熊偉+陳思如+修光輝

摘要：重樓為臨床常用中藥，其多種活性成分在體內(nèi)外具有抗炎作用，表現(xiàn)在免疫調(diào)節(jié)、抗氧化作用以及對(duì)炎癥細(xì)胞和因子、下丘腦-垂體-腎上腺軸、細(xì)胞凋亡、凝血/纖溶系統(tǒng)的影響，呈現(xiàn)出多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的起效方式，筆者就近年來中藥重樓抗炎活性成分的藥理機(jī)制作一綜述。

關(guān)鍵詞：重樓；抗炎作用；活性成分；機(jī)制

中圖分類號(hào)：R285文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1007-2349（2018）01-0092-03

重樓（Rhizoma Paridis）為臨床常用中藥，又名燈臺(tái)七、草河車、蚤休、枝花頭、白甘遂、海螺七等，主要來源為百合科重樓屬植物云南重樓和七葉一枝花的干燥根莖[1]。重樓屬植物全世界約有24種10變種[2]，主要分布在歐亞大陸溫?zé)釒У貐^(qū)，我國種類最多，擁有19種18變種[3]，主要分布在云貴高原至邛崍山區(qū)，以云南、四川、貴州等地較為豐富，是云南白藥[4]、重樓克感滴丸[5]、宮血寧膠囊[6]等藥品的主要成分，也是中藥組方重樓薺菜生化湯、連休蜈蚣地龍湯、清熱解毒通淋湯的組成成分。《滇南本草》記載“為外科之至藥，主治一切無名腫毒，攻各種瘡毒癰疽，發(fā)背痘疔等癥最良”。姚勤等[7]采用耳腫法及毛細(xì)管通透性法觀察不同劑量重樓醇提物的抗炎作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大、中劑量的重樓醇提物對(duì)二甲苯所致的耳廓腫脹及醋酸所致的毛細(xì)血管滲漏有明顯的抑制作用。臨床研究顯示，重樓在抗炎方面具有抑菌[8，9]、抗病毒[5]、抗寄生蟲[10]、器官保護(hù)[11]等功效。隨著中國傳統(tǒng)醫(yī)藥不斷發(fā)展，中藥重樓的抗炎特性逐步被重視，本文就近年來中藥重樓抗炎活性成分的藥理機(jī)制作一綜述。

1重樓的抗炎活性成分

重樓的主要成分包括甾體皂苷（Rhizoma Paridis saponins，RPS）、蛻皮激素、甾醇、多糖、黃酮及脂肪酸酯等，還富含β-氨基異丁酸、丙氨酸、γ-氨基丁酸、絲氨酸、天冬氨酸及 Mg，Ca等微量元素[1-3，12]。其中RPS為主要活性成分，已分離的約72種[12]，按苷元的不同分為薯蕷皂苷（diosgenin）和偏諾皂苷（pennogenin）糖苷，并以薯蕷皂苷為主，主要分布在重樓須根中，地上部分僅果皮和葉片中含有[13]。因薯蕷皂苷類重樓皂苷Ⅰ、Ⅱ和偏諾皂苷類重樓皂苷Ⅵ、Ⅶ含量較高，活性較強(qiáng)，易于檢測，常作為重樓質(zhì)控指標(biāo)[1]。據(jù)報(bào)道[8]，皂苷元的生物活性與其C-3位連接糖的數(shù)目及連接位置和類型有關(guān)，并隨糖鏈的延長和支鏈的增加而增強(qiáng)。重樓皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 可誘導(dǎo)小鼠淋巴細(xì)胞增殖效應(yīng)，促進(jìn)小鼠粒/巨噬細(xì)胞克隆形成細(xì)胞（GM-CFC）活化，增強(qiáng)細(xì)胞吞噬能力[14]。β-蛻皮激素、鞣質(zhì)、葉多糖（PPLPs）也具有抑菌及免疫調(diào)節(jié)活性。此外，滇重樓內(nèi)生真菌可誘導(dǎo)生成萬古霉素衍生物，直接參與抗炎反應(yīng)[15]；重樓還可刺激糖皮質(zhì)激素分泌，通過下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）間接參與抗炎反應(yīng)[4]。

