李朝陽，韓濤，李金海，曹權(quán)

心力衰竭是心臟結(jié)構(gòu)及功能異常所致的一組臨床綜合征，其死亡率隨年齡增長持續(xù)增加，大于70歲患者死亡率較年輕患者增加十倍[1]。慢性心力衰竭（CHF）是心力衰竭中最常見的臨床分型[2，3]。一項包括國內(nèi)10個省份的流行病學(xué)調(diào)查顯示，CHF患病率約為0.9%[4]，全國因CHF死亡的患者約占心血管死亡的41%[5，6]。CHF的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB）、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑等[5，7]。芪藶強(qiáng)心膠囊是一種治療心力衰竭的新型藥物，Li等[8]發(fā)表于《美國心臟病學(xué)會雜志》的高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗（RCT），再次證實芪藶強(qiáng)心膠囊在CHF患者中的良好療效。盡管很多臨床及基礎(chǔ)研究證實芪藶強(qiáng)心膠囊治療CHF的良好療效及安全性，但樣本量均較小，且結(jié)果不一致[9-12]。本研究檢索、整理了近年來發(fā)表的芪藶強(qiáng)心膠囊治療心力衰竭的RCT，對其療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)資料納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入文獻(xiàn)的研究類型：臨床RCT。研究對象：文獻(xiàn)納入的病例符合CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即按紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級。干預(yù)及對照措施：芪藶強(qiáng)心組在標(biāo)準(zhǔn)化西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加服芪藶強(qiáng)心膠囊2～4粒（0.6～1.2 g）3次/d；對照組接受標(biāo)準(zhǔn)化西醫(yī)治療或在治療基礎(chǔ)上加安慰劑，療程至少半年。結(jié)局指標(biāo)：B型利鈉肽（BNP）、6分鐘步行距離（6MWD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、改善心力衰竭生活質(zhì)量量表（MLHFQ）評分及不良事件（包括胃腸道不適、咳嗽、頭疼、低鈉血癥、低血壓、疲乏等）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）實驗?zāi)康臑樵u估芪藶強(qiáng)心膠囊對CHF的療效及安全性；（2）納入的病例符合CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，心功能分級按NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；（3）芪藶強(qiáng)心組：在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加服芪藶強(qiáng)心膠囊；對照組：常規(guī)西醫(yī)治療或常規(guī)治療基礎(chǔ)上加安慰劑，療程至少半年。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病例為頑固性心力衰竭，或心力衰竭由瓣膜病變、遺傳性心臟病、心包疾病、心肌病、心律失常、心肌炎、急性心肌梗死等導(dǎo)致；（2）合并嚴(yán)重肝腎功能不全；（3）文獻(xiàn)研究設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)，樣本情況交代不清。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計算機(jī)檢索Pubmed、EMBASE、Web of Science、萬方、維普、CBM、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，檢索時間為2007-01至2017-03。中文檢索詞芪藶強(qiáng)心膠囊、心力衰竭、心功能不全；英文檢索詞heart failure or heart dysfunction or cardiac dysfunction and qiliqiangxin capsule。

1.3 資料及數(shù)據(jù)提取

由兩名評價員獨(dú)立評價和提取資料，如遇分歧，通過討論解決。主要終點(diǎn)為：BNP水平；次要終點(diǎn)為：6MWD、LVEF、LVEDD、MLHFQ評分、不良事件發(fā)生率。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評估

納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用Cochrane Reviewer’s Handbook RCT的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隱蔽分組（分配隱藏）、盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整、選擇性發(fā)表[13，14]。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用Review Manager V.5.2 和Stata V.12.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，用試驗結(jié)束時各指標(biāo)值代替試驗前后差值進(jìn)行統(tǒng)計分析。采用采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及95%可信區(qū)間（CI）進(jìn)行統(tǒng)計分析，并計算主要觀察終點(diǎn)相對基礎(chǔ)值的變化百分比[15]。采用卡方檢驗分析各研究間的異質(zhì)性[16]，當(dāng)各研究間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性時（P≥0.05），采用固定效應(yīng)模型（Fixed Effect Model）的Meta分析；當(dāng)各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時（P＜0.05），采用隨機(jī)效應(yīng)模型（Random Effect Model）作Meta分析。采用Meta回歸探索異質(zhì)性原因，納入的變量包括：發(fā)表時間、樣本量、隨訪時間、研究質(zhì)量。本系統(tǒng)回顧按照PRISMA的指南進(jìn)行組織和撰寫[17]。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

