羅 倩，譚華清，唐湘宇

半乳糖凝集素3(Galectin-3)和巨噬細胞游走抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MMIF)是兩種新興炎性因子，可通過多種途徑參與動脈粥樣硬化形成，與動脈粥樣硬化斑塊破裂、出血及血栓形成關(guān)系密切[1-2]，且兩者參與冠心病發(fā)病過程的機制相似。近期有研究顯示，冠心病患者Galectin-3和MMIF水平高于健康對照組，且Galectin-3和MMIF水平與冠狀動脈病變嚴重程度呈正相關(guān)[3-4]。筆者通過檢索相關(guān)文獻，旨在綜述Galectin-3和MMIF與冠心病關(guān)系的研究進展。

1 Galectin-3和MMIF的概述

1.1 Galectin-3的概述 Galectin-3是半乳糖凝集素家族成員，能特異性地識別β-糖苷，相對分子量為32 000，由1個糖基與1個非糖基配體交聯(lián)結(jié)合而成[5]，其可通過識別相鄰細胞間的糖蛋白配體、特殊寡聚糖結(jié)構(gòu)或糖脂而向細胞傳遞位置信息[6]。Galectin-3在多種細胞及組織中均有表達，如巨噬細胞、腫瘤細胞、樹突細胞、中性粒細胞及肥大細胞等，其中巨噬細胞是其主要來源細胞[7]。既往研究結(jié)果顯示，Galectin-3與機體生長發(fā)育、免疫反應(yīng)、腫瘤及2型糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默病等有關(guān)[8]，且其作為一種炎性因子，在心血管疾病發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。國內(nèi)外多項研究顯示，Galectin-3可通過參與中性粒細胞外滲、氧化應(yīng)激反應(yīng)、細胞凋亡、巨噬細胞趨化及血管生成等多個環(huán)節(jié)而影響動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[9-10]。

1.2 MMIF的概述 MMIF是含有115個氨基酸殘基的蛋白質(zhì)，分子量為12.5 kD，其不屬于任何已發(fā)現(xiàn)的細胞因子家族。由于MMIF具有抑制巨噬細胞游走等作用，故被命名為MMIF[11]。人MMIF基因由2個內(nèi)含子和3個外顯子組成，為單拷貝基因，完整的MMIF是一個同源三聚體結(jié)構(gòu)，其保守序列可結(jié)合核因子κB(NF-κB)、活化蛋白1(AP-1)、環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白等[12]。臨床研究顯示，MMIF和Galectin-3來源及作用機制相似，主要由巨噬細胞表達[11]；此外，MMIF還可由單核細胞、心肌細胞、平滑肌細胞、脂肪細胞、胰島素β細胞表達[13]。動物及人體試驗表明，MMIF可參與多種炎性疾病(如膝關(guān)節(jié)炎、肺炎、急性心肌梗死、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)和自身免疫系統(tǒng)疾病的病理過程[14]。

2 Galectin-3和MMIF與動脈粥樣硬化的關(guān)系

急性心血管事件的病理學(xué)基礎(chǔ)是不穩(wěn)定性冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或栓塞血管，而炎性反應(yīng)在動脈粥樣硬化斑塊由穩(wěn)定轉(zhuǎn)化為不穩(wěn)定的過程中發(fā)揮著橋梁作用[15]。Galectin-3和MMIF參與動脈粥樣硬化的共同機制如下：(1)促進炎性因子表達：Galectin-3和MMIF均可促進炎性因子釋放，如腫瘤壞死因子α、白介素、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等，進而導(dǎo)致內(nèi)皮細胞損傷處炎性因子水平升高[16-17]，其中MMPs可降解細胞外基質(zhì)的膠原纖維，導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊破裂及血管內(nèi)皮下膠原組織暴露，進而引起血小板激活、血栓形成等[13]。(2)促進巨噬細胞黏附、聚集：Galectin-3和MMIF是重要的趨化因子，其可誘導(dǎo)單核細胞下移至血管內(nèi)皮并潛入內(nèi)膜下分化成巨噬細胞，巨噬細胞聚集后黏附于粥樣硬化斑塊炎性部位，并在炎性部位大量表達[17-18]。(3)促進泡沫細胞生成：Galectin-3和MMIF可促進血管平滑肌細胞、單核細胞及巨噬細胞吞噬低密度脂蛋白，進而生成泡沫細胞，這也是粥樣硬化脂質(zhì)條紋的最早來源[18-19]；(4)促進纖維化：動脈粥樣硬化導(dǎo)致心肌缺血性損傷后，Galectin-3分泌至細胞基質(zhì)，激活細胞周期D1蛋白，使細胞外骨架和細胞外膠原蛋白表達增加，進而誘導(dǎo)心肌成纖維細胞活化；MMIF可促進血管外膜成纖維細胞增殖及遷移，而成纖維細胞在增殖、遷移過程中可合成細胞外基質(zhì)，進而導(dǎo)致動脈外膜損傷、瘢痕形成，血管狹窄、重塑，心肌缺血性損傷加重[20]。