2重樓的抗炎作用機(jī)制

2.1對(duì)炎癥細(xì)胞的影響楊黎江等[14]利用重樓偏諾皂苷PHAC-A和薯蕷皂苷PHAC-B 連續(xù)灌服小鼠測定腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬百分率和吞噬指數(shù)，發(fā)現(xiàn)兩者均能促進(jìn)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬作用，并以PHAC-A作用更強(qiáng)。門玉芝等[5]研究證實(shí)，連續(xù)灌服大、中劑量的重樓液可增加小鼠淋巴細(xì)胞E-花環(huán)的形成數(shù)。王娟等[16]利用重樓皂苷Ⅱ（PSⅡ）干預(yù) CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）功能，發(fā)現(xiàn)PSⅡ能明顯升高TGF-β和IL-10水平，從而抑制抗原呈遞細(xì)胞（APC）和效應(yīng)性T細(xì)胞功能，調(diào)節(jié) Th1/Th2 細(xì)胞失衡，提高 CD4+CD25+Treg的免疫抑制功能；此外，PSⅡ還能增強(qiáng)小鼠自然殺傷細(xì)胞（NK）活性，誘導(dǎo)干擾素（IFN）產(chǎn)生。張霄霖等[17]通過重樓治療大鼠哮喘模型，發(fā)現(xiàn)大鼠外周血清IgE水平降低，嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）比例減少，病理切片見氣管腔內(nèi)及氣管壁炎性細(xì)胞浸潤減少。

2.2對(duì)炎癥因子的影響核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）作為體內(nèi)重要的炎癥因子，能與多種細(xì)胞因子、黏附因子基因啟動(dòng)子部位的κB位點(diǎn)相結(jié)合，導(dǎo)致TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、細(xì)胞間黏附因子-1（ICAM-1）和P-選擇素等炎癥基因過度表達(dá)，從而參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展[18]。黃谷香等[19]采用陽離子化牛血清白蛋白（C-BSA）復(fù)制大鼠膜性腎?。∕N）模型，連續(xù)灌服重樓濃縮煎劑治療后，發(fā)現(xiàn)腎組織中NF-κB p56蛋白及mRNA表達(dá)明顯減少，從而減輕腎小球基底膜免疫復(fù)合物沉積和細(xì)胞外基質(zhì)分泌。Yang M等[11]研究也證實(shí)PSⅡ抑制NF-κB激活。據(jù)報(bào)道[20，21]，利用重樓總皂苷（RPTS）灌胃治療多發(fā)骨折-脂多糖兩次打擊所致的大鼠膿毒癥并急性肺損傷模型，發(fā)現(xiàn)血清中炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6 水平與對(duì)照組相比顯著下降。龍劍文等[22]研究也證實(shí)PSⅠ可抑制IL-17、IL-8的分泌。

2.3免疫調(diào)節(jié)作用劉功成等[23]利用PPLPs干預(yù)D-半乳糖注射誘導(dǎo)的小鼠衰老模型，發(fā)現(xiàn)其可顯著上調(diào)脾臟免疫相關(guān)基因T-bet、GATA-3 mRNA表達(dá)水平，其中T-bet 可促進(jìn)Th1分化成熟并分泌IL-2、TNF-α、INF-γ，作用于巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，從而發(fā)揮細(xì)胞免疫功能；GATA-3可促進(jìn)Th2分化成熟并分泌IL-10、IL-4，進(jìn)而刺激B淋巴細(xì)胞增殖分泌，參與輔助體液免疫。有研究[5]通過淋巴細(xì)胞E-花環(huán)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)重樓液可增強(qiáng)小鼠非特異性免疫及細(xì)胞免疫功能。