初步檢出文獻(xiàn)693篇，閱讀文題及摘要后排除229篇不相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)一步排除符合排除標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)159篇，另外排除157篇隨訪時間不足6個月文獻(xiàn)以及56篇因研究設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)、數(shù)據(jù)缺乏、無英文摘要及標(biāo)題的文獻(xiàn)，最終納入22項研究[18-39]。22項RCT共納入1 988例患者，其中芪藶強(qiáng)心組1 002例，對照組986例，失訪0例。納入文獻(xiàn)的特征見表1。所用芪藶強(qiáng)心膠囊均來自石家莊以嶺藥業(yè)，文獻(xiàn)中16 篇為低質(zhì)量[18， 19， 21， 23， 25-31， 33， 34， 36， 38， 39]，6 篇為中等質(zhì)量[20， 22， 24， 32， 35， 37]。

表1 22項納入文獻(xiàn)的特征

2.2 Meta分析結(jié)果

兩組患者BNP水平比較（圖1）:共納入10項研究 [18， 19， 22， 27， 29， 31， 32， 34， 35， 38]，包括 1 020 例患者，所有研究均顯示，兩組患者治療后BNP水平較治療前下降，但芪藶強(qiáng)心組較對照組下降更明顯；各研究結(jié)果存在異質(zhì)性差異（P＜0.01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，芪藶強(qiáng)心組比對照組血漿BNP水平進(jìn)一步降低（均值差=-194.97，95%CI：-287.95 ～-101.99），降幅約 12.9%。單因素Meta回歸分析，在發(fā)表年限、納入病例數(shù)、文獻(xiàn)質(zhì)量及療程等方面，無影響芪藶強(qiáng)心膠囊療效的混雜因素（P均 ＞0.05）。

圖1 兩組患者B型利鈉肽水平比較森林圖

兩組患者LVEF、LVEDD及6MWD比較（圖2-4）：LVEF 共納入 17 項研究[18-20，22，23，26-31，33-37，39]，LVEDD共納 入 10 項研 究[19， 20， 22， 24， 26， 28， 34， 36， 37， 39]，6MWD共納入 8 項研究[22，25，29，31，33，35-37]。與對照組相比，芪藶強(qiáng)心組患者LVEF及LVEDD改善，6MWD增加（LVEF：均值差 =5.24， 95%CI：3.38～7.11，P＜0.01；LVEDD： 均值差 =-0.94， 95%CI：-1.46～-0.43，P＜0.01；6MWD：均值差 =53.81， 95%CI：46.9～60.73，P＜0.01）。單因素Meta回歸分析，在發(fā)表年限、納入病例數(shù)、文獻(xiàn)質(zhì)量及療程等方面，無影響芪藶強(qiáng)心膠囊療效的混雜因素（P均＞0.05）。

兩組患者M(jìn)LHFQ評分比較（圖5）：共納入兩項研究[38，39]，200例患者，各研究結(jié)果無明顯異質(zhì)性（P=0.07），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析后提示，與對照組相比，芪藶強(qiáng)心組MLHFQ評分顯著降低（均值差 =-8.11，95%CI：-10.23～-6.0， P＜0.01）。