3 Galectin-3和MMIF相關(guān)基礎(chǔ)實驗

3.1 Galectin-3相關(guān)基礎(chǔ)實驗 部分動物實驗利用動脈粥樣硬化模型觀察Galectin-3和MMIF在嚙齒動物體內(nèi)表達情況，如LEE等[21]研究結(jié)果顯示，大鼠動脈粥樣硬化組織中Galectin-3水平較高，而采用Galectin-3抑制劑治療后大鼠動脈粥樣硬化程度減輕，提示Galectin-3與動脈粥樣硬化形成及其嚴重程度有關(guān)。HASHMI等[22]研究結(jié)果顯示，心肌梗死后1 h、24 h Galectin-3的mRNA及蛋白表達水平明顯升高，且首次發(fā)現(xiàn)了Galectin-3在心肌梗死早期即出現(xiàn)升高，提示Galectin-3對早期診斷心肌梗死及盡早挽救梗死心肌具有重要意義。GONZALEZ等[23]研究結(jié)果顯示，敲除Galectin-3基因的心肌梗死大鼠死亡率較高、死亡速度加快，且心肌梗死后1周大鼠心肌肥厚加重，分析其原因可能與Galectin-3基因具有促進心肌纖維化等作用有關(guān)。

3.2 MMIF相關(guān)基礎(chǔ)實驗 GOENKA等[24]研究結(jié)果顯示，敲除MMIF基因的小鼠頸動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率低于未敲除MMIF基因的小鼠，提示血清MMIF水平升高與頸動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生有關(guān)。戴波[25]成功構(gòu)建并篩選出表達空載體的細胞株HeLa-pSRP和穩(wěn)定抑制MMIF表達的細胞株HeLa-pSRP/MMIF，通過細胞遷移及細胞劃痕實驗發(fā)現(xiàn)，細胞株HeLa-pSRP/MMIF生長速度較細胞株HeLa-pSRP慢，提示MMIF可通過促進細胞黏著斑激酶等表達而維持細胞生長、遷移、黏附，進而促進動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展。

4 Galectin-3與冠心病的關(guān)系

4.1 冠心病患者Galectin-3表達情況 秦月等[3]認為Galectin-3在動脈粥樣硬化形成過程中發(fā)揮著重要作用，主要表現(xiàn)為參與低密度脂蛋白的胞吞、巨噬細胞聚集及泡沫細胞形成。GOENKA等[24]研究發(fā)現(xiàn)，ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛患者Gallectin-3水平均高于健康對照者，Galectin-3是冠心病的危險因素，且與GRACE評分呈正相關(guān)，提示Galectin-3與冠心病危險分層有關(guān)。張育民等[26]、FALCONE等[27]研究結(jié)果均顯示，血清Galectin-3水平與急性心肌梗死患者超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、單核細胞趨化蛋白1水平有關(guān)。

4.2 Galectin-3與冠狀動脈病變嚴重程度的關(guān)系 秦月等[3]研究結(jié)果顯示，Galectin-3水平與冠心病患者Gensini積分呈正相關(guān)。劉蕾等[28]研究結(jié)果顯示，隨著冠狀動脈病變支數(shù)增加，Galectin-3水平升高，與FALCONE等[27]研究結(jié)果相一致。上述研究提示Galectin-3水平與冠狀動脈病變嚴重程度有關(guān)，但GOENKA等[24]研究結(jié)果顯示，Galectin-3水平與Gensini評分無相關(guān)關(guān)系，分析原因可能與各研究間樣本量及研究對象種族、年齡等差別較大有關(guān)。

4.3 Galectin-3與預(yù)后的關(guān)系 秦月等[4]對161例冠心病患者隨訪1年發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良者Galectin-3水平高于預(yù)后良好者。GLEISSNER等[29]對3 316例冠心病患者平均隨訪8.8年發(fā)現(xiàn)，Galectin-3是全因死亡的獨立預(yù)測因子，雖然該研究樣本量較大，但不能排除Galectin-3慢性降解過程對檢測結(jié)果的影響，故需要檢測多個時間點的Galectin-3水平變化。上述研究提示，Galectin-3與冠心病患者預(yù)后有關(guān)。

