩種神經(jīng)遞質(zhì)水平下降，從而導致抑郁。關(guān)于抑郁的神經(jīng)影像學研究顯示，額葉-邊緣系統(tǒng)-紋狀體的灰質(zhì)和白質(zhì)間存在明顯異常[7]。國內(nèi)有研究顯示，小腦頂核可能參與了PSD的發(fā)生[8]，這可能是通過小腦-下丘腦通路調(diào)控炎癥進而誘發(fā)PSD的發(fā)生。而Zhang等[9]最新的一項研究也得出小腦參與了PSD的發(fā)生和發(fā)展這一結(jié)論。皮質(zhì)-小腦通路通過皮質(zhì)纖維束連接皮質(zhì)和同側(cè)腦橋以及腦橋和對側(cè)小腦[10]。由各種腦損傷導致的皮質(zhì)-小腦通路的交叉失聯(lián)絡(luò)，可能會導致通過腦橋皮質(zhì)傳輸?shù)臎_動不能傳向?qū)?cè)小腦，從而減少對側(cè)小腦的血流量和代謝，進一步抑制了小腦功能，從而導致抑郁的發(fā)生。

上述研究提示，抑郁癥可能與兩條神經(jīng)通路功能有關(guān)，一條是額葉-基底節(jié)-皮質(zhì)通路，另一條是皮質(zhì)-小腦通路。腦卒中患者的這些環(huán)路受損可能影響其認知、記憶、情緒、睡眠等功能，從而導致PSD的發(fā)生。但其具體機制還需進一步研究探討。

2 神經(jīng)遞質(zhì)

2.1 5-HT和NE與PSD

關(guān)于PSD發(fā)生機制的兩種觀點，一是反應(yīng)性機制，該機制認為PSD是由家庭、社會、生理等多種因素導致的病后生理、心理失衡引發(fā)；二是原發(fā)性內(nèi)源性機制，認為PSD的發(fā)生可能是由于大腦損害引起5-HT和NE的失衡。5-HT的神經(jīng)元主要存在于腦干的中縫核上，對維持人的精神活動具有重要作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中NE的神經(jīng)元主要起源于腦橋和延髓的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，包括藍斑、腹側(cè)背蓋和孤束核等處。PSD的發(fā)生可能與卒中病灶破壞5-HT通路，導致5-HT水平降低有關(guān)，且5-HT水平與PSD的嚴重程度呈負相關(guān)[11]。5-HT能神經(jīng)元和NE能神經(jīng)元發(fā)出軸突，經(jīng)過丘腦下部、基底節(jié)、環(huán)繞胼胝體和放射冠，然后由前向后到達深層皮質(zhì)，并逐漸發(fā)出分支，末端終止于皮質(zhì)。當腦干及基底節(jié)區(qū)等處發(fā)生缺血、缺氧或出血等損害了NE及5-HT神經(jīng)元纖維，使得這兩種神經(jīng)遞質(zhì)的傳導及含量發(fā)生變化，就可能引起抑郁癥狀。Robinson等[12]研究認為，卒中病灶可能干擾生物胺的合成，降低5-HT與NE在額葉、顳葉、邊緣結(jié)構(gòu)和基底節(jié)等處的合成，使5-HT和NE在這些部位的含量減少，從而產(chǎn)生抑郁癥狀。PSD患者接受了可以增加單胺類遞質(zhì)含量的抗抑郁藥物治療后，抑郁癥狀得到了緩解，從治療方面進一步支持上述理論。

2.2 谷氨酸(Glutamate,Glu)與PSD

Glu是近年來才被逐漸認識的一種與PSD有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，越來越多的證據(jù)表明，Glu能系統(tǒng)在抑郁癥的神經(jīng)生物學和治療中起著重要作用[13]。Glu是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一種非常重要的興奮性氨基酸，對腦內(nèi)神經(jīng)元的生長發(fā)育、成熟、修復和神經(jīng)遞質(zhì)傳遞過程都有重要作用，并參與調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的多種重要功能，如認知、記憶、神經(jīng)營養(yǎng)及誘導神經(jīng)元重塑等[14]。當腦卒中患者腦內(nèi)因缺血或出血等引起神經(jīng)元和其他神經(jīng)膠質(zhì)細胞損害或死亡時，使神經(jīng)元能量代謝發(fā)生障礙，直接抑制質(zhì)膜上Na+、K+酶活性，使細胞外K+濃度顯著增高，神經(jīng)元去極化，促使Glu大量釋放，大量Glu無法被重攝取，從而導致Glu在腦內(nèi)異常蓄積，產(chǎn)生興奮性毒性損害，引起一系列的相應(yīng)臨床癥狀[15]。谷氨酸的含量以大腦皮質(zhì)、海馬和紋狀體最高，而這些區(qū)域都與情感和精神活動密切相關(guān)。當卒中發(fā)生在大腦邊緣系統(tǒng)、基底節(jié)等區(qū)域時，可引起相應(yīng)的情感和精神癥狀。Glodzik-Sobanska等[16]的研究表明，腦卒中患者發(fā)病兩周時血Glu水平高于非PSD患者。在缺血性卒中患者的腦脊液和外周血中，Glu含量也明顯高于正常水平，甚至達正常水平的80倍[17]。有研究顯示，抑郁癥患者的血漿Glu水平顯著增高[18]。故推測，谷氨酸在抑郁癥的發(fā)生中起著重要作用，其原因可能是腦卒中患者卒中病灶的破壞導致腦內(nèi)Glu大量蓄積，從而導致抑郁的發(fā)生。

