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        NSCLC相關(guān)的惡性胸腔積液中VEGF表達及臨床意義研究進展

        2018-01-31 07:00:06盧宏達
        江漢大學學報(自然科學版) 2018年1期
        關(guān)鍵詞:恩度胸腔單抗

        陳 瑤,盧宏達

        (1.江漢大學 醫(yī)學院,湖北 武漢 430056;2.武漢市中心醫(yī)院 腫瘤科,湖北 武漢 430014)

        近年來,隨著大氣污染的加重和吸煙的流行,肺癌發(fā)病率和病死率在全球范圍內(nèi)迅速增高。在我國眾多惡性腫瘤中,肺癌已經(jīng)成為名副其實的“癌癥第一殺手”。根據(jù)國家癌癥中心公布的Cancer Statistics in China,2015顯示,在男性腫瘤中,肺癌發(fā)病率約占四分之一,居首位[1]。其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌最為常見的類型,約占所有肺癌的85%[1]。惡性胸腔積液(malignant pleural effusion,MPE)是晚期NSCLC患者最常見的合并癥之一,常常通過胸水細胞學找到惡性細胞被診斷。MPE的診斷往往提示預后極差,嚴重影響患者生活質(zhì)量。已有證據(jù)顯示,肺癌相關(guān)性MPE患者生存期最短,卵巢癌最長,無法找到原發(fā)灶的MPE患者生存期介于上述兩者之間[2-3]。目前MPE治療方法有胸腔穿刺引流、胸腔置管引流、胸腔內(nèi)灌注化療等,但治療效果卻不盡如人意。因此對于MPE需要更好的治療方法。

        VEGF是一種內(nèi)皮細胞生長因子,有6個等型,包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長因子(PGF)[4]。在1939年,IDE等[5]提出血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth fac?tor,VEGF)由腫瘤細胞產(chǎn)生。1971年,F(xiàn)OLKMAN[6]首先提出腫瘤生長的血管依賴性理論,即腫瘤的發(fā)生發(fā)展不僅與腫瘤細胞本身高度增殖的惡性潛能有關(guān),更是離不開腫瘤周邊血管的支持,同時提出抗腫瘤血管生成可能起到抗腫瘤的作用。1983年,SENGER等[7]發(fā)現(xiàn)血管通透性因子(VPF)證實為血管內(nèi)皮生長因子。1989年,F(xiàn)ERRARA等[8]成功純化分離VEGF,并確立它在血管生成中的重要作用。1992年,F(xiàn)ERRARA等[9]又發(fā)現(xiàn)了第一個VEGF受體。隨著腫瘤血管生成研究的不斷深入,VEGF被確認為腫瘤血管生成中最重要的調(diào)控因子,也是引起血管通透性改變和內(nèi)皮細胞遷移的重要因子,參與腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的整個過程,主要通過激活宿主血管內(nèi)皮細胞,從而刺激腫瘤血管生成,為腫瘤惡性增殖提供必需的氧和營養(yǎng)物質(zhì)并為腫瘤轉(zhuǎn)移提供通路[10]。VEGF水平也被證實與NSCLC相關(guān)性MPE患者的預后相關(guān),是調(diào)控NSCLC相關(guān)性MPE發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵介質(zhì)[11-12]。NSCLC細胞能夠產(chǎn)生VEGF促進胸腔積液的形成、腫瘤的播撒和血管生長素的產(chǎn)生[13]。因此,VEGF在NSCLC引起的MPE的診斷、治療及預后等方面具有重大意義。

        1 VEGF對MPE的診斷價值

        MPE診斷的“金標準”是在胸水細胞沉淀物中找到惡性細胞,或在胸膜活檢組織中觀察到惡性細胞[3,14]。目前診斷MPE的方法有影像學、胸水細胞學、胸膜活檢術(shù)、某些腫瘤標志物、分子生物技術(shù)等,見表1。但上述方法的敏感性和特異性有限[3,15-24]。因此,對于MPE仍需一個敏感度高和特異性強的診斷方法。