兩組患者不良事件比較（圖6）：納入的22項研究中，8 項研究[21-23，25，26，36-38]未發(fā)現(xiàn)芪藶強(qiáng)心膠囊相關(guān)副作用，8 項 RCT[19，20，29-33，35]未進(jìn)行相關(guān)報告。6 項研究[18，24，27，28，34，39]報告有不良事件發(fā)生，其中芪藶強(qiáng)心組19例（7.51%），對照組39例（15.3%），芪藶強(qiáng)心組不良事件發(fā)生率較對照組低（P=0.01）。各研究結(jié)果無明顯異質(zhì)性（P=0.26），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析后提示，與對照組相比，芪藶強(qiáng)心組不良事件發(fā)生率顯著降低（比值比=0.44，95%CI：0.25～0.79， P＜0.01）。

圖2 兩組患者左心室射血分?jǐn)?shù)比較森林圖

圖3 兩組患者左心室舒張末徑比較森林圖

圖4 兩組患者6分鐘步行距離比較森林圖

圖5 兩組患者改善心力衰竭生活質(zhì)量量表評分比較森林圖

圖6 兩組患者不良反應(yīng)比較森林圖

3 討論

本系統(tǒng)評價顯示，在心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)化西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，加用芪藶強(qiáng)心膠囊可以進(jìn)一步降低血漿BNP水平，改善LVEF及縮小LVEDD，同時增加患者6MWD，改善MLHFQ評分。據(jù)報道，MLHFQ評分較對照組相差4分即有臨床統(tǒng)計學(xué)意義，本系統(tǒng)評價顯示芪藶強(qiáng)心膠囊可進(jìn)一步降低MLHFQ評分8.11分。以上均表明，芪藶強(qiáng)心膠囊可以改善患者臨床癥狀及生活質(zhì)量。此外，Meta回歸分析表明，芪藶強(qiáng)心膠囊對于治療心力衰竭有良好療效，不受服藥時間、文獻(xiàn)發(fā)表年限及受試者數(shù)量影響。盡管治療心力衰竭的藥物及方法不斷進(jìn)步和發(fā)展，但CHF的預(yù)后仍不容樂觀[3，40]。從中醫(yī)角度看，CHF是因外邪反復(fù)侵襲、勞累過度、臟腑功能失司導(dǎo)致心氣不足、心陽不振，無以推動血液運(yùn)行而致血瘀、水飲內(nèi)停，而水飲、瘀血又礙氣傷陽，形成惡性循環(huán)[8]。芪藶強(qiáng)心膠囊是吳以嶺院士以絡(luò)病理論為指導(dǎo)研制的治療心血管疾病的中藥新藥，選用黃芪、人參、附子等11味中草藥制成，其可以改善患者心力衰竭癥狀被多項臨床試驗證實[40-42]。2004年芪藶強(qiáng)心膠囊被中國食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)上市，并且2014年被國內(nèi)心力衰竭治療指南中提及[41，43]。動物實驗表明，芪藶強(qiáng)心膠囊可以多種機(jī)制抑制心肌重塑，例如可以通過提高過氧化物酶體增殖物活化受體-c的水平，下調(diào)腫瘤壞死因子α及白細(xì)胞介素-10的水平[41，44]。國內(nèi)康利平等[45]通過凝膠柱色譜、中低壓液相色譜和制備高效液相色譜等手段分離和鑒定了多種芪藶強(qiáng)心膠囊成分，例如：三萜皂甙、黃酮苷類化合物、酚酸等，其中毛蕊異黃酮可以通過調(diào)節(jié)鈉泵，增強(qiáng)心肌收縮力，其作用機(jī)制類似洋地黃[46]。芪藶強(qiáng)心膠囊是否可改善CHF患者長期預(yù)后及其作用機(jī)制仍需要更多的臨床研究及基礎(chǔ)實驗進(jìn)一步探明。

存在的問題和局限性：本Meta分析存在一些待改進(jìn)的問題。首先，本系統(tǒng)回顧納入的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，部分文獻(xiàn)隨機(jī)方法以及盲法實施情況交代不清；其次，本文納入的研究均樣本量較小的單中心研究，缺乏大樣本多中心隨機(jī)對照研究。這需要更多高質(zhì)量及多中心的研究來改變這一現(xiàn)狀。

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