3 細胞因子與PSD

腫瘤壞死因子α(TNF-α)是由巨噬細胞和單核細胞產(chǎn)生的一種炎性介質(zhì)，參與介導炎癥反應(yīng)，并具有促進細胞生長的作用。TNF-α過量可導致神經(jīng)細胞損傷。IL-6、IL-23是B細胞產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)，也可誘發(fā)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。當機體發(fā)生卒中事件時，啟動了炎癥級聯(lián)反應(yīng)，使細胞因子的含量迅速升高。這些細胞因子通過多種方式透過血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要通過以下機制誘發(fā)抑郁癥狀：①TNF-α和IL-6、IL-23可能直接刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA軸)，使腎上腺皮質(zhì)激素釋放增多，參與抑郁的發(fā)生。②卒中導致神經(jīng)細胞及神經(jīng)膠質(zhì)細胞損傷，尤其是活化的小膠質(zhì)細胞，損傷后可產(chǎn)生一定的TNF-α、IL-6和IL-23，它們直接作用于神經(jīng)細胞，產(chǎn)生抑郁癥狀。有研究顯示，TNF-α和IL-23的表達與抑郁自評量表(Self-rating Depression Scale，SDS)評分呈正相關(guān)[19]。而Dowlati等[20]也認為TNF-α能促進抑郁的發(fā)生。李平等[21]的研究顯示，急性期血清升高的TNF-α、IL-6是PSD發(fā)病的獨立危險因素。

4 神經(jīng)內(nèi)分泌

4.1 下丘腦-垂體-甲狀腺軸(hypothalamic-pituitary-thyroid axis，HPT軸)與PSD

甲狀腺功能的改變在PSD中的作用機制尚無明確定論。近年來，國內(nèi)外均有研究顯示甲狀腺功能異常與抑郁的發(fā)生密切相關(guān)。多個研究顯示，急性腦卒中患者的HPT軸發(fā)生了明顯的抑制[22-23]。該系統(tǒng)的抑制使無活性的血清游離甲狀腺素(FT4)水平升高，有活性的血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)水平反而下降，這有利于降低腦組織的代謝率，促進腦組織損傷部位的修復，但同時也會降低其他組織器官的生理功能。Constant等[24]研究表明，大腦皮層的血流量及代謝率與FT3水平呈正相關(guān)，與抑郁嚴重程度呈負相關(guān)?？梢姡谞钕偌に赝ㄟ^提高中樞神經(jīng)遞質(zhì)的合成及代謝速率，從而使情感高漲。腦卒中患者的低三碘甲狀腺原氨酸(T3)水平使其情感淡漠，加劇了抑郁的發(fā)生。蔡永良等[25]研究表明，不伴PSD的急性腦卒中患者其甲狀腺功能抑制的時間為7天，而在PSD患者中這一時間為21天。提示卒中可抑制HPT軸的活性，且抑制的時間越長，發(fā)生PSD的幾率越大。

4.2 HPA軸與PSD

當發(fā)生卒中時，機體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，激活HPA軸，使腎上腺皮質(zhì)激素(如糖皮質(zhì)激素等)釋放增多，過多的糖皮質(zhì)激素可能誘發(fā)抑郁癥狀，從而導致PSD。McEwen等[26]研究顯示，通過升高實驗動物腦內(nèi)的糖皮質(zhì)激素水平，可抑制其海馬顆粒細胞下區(qū)的神經(jīng)干細胞增殖，導致海馬萎縮。抑郁癥患者海馬體積縮小可能是由該機制引起的。抑郁情緒通過中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及大腦邊緣系統(tǒng)，持續(xù)刺激下丘腦促皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)神經(jīng)元，使CRH分泌增多，產(chǎn)生過量的糖皮質(zhì)激素，損害海馬[27]。佟琳等[28]報道PSD患者血清CRH水平明顯升高，且CRH水平與漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)評分呈正相關(guān)。以上均說明HPA軸與PSD密切相關(guān)。