        分子生物學技術(shù)補充了細胞學診斷MPE的不足,比如惡性積液VEGF和endostatin mRNA的表達水平顯著高于良性,同時VEGF mRNA的敏感性為82.6%,準確性為84.3%。endostatin mRNA則特異性為100%。TTF-1 mRNA在MPE中檢出率為73.2%,敏感度為93%,特異度為100%,精確度為96.6%,在良性中則為0[19-22]。有研究者提出將VEGF作為診斷MPE的指標。2016年FAFLIORA等[16]對VEGF作為MPE的診斷標記物做了一項Meta分析,表明MPE患者積液和血清中較高水平的VEGF有顯著差異性,是鑒別良惡性胸腔積液一個有意義的生物標志物。同時檢測VEGFR能夠提高診斷靈敏度[17]。有研究[18]顯示MPE中VEGF和內(nèi)皮抑素水平升高能提高與結(jié)核性胸腔積液相鑒別的靈敏度、特異性和準確性。聯(lián)合檢測癌胚抗原(CEA)和VEGF對NSCLC相關(guān)的MPE的診斷有很大的應用價值,但其研究有一定的局限性,仍需進一步探索[24]。

        表1 MPE的診斷方法Tab.1 Diagnostic methods for MPE

        2 MPE新的病理機制——VEGF

        近年來,STATHOPOULOS等[25]提出了一個如圖1所示的MPE病理機制模型,表明MPE是腫瘤細胞和宿主細胞相互作用的結(jié)果。多種效應分子無論從宿主細胞或腫瘤細胞均參與MPE的發(fā)病機制。一般可分為兩類:一類是免疫調(diào)節(jié)因子,包括白細胞介素-2(IL-2)、腫瘤壞死因子(TNF)和干擾素(IFN);另一類是增加血管通透性的有效調(diào)節(jié)劑,如血管內(nèi)皮生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等。在這些效應調(diào)節(jié)劑中,VEGF在胸腔積液的積聚中起著核心作用,通過使血管通透性增加和誘導血管生成來促進MPE的發(fā)生發(fā)展。這些相互作用產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)因子和誘導血管通透性的因子在MPE的形成中起了重要的作用。免疫調(diào)節(jié)因子包括白介素-2、腫瘤壞死因子(TNF)、干擾素(INF)等,誘導血管通透性的因子有VEGF、金屬基質(zhì)蛋白酶(MMPs)等,其中VEGF在胸膜腔液體累積中起了中心作用[26-28]。而針對VEGF、金屬基質(zhì)蛋白酶(MMPs)為靶點的治療(血管靶向治療)可能成為治療MPE的有效途徑。

        圖1 MPE的病理機制Fig.1 Pathogenesis of MPE

        VEGF是一種高度保守的同源二聚體糖蛋白,分子量從35至44 ku不等,能夠促進血管增殖、分化、遷移、存活及芽管形成,引起血管通透性的改變,同時控制血管新生[8,29-30]。VEGF每個等型可與3個血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3)的特定組合相結(jié)合而發(fā)揮多種生物學效應[29,31]。具體來說,受體酪氨酸激酶包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3(也分別稱為Flt-1,KDR/FLK-1和flt-4)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)下游信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)反應的受體介導了VEGF的生物學反應,這些受體和通路在驅(qū)動VEGF微陣列中起了中心作用[31]。VEGFR-2介導了VEGF的大部分血管生成反應,包括通透性增加、遷移、侵襲和血管內(nèi)皮細胞增殖[15]。VEGF/VEGFR-2相互作用可激活下游信號通路來調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞的增殖,增加血管的通透性,引起局部水腫和炎癥反應,從而促進腫瘤血管的滲透和轉(zhuǎn)移[29,31]。也有很多上游機制引發(fā)VEGF在MPE中的表達,如VEGF基因的mRNA的可變剪接至少可產(chǎn)生6個剪接變異體(vegf121-206),具有不同的生物學效應,從而促進新生血管生成[32]。

