莫麗慧,鐘麗花

(海南省婦幼保健院, 海南 ?？?570206)

急性中耳炎是兒童僅次于普通感冒的第二大常見(jiàn)疾病，也是兒科就診率和抗生素使用率最高的疾病[1]。大型臨床研究的亞組分析發(fā)現(xiàn)，除非臨床癥狀無(wú)緩解或加重，否則不推薦使用抗生素制劑[2]。但也有研究支持兒童中耳炎常規(guī)使用抗生素治療，因?yàn)榻邮?～10d抗生素治療的3歲以下兒童臨床預(yù)后優(yōu)于安慰劑組[3]?？股啬退幨歉鲊?guó)醫(yī)務(wù)工作者無(wú)法回避的問(wèn)題，減少抗生素耐藥最有效的方法是縮短用藥療程，Hoberman等[4]對(duì)比了520例急性中耳炎5d和10d阿莫西林克拉維酸鉀的治療效果，結(jié)果短療程并不優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)療法，因此縮短急性中耳炎患兒的抗生素療程不能提高治療效果，但該研究?jī)H比較了阿莫西林克拉維酸鉀的治療效果，目前臨床上使用量也很大的阿奇霉素尚無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)。為進(jìn)一步比較短療程抗生素治療急性中耳炎的臨床療效，本研究納入部分患兒進(jìn)行對(duì)比分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年1月至2016年12月在海南省婦幼保健院就診的急性中耳炎患兒，入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡6～24個(gè)月，體重10～15kg，男女不限；②臨床癥狀和體征符合急性中耳炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，病程<48h，同時(shí)急性中耳炎(療效)量化評(píng)分≤5分；③因青霉素過(guò)敏不能或不愿意接受阿莫西林治療，同時(shí)發(fā)病后未接受過(guò)其他抗生素者；④監(jiān)護(hù)人了解研究?jī)?nèi)容并自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往合并慢性中耳炎、外耳道炎、鼻炎等影響療效判斷的疾??；②本次發(fā)病后已合并耳后和耳下膿腫、腦膜炎等顱內(nèi)外并發(fā)癥者；③無(wú)法配合藥物治療和檢查者；④合并心、肝、腎和血液等系統(tǒng)原發(fā)性疾病。符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患兒共109例，隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)療程組55例和短療程組54例。兩組年齡、性別、病程、基線癥狀組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1兩組人口學(xué)及病情資料組間比較[χ±S，n(%)]

Table 1 Comparison of demographic and disease data between two groups[χ±S，n(%)]

比較項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)療程組(n=55)短療程組(n=54)t/χ2P年齡(月)12．68±7．5214．17±6．682．0890．442性別(男/女)31(56．36)/24(43．64)29(53．70)/25(46．30)0．0780．780病程(d)3．12±2．542．78±2．040．9310．885病情評(píng)分3．14±0．893．67±1．051．1640．703病原體培養(yǎng)陽(yáng)性23(41．82)28(51．85)1．1020．294鼓室導(dǎo)抗 B型39(70．91)34(62．96)0．7780．378 C型16(29．09)20(37．04)患耳數(shù)量 單側(cè)47(85．45)50(92．59)1．4170．234 雙側(cè)8(14．55)4(7．41)

1.2治療方法

標(biāo)準(zhǔn)治療組給予阿奇霉素干混懸劑(商品名：希舒美，0.1g/袋，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960112)，200mg/次，每天1次，連續(xù)給藥10d；短療程組給藥方法同標(biāo)準(zhǔn)療程組，但療程只有5d，后兩天給予安慰劑。對(duì)于發(fā)熱或疼痛明顯的患兒給予對(duì)乙酰氨基酚混懸液(商品名：泰諾林，100mL:3.2g，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000360)，用法用量由研究者根據(jù)患兒病情自主決定。用藥后第4、5、6和10天進(jìn)行電話或門診隨訪，同時(shí)要求家長(zhǎng)采用日記卡記錄每日病情，治療結(jié)束后繼續(xù)隨訪4～6個(gè)月，評(píng)價(jià)急性中耳炎復(fù)發(fā)情況。

1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

每例患兒入組時(shí)進(jìn)行完整的體格檢查，同時(shí)采用耳內(nèi)鏡對(duì)雙側(cè)鼓膜進(jìn)行拍照，臨床癥狀評