5 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)與PSD

神經(jīng)營養(yǎng)因子是神經(jīng)元生長與存活所必需的一種蛋白質(zhì)分子。BDNF廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)以及骨和軟骨組織等處，但其主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)表達，在海馬、杏仁核及皮質(zhì)中含量最高。海馬主要參與人類的學習、記憶及情感等高級認知功能，與大腦皮質(zhì)存在緊密聯(lián)系。杏仁核是邊緣系統(tǒng)的一部分，是產(chǎn)生、識別和調(diào)節(jié)情緒，控制學習和記憶的腦部組織，并且也在不同層次參與調(diào)控海馬處理信息的過程。BDNF在這些腦組織中的表達水平較高，參與該部分神經(jīng)元的生長、增殖、營養(yǎng)和成熟。當這部分的腦組織發(fā)生卒中時，首先，神經(jīng)元的破壞可能導致患者情緒及認知的變化；其次，這些部位的BDNF含量減少，阻礙了神經(jīng)元的生長、成熟和再生，更易導致抑郁的發(fā)生。因此有學者根據(jù)這一點對卒中患者BDNF水平展開了調(diào)查，結(jié)果顯示BDNF表達水平與抑郁嚴重程度呈負相關(guān)。且抗抑郁藥和情緒穩(wěn)定劑也都被證明能增加大腦中的BDNF水平[29-30]。但也有研究認為，BDNF基因多態(tài)性與抑郁程度無關(guān)，亦未發(fā)現(xiàn)老年P(guān)SD患者BDNF水平發(fā)生變化[31]。因此，BDNF與PSD之間的關(guān)系有待進一步研究。

6 小結(jié)與展望

由目前研究可知，PSD與多種因素密切相關(guān)，如神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、NE，細胞因子TNF-α、IL-23、BDNF及神經(jīng)內(nèi)分泌等。這些因素共同促進了PSD的發(fā)生，它們之間也相互作用、相互影響，共同參與PSD的發(fā)生機制。腦卒中破壞了5-HT和NE通路，使這兩種神經(jīng)遞質(zhì)減少，產(chǎn)生抑郁癥狀。同時，卒中病灶又作為一種應(yīng)激源，導致免疫激活產(chǎn)生多種細胞因子如TNF-α、L-6、IL-23等，通過作用于HPT軸和HPA軸參與抑郁的發(fā)生，或通過損傷神經(jīng)細胞而加重抑郁癥狀。卒中病灶破壞了神經(jīng)元細胞，使BDNF表達減少，從而阻礙了神經(jīng)元的生長、成熟和再生，更易導致抑郁的發(fā)生。多種因素共同作用導致了PSD的發(fā)生。以上主要是從神經(jīng)生物學方面對PSD的發(fā)病機制進行研究，這是PSD最主要的發(fā)病機制。為了更好地治療PSD，促進腦卒中患者的神經(jīng)功能康復，提高卒中患者的生活質(zhì)量，從神經(jīng)生物學入手對PSD患者進行抗抑郁治療，將是今后研究的主要方向，需要更加深入細致地探討PSD的發(fā)病機制。

參考文獻

[1] Ayerbe L, Ayis S, Crichton S, et al. The natural history of depression up to 15 years after stroke: the South London Stroke Register[J]. Stroke, 2013, 44(4): 1105-1110.

[2] 李海聰, 李求兵, 楊學青, 等. 老年腦卒中患者抑郁障礙的相關(guān)因素分析[J]. 中華老年心腦血管病雜志, 2010, 12(7): 620-623.

[3] 唐學梅, 仇劍崟. 卒中后抑郁的流行病學及病因機制研究進展[J]. 國際神經(jīng)病學神經(jīng)外科學雜志, 2011, 38(3): 280-284.

[4] Kim JS, Choi-Kwon S. Poststroke depression and emotional incontinence: correlation with lesion location[J]. Neurology, 2000, 54(9): 1805-1810.

[5] Parikh RM, Lipsey JR, Robinson RG. T Two-year longitudinal study of post-stroke mood disorders: dynamic changes in correlates of depression at one and two years [J]. Stroke, 1987, 18(3): 579-584.

[6] 張長青, 方向華, 劉宏軍, 等. 首發(fā)腦梗死患者卒中后抑郁與卒中部位的關(guān)系[J]. 中國神經(jīng)精神疾病雜志, 2009, 35(3): 148-151.

[7] Zanetti MV, Schaufelberger MS, de Castro CC, et al. White-matter hyperintensities in first-episode psychosis[J]. Br J Psychiatry, 2008, 193(1): 25-30.

[8] 康笑, 隋汝波, 張磊, 等. 小腦-下丘腦通路在卒中后抑郁發(fā)病機制中的作用[J]. 中國醫(yī)科大學學報, 2015, 44(5): 389-393, 399.