        在各種類型的肺癌中,特別是非小細胞肺癌中,VEGF有較高水平的表達[16-18]。VEGF表達水平受腫瘤局部多種因素的影響,如缺氧、多種生長因子(如表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子、胰島素樣生長因子等)、多種激素等[33-34]。其中,缺氧能使缺氧誘導因子、轉(zhuǎn)錄因子等多種因子激活,多方面誘導血管生成[35]。如VEGF mRNA轉(zhuǎn)錄啟動后與缺氧誘導結(jié)合因子-1/芳基烴核轉(zhuǎn)運蛋白啟動子區(qū)的復合物結(jié)合而使VEGF高表達[36]。白細胞介素-6(IL-6)可觸發(fā)VEGF基因轉(zhuǎn)錄,而IL-6本身似乎是許多癌細胞中VEGF靶向基因[37-38],因此,自分泌信號介導的IL-6可進一步促進VEGF在腫瘤中的分泌,尤其是在非小細胞肺癌細胞中[39]。這也表明許多能誘導IL-6信號轉(zhuǎn)導的刺激最終會觸發(fā)VEGF水平的升高[39]。

        因此,VEGF主要通過增加血管通透性和促血管生成兩個方面來調(diào)控MPE的發(fā)生與發(fā)展,其中血管通透性增加是MPE形成的直接原因,促血管生成是間接原因。

        3 VEGF靶向治療MPE研究進展

        MPE有效的治療仍然是目前臨床面臨的難題和挑戰(zhàn)。何種治療方式對于何種腫瘤引起惡性胸腔積液最為有效、最合適的給藥方法/劑量、給藥間隔、療程、長期效果以及聯(lián)合給用藥等均缺乏大樣本、隨機對照的臨床研究。近年來,隨著分子靶向藥物的研發(fā),特別是抗腫瘤血管生成的靶向藥物,如針對血管生長因子的貝伐珠單抗、針對血管內(nèi)皮細胞的重組人血管內(nèi)皮抑素,為MPE的治療提供了新的方向[40]。

        3.1 針對血管內(nèi)皮細胞的重組人血管內(nèi)皮抑素

        3.1.1 研發(fā)背景 1997年,O′REINY等[41-42]從小鼠內(nèi)皮瘤中分離到血管內(nèi)皮抑素,含有184個氨基酸,分子量為20 ku,對誘導小鼠腫瘤血管生成幾乎具有完全抑制作用,顯示較強的抗血管活性,且毒副作用輕。國內(nèi)XU等[43]在Endostatin的基礎(chǔ)上加了9個氨基酸,使其藥用性能和療效得到顯著提高,成為國家I類新藥,從而研究開發(fā)了抗腫瘤分子靶向藥物重組人血管內(nèi)皮抑素注射液(Endostar商品名:恩度)。于2005年9月被SFDA批準上市,2006年被《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南(中國版)》收錄,與化療聯(lián)合用于復發(fā)和轉(zhuǎn)移NSCLC的治療[44],并在臨床上得到廣泛應用。

        3.1.2 恩度的抗血管生成機制 血管內(nèi)皮抑素可通過多種機制發(fā)揮抗腫瘤新生作用:①特異性地作用于新生血管的內(nèi)皮細胞并抑制內(nèi)皮細胞遷移,同時誘導其凋亡而發(fā)揮抗血管生成作用,間接導致腫瘤休眠或退縮[45];②神經(jīng)纖毛蛋白-1(Neuropilin-1,NRP-1)與VEGF均可促進腫瘤微血管生成,且兩者的表達呈正相關(guān);SHICHIRI等[46]報道血管內(nèi)皮抑素可下調(diào)VEGF-A、Neuropilin-1等細胞因子,而這些細胞因子與胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。阻礙內(nèi)皮細胞增生與機制蛋白的相互作用,誘導內(nèi)皮細胞凋亡,同時還可以減少Bcl-2、Bcl-xl抗凋亡蛋白,引起內(nèi)皮細胞G1停滯,抑制內(nèi)皮細胞增殖;③可以與VEGF、bFGF等血管生成刺激因子競爭性結(jié)合生長因子信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)中的硫酸肝素蛋白聚糖受體,從而抑制血管生成[47];④可特異性識別并結(jié)合內(nèi)皮細胞表面整合素α5β1、αVβ3等,阻止內(nèi)皮細胞結(jié)合細胞外基質(zhì)發(fā)生黏附移行,抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移;誘導黏著斑激酶及樁蛋白的酪氨酸磷酸化作用,并且促進黏著斑和肌動蛋白彈性纖維的形成,從而干擾細胞-細胞間黏附,抑制腫瘤細胞的黏附侵襲[48];⑤下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白MMP2/9的表達[49]。有小鼠模型研究表明,內(nèi)皮抑素過度表達可下調(diào)VEGF-C基因,抑制淋巴管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移至鄰近淋巴結(jié)[50]。因此人重組血管內(nèi)皮抑素是一個多靶點抗血管生成的藥物,具有潛在研究前景。