4.4 Galectin-3與治療的關(guān)系 CALVIER等[30]研究結(jié)果顯示，高血壓大鼠采用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRAs)治療后，心臟和腎臟Galectin-3表達明顯減少。LAX等[31]對大鼠行冠狀動脈左前降支結(jié)扎4周后發(fā)現(xiàn)，采用依普利酮治療的大鼠Galectin-3和轉(zhuǎn)化生長因子β水平明顯降低、心肌纖維化明顯改善，提示MRAs或能改善心肌梗死后慢性心力衰竭患者的生存狀況。

5 MMIF與冠心病的關(guān)系

5.1 MMIF與冠心病的關(guān)系 目前，MMIF與冠心病的關(guān)系研究報道較多。彭登高[32]研究結(jié)果顯示，血清MMIF水平與急性冠脈綜合征(ACS)患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)水平呈正相關(guān)。劉佳[33]研究結(jié)果顯示，糖尿病合并急性心肌梗死患者、糖尿病合并穩(wěn)定型心絞痛患者、單純糖尿病患者及健康對照者MMIF水平依次降低，分析其原因可能為心肌梗死后炎性反應(yīng)劇烈，MMIF瀑布式釋放，促進炎性因子生成及應(yīng)激損傷加重，進而導(dǎo)致MMPs表達增加，而MMPs可通過分解細胞外基質(zhì)而使纖維帽膠原降解，進而增加斑塊不穩(wěn)定性。因此，血清MMIF水平可能成為早期預(yù)測心肌梗死及其嚴重程度的臨床指標。

5.2 MMIF基因多態(tài)性與冠心病的關(guān)系 MMIF基因多態(tài)性與冠心病的關(guān)系是目前的研究熱點，MMIF多個基因位點可影響基因轉(zhuǎn)錄過程，且該轉(zhuǎn)錄過程與炎性反應(yīng)相關(guān)。徐銳等[34]研究結(jié)果顯示，與多種炎性反應(yīng)相關(guān)的rs1007888基因多態(tài)性與哈薩克族人群冠心病無關(guān)。TERESHCHENKO等[35]研究結(jié)果顯示，捷克及俄羅斯心肌梗死患者和健康對照者MMIF啟動子區(qū)-173 G/C(rs755622)基因多態(tài)性分布無差異，但女性心肌梗死患者攜帶GC基因型者所占比例高于女性健康對照者，且MMIF啟動子區(qū)-173 G/C(rs755622)基因多態(tài)性與冠心病有關(guān)。分析上述研究結(jié)果的差異來源可能與樣本量及研究對象種族差別有關(guān)。

5.3 MMIF與冠狀動脈病變嚴重程度的關(guān)系 楊麗霞等[36]研究結(jié)果顯示，MMIF水平與冠狀動脈病變支數(shù)及冠狀動脈病變程度有關(guān)；劉建飛等[37]研究結(jié)果顯示，MMIF水平與冠心病合并糖尿病患者冠狀動脈病變支數(shù)及冠狀動脈病變程度有關(guān)，但需要排除糖尿病對MMIF水平的影響。彭登高等[32]研究結(jié)果顯示，不同冠狀動脈病變支數(shù)及冠狀動脈狹窄程度的ACS患者MMIF水平間無差異，ACS患者PCI后6 h、12 h MMIF水平明顯升高，提示MMIF可能與冠狀動脈狹窄程度無關(guān)，但可反映斑塊穩(wěn)定性。

6 小結(jié)

目前，Galectin-3和MMIF與冠狀動脈病變的關(guān)系及其對冠心病患者預(yù)后的影響尚未明確，但大多數(shù)學(xué)者認為Galectin-3和MMIF與冠狀動脈病變嚴重程度及冠心病患者預(yù)后有關(guān)。Galectin-3和MMIF具有相似的來源，并通過相似機制參與動脈粥樣硬化炎性反應(yīng)介導(dǎo)的不穩(wěn)定斑塊形成，且兩者均與其他炎性因子〔如白介素6(IL-6)、hs-CRP〕有關(guān)。因此，明確Galectin-3和MMIF與冠心病的關(guān)系及相關(guān)機制或可能為冠心病患者提供新的治療靶點。

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