[9] Zhang L, Sui RB. Proton magnetic resonance spectroscopy study on the metabolism changes of cerebellum in patients with post-stroke depression[J]. Cell Physiol Biochem, 2017, 41(4): 1393-1402.

[10] Kim J, Lee SK, Lee JD, et al. Decreased fractional anisotropy of middle cerebellar peduncle in crossed cerebellar diaschisis: diffusion-tensor imaging-positron-emission tomography correlation study[J]. Am J Neuroradiol, 2005, 26(9): 2224-2228.

[11] 梅峰, 孫樹印, 張作記, 等. 5-羥色胺系統(tǒng)與卒中后抑郁[J]. 中華行為醫(yī)學與腦科學雜志, 2015, 24(4): 360-363.

[12] Robinson RG, Bloom FE. Pharmacological treatment following experimental cerebral infarction: implications for understanding psychological symptoms of human stroke[J]. Biol Psychiatry, 1977, 12(5): 669-680.

[13] McCarthy DJ, Alexander R, Smith MA, et al. Glutamate-based depression GBD[J]. Med Hypotheses, 2012, 78(5): 675-681.

[14] Kugaya A, Sanacora G. Beyond monoamines: glutamatergic function in mood disorders[J]. CNS Spectr, 2005, 10(10): 808-819.

[15] Valentine GW, Sanacora G. Targeting glial physiology and glutamate cycling in the treatment of depression[J]. Biochem Pharmacol, 2009, 78(5): 431-439.

[16] Glodzik-Sobanska L, Slowik A, McHugh P, et al. Single voxel proton magnetic resonance spectroscopy in post-stroke depression[J]. Psychiatry Res, 2006, 148(2-3): 111-120.

[17] Castellanos M, Sobrino T, Pedraza S, et al. High plasma glutamate concentrations are associated with infarct growth in acute ischemic stroke[J]. Neurology, 2008, 71(23): 1862-1868.

[18] Mitani H, Shirayama Y, Yamada T, et al. Correlation between plasma levels of glutamate, alanine and serine with severity of depression[J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2006, 30(6): 1155-1158.

[19] 孫晶. 老年腦卒中后抑郁患者血清TNF-α和IL-23的表達及意義[J]. 中國老年學雜志, 2013, 33(8): 1869-1870.

[20] Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, et al. A meta-analysis of cytokines in major depression[J]. Biol Psychiatry, 2010, 67(5): 446-457.

[21] 李平, 張巧蓮, 李雙英. 卒中后抑郁與血清炎性細胞因子水平及神經(jīng)功能損害的相關(guān)性分析[J]. 中國應(yīng)用生理學雜志, 2017, 33(2): 121-123.

[22] Pearson SD, Goulart-Fisher D, Lee TH. Critical pathways as a strategy for improving care: problems and potential[J]. Ann Intern Med, 1995, 123(12): 941-948.

[23] Saito Y, Oba N, Nishinakagawa S, et al. Identification ofβ2-microgloblin as a candidate for early diagnosis of imaging-invisible hepatocellular carcinoma in patient with liver cirrhosis[J]. Oncol Rep, 2010, 23(5): 1325-1330.

[24] Constant EL, de Volder AG, Ivanoiu A, et al. Cerebral blood flow and glucose metabolism in hypothyroidism: a positron emission tomography study[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86(8): 3864-3870.

[25] 蔡永良, 張雅麗, 劉振宇, 等. 腦卒中后抑郁患者甲狀腺軸功能改變的研究[J]. 臨床和實驗醫(yī)學雜志, 2011, 10(19): 1491-1493.

[26] McEwen BS. Physiology and neurobiology of stress and adaptation: central role of the brain[J]. Physiol Rev, 2007, 87(3): 873-904.

[27] Dhabhar FS. Stress-induced augmentation of immune function--the role of stress hormones, leukocyte trafficking, and cytokines[J]. Brain Behav Immun, 2002, 16(6): 785-798.

[28] 佟琳, 李作孝. 腦卒中后抑郁患者血清促皮質(zhì)激素釋放激素水平的變化[J]. 中國老年學雜志, 2009, 29(10): 1296-1297.

[29] Teixeira AL, Barbosa IG, Diniz BS, et al. Circulating levels of brain-derived neurotrophic factor: correlation with mood, cognition and motor function[J]. Biomark Med, 2010, 4(6): 871-887.

[30] Yasuda S, Liang MH, Marinova Z, et al. The mood stabilizers lithium and valproate selectively activate the promoter IV of brain-derived neurotrophic factor in neurons[J]. Mol Psychiatry, 2009, 14(1): 51-59.

[31] 郭瑞友, 王莉, 李吉柱, 等. 老年卒中后抑郁患者血漿瘦素及胰島素樣生長因子-1水平的相關(guān)性研究[J]. 中華行為醫(yī)學與腦科學雜志, 2010, 19(9): 798-800.