        3.1.3 臨床研究進展 自2006年恩度上市以來,國內(nèi)已有多位學者將恩度應用于腔內(nèi)注射治療惡性漿膜腔積液,近年來的臨床應用認為,恩度單用或聯(lián)合化療藥治療惡性漿膜腔積液是安全有效的[51-65]。2011-2013年QIN等[51]開展的腔內(nèi)應用恩度和或順鉑治療惡性胸腹腔積液的多中心、隨機對照臨床研究初步結(jié)論顯示:恩度單藥治療惡性胸膜腔積液,安全有效;初治患者恩度組和恩度聯(lián)合順鉑組的療效優(yōu)于順鉑單藥組。2015年HU等[52]開展了一項重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)聯(lián)合順鉑和順鉑單藥腔內(nèi)化療治療惡性胸腔積液的臨床研究,該研究進一步說明胸腔內(nèi)注射恩度聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液療效較好、耐受性佳,能明顯改善患者的生活質(zhì)量。臨床上由NSCLC引起MPE最為常見,有許多學者開始探索恩度對NSCLC引起的MPE治療有效率,并有大量臨床數(shù)據(jù)顯示,恩度有效改善了NSCLC相關(guān)性MPE患者的生活質(zhì)量,療效肯定,不良反應輕微,詳見表2[56-63]。

        盡管恩度對包括NSCLC相關(guān)性MPE在內(nèi)的腫瘤進展有明顯抑制作用,但目前其優(yōu)化劑量及治療持續(xù)時間頗具爭議。在目前臨床研究中,恩度均采用7.5 mg/m2,滴注3~4 h,1~14 d。試驗研究顯示:恩度的抗腫瘤作用具有時間依賴性和濃度依賴性,隨著用藥時間的延長和血藥濃度的逐漸提高,抗腫瘤效果也逐漸提高[64]。KISKER等[55]的研究發(fā)現(xiàn),給小鼠單側(cè)腹腔注射恩度,2 h內(nèi)恩度很快被清除。而通過微型滲透泵持續(xù)給藥能使血藥濃度長時間保持穩(wěn)定,而且以單次注射劑量的1/8就可以獲得同樣的效果,表明恩度持續(xù)給藥產(chǎn)生的療效好于相同劑量的短程靜脈給藥。因此,持續(xù)泵入給藥方式為進一步提高恩度的抗腫瘤效果和效價比提供了新的思路。

        3.2 針對血管生長因子的貝伐珠單抗

        3.2.1 研發(fā)背景 2004年貝伐珠單抗(Bevacizumab)在國外獲得非小細胞肺癌適應癥而上市。2015年ZHOU等[65]開展的BEYOND研究結(jié)果顯示了貝伐珠單抗在中國晚期或復發(fā)的非鱗癌NSCLC患者一線治療中的地位,且在具有VEGFR突變的人群也具有較大的優(yōu)勢。于2015年7月1日貝伐珠單抗被中國CFDA批準用于非小細胞肺癌,也成為了世界上最暢銷的抗腫瘤藥物之一。

        3.2.2 貝伐珠單抗的抗血管生成機制 VEGFA在內(nèi)皮細胞上的結(jié)合位點為VEGFR1和VEGFR2,是兩種受體酪氨酸激酶RTK。其中,VEGFR2在VEGFA介導內(nèi)皮細胞增殖、血管新生和血管通透性過程中起主要作用。VEGFA與VEGFR2結(jié)合能夠引起受體二聚化和自磷酸化,激活下游多種信號級聯(lián)通路[66]。貝伐珠單抗是一種人源化的抗VEGFA單克隆抗體,通過阻斷VEGFA與其受體結(jié)合,抑制其信號通路,從而控制胸腔積液的形成[67-68]。

        表2 恩度治療NSCLC相關(guān)性MPE患者的臨床療效Tab.2 Clinical efficacy of Endostar in treatment of MPE in NSCLC patients