2.4抗氧化作用機(jī)體內(nèi)氧自由基過量，一方面可誘導(dǎo)多種促炎因子形成，上調(diào)炎癥反應(yīng)，另一方面可產(chǎn)生直接細(xì)胞毒性和鈣超載，致細(xì)胞損傷。李燾[24]運(yùn)用DPPH自由基清除活性、β-胡蘿卜素-亞油酸漂白體系、FeCl3/K3Fe（CN）6 體系以及O2-清除活性等四種體外抗氧化評(píng)價(jià)體系，測定滇重樓與七葉一枝花提取物的抗氧化活性，發(fā)現(xiàn)兩者均有抗氧化活性，并以七葉一枝花更強(qiáng)。據(jù)報(bào)道[23]，PPLPs能提高脾臟總超氧化物歧化酶（T-SOD）、銅鋅超氧化物歧化酶（CuZn-SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）和過氧化氫酶（CAT）等抗氧化酶活性，抑制丙二醛（MDA）的產(chǎn)生和積累，拮抗機(jī)體內(nèi)的脂質(zhì)過氧化，從而減輕氧自由基對(duì)機(jī)體組織造成的氧化損傷。Yan S等[25]證實(shí)RPS可通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯，抑制環(huán)氧化酶-2（COX-2）通路。Shen S 等[26]改良重樓多糖提取技術(shù)，發(fā)現(xiàn)純化的多糖對(duì)DPPH自由基、羥基和超氧自由基在體外具有很強(qiáng)的抗氧化作用。高云濤等[27]發(fā)現(xiàn)RPTS在體外能減輕羥基引起的DNA氧化損傷。endprint

2.5對(duì)HPA軸的影響下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸是重要的抗炎途徑，通過分泌CRH、ACTH促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)釋放糖皮質(zhì)激素，進(jìn)而調(diào)控炎癥反應(yīng)。陶娜等[4]運(yùn)用主要成分含重樓的云南白藥治療潰瘍性結(jié)腸炎，發(fā)現(xiàn)其能促進(jìn)糖皮質(zhì)激素的釋放，從而有效抑制炎癥遞質(zhì)的釋放、毛細(xì)血管滲漏、白細(xì)胞游走，并能顯著增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬功能。

2.6內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與細(xì)胞凋亡受損細(xì)胞在體內(nèi)裂解死亡會(huì)釋放一系列促炎因子，進(jìn)而激發(fā)炎癥反應(yīng)。Zhang C等[28]研究顯示PSⅦ可通過抑制PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路，并激活JNK信號(hào)通路，誘導(dǎo)Bcl-2磷酸化使Bax蛋白表達(dá)增加，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，以消除受損細(xì)胞。此外，重樓總皂苷的抗氧化作用可抑制正常細(xì)胞的鈣超載，從而可抑制正常細(xì)胞凋亡[27]。

2.7對(duì)凝血/纖溶系統(tǒng)的影響炎癥反應(yīng)可以激活機(jī)體的凝血功能系統(tǒng)，并伴發(fā)纖溶系統(tǒng)功能下降和凝血因子的消耗，從而導(dǎo)致凝血/纖溶系統(tǒng)功能紊亂，纖維蛋白在微血管的沉積，使組織低灌注和臟器功能障礙。重樓皂苷除抗炎作用外，還具有止血[6]、抗纖維化作用[29]，可能對(duì)炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的凝血/纖溶系統(tǒng)功能紊亂有抑制作用。重樓還可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成，加速血管的生長，進(jìn)而改善局部微循環(huán)、消除組織充血水腫[30]。

3小結(jié)

炎癥反應(yīng)的病生機(jī)理極為復(fù)雜，炎癥因子通過神經(jīng)-體液-內(nèi)分泌系統(tǒng)及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路鏈接網(wǎng)絡(luò)之間的各要素，呈現(xiàn)出多學(xué)說、多機(jī)制、多通路的特點(diǎn)。中藥重樓抗炎活性成分在體內(nèi)外也具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的起效方式，表現(xiàn)在免疫調(diào)節(jié)、抗氧化作用以及對(duì)炎癥細(xì)胞和因子、HPA軸、細(xì)胞凋亡、凝血/纖溶系統(tǒng)的影響。隨著傳統(tǒng)醫(yī)藥的發(fā)展，中藥重樓的抗炎特性逐步得到認(rèn)識(shí)和使用，臨床可應(yīng)用于抑菌、抗病毒、抗寄生蟲及器官保護(hù)等。進(jìn)一步研究重樓的抗炎作用機(jī)制，揭示其藥理本質(zhì)，對(duì)指導(dǎo)臨床用藥具有深遠(yuǎn)的現(xiàn)實(shí)意義。

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（收稿日期：2017-09-12）endprint