        3.2.3 臨床研究進展 日本一項多中心、單臂、開放性II期前瞻性臨床研究探討了貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑靜脈注射治療未經(jīng)化療的伴有惡性胸腔積液的晚期非鱗NSCLC的療效[69],結(jié)果顯示:伴有惡性胸腔積液的晚期非鱗NSCLC患者接受貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑治療2~6個周期后,ORR為60.9%,DCR為87.0%,惡性胸腔積液控制率顯著高于單純化療組(91.3%和78.3%,P=0.08)[69]。國內(nèi)LI等[70]探索了局部使用貝伐珠單抗聯(lián)合鉑類治療惡性胸腔積液的療效。研究結(jié)果顯示:在全身紫杉醇化療的基礎(chǔ)上采用貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療惡性胸腔積液,有效減少了胸腔積液量,明顯減少胸腔灌注次數(shù),提高了患者的生活質(zhì)量,安全性和耐受性良好。同時國內(nèi)還有許多研究也證實貝伐珠單抗對治療NSCLC相關(guān)MPE的安全有效性(見表3)[71-77]。因此,對于惡性胸腔積液的晚期NSCLC,采用貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療靜脈注射,在治療原發(fā)腫瘤的同時,又能有效地控制惡性胸腔積液,值得臨床嘗試和進一步探索。

        表3 貝伐珠單抗治療NSCLC相關(guān)性MPE患者的臨床療效Tab.3 Clinical efficacy of Bevacizumab in treatment of MPE in NSCLC patients

        4 VEGF對晚期NSCLC惡性胸腔積液預后的影響

        NSCLC導致MPE形成的主要病理因素是胸膜腫瘤的侵襲[16-19]。VEGF是參與腫瘤侵襲和腫瘤生長全過程的關(guān)鍵因子[10-13]。研究表明,VEGF的表達水平也被證實與NSCLC相關(guān)性MPE患者預后相關(guān),VEGF和內(nèi)皮抑素在胸腔積液中的水平連同血清中的內(nèi)皮抑素水平,是晚期NSCLC相關(guān)性惡性胸腔積液患者潛在的預后參數(shù)。重要的是,在一項多元回歸分析中顯示,胸水中VEGF和內(nèi)皮抑素水平及血清中的內(nèi)皮抑素水平被認為是NSCLC相關(guān)性MPE患者獨立的預后指標[78],而且MPE中較高水平的VEGF提示有較高的遠處轉(zhuǎn)移風險[70]。也有研究認為VEGF表達與NSCLC相關(guān)性MPE患者的年齡、腫瘤大小、殘余瘤多少以及化療方式無密切關(guān)系,與胸水、胸膜及其他部位轉(zhuǎn)移之間有無關(guān)系尚無一致觀點[45]。單一的VEGF不足以預測NSCLC相關(guān)性MPE患者的預后。這也說明,抗VEGF治療對NSCLC相關(guān)性MPE具有重要的治療價值,VEGF水平是晚期NSCLC相關(guān)性MPE患者的預后指標之一[45]。

        5 結(jié)語

        綜上所述,VEGF在NSCLC相關(guān)性MPE中的表達研究,無論在診斷和臨床治療上都具有重要的意義。隨著分子生物學技術(shù)的發(fā)展,MPE的診斷在胸腔積液生化分析、細胞病理學和影像檢查等的基礎(chǔ)上取得了長足的進步,分子生物學技術(shù)補充了細胞病理學的不足,提供了更多敏感性高和特異性強的指標。MPE的發(fā)病機制復雜,VEGF在一定程度上揭示了MPE的形成機制,同時為MPE的治療提供了新的靶點。恩度和貝伐珠單抗在中國上市以來,大量研究證實,恩度和貝伐珠單抗等抗血管靶向治療藥物對NSCLC伴MPE的晚期腫瘤患者,不僅改善了患者的生活質(zhì)量,而且在一定程度上延長了患者生存期,然而準確判斷胸水治療療效的標準仍然是面臨的重要問題,需要更多的大樣本研究來進一步證實。目前,越來越多靶向藥物的問世,為晚期腫瘤患者改善生活質(zhì)量及延長生存期帶來新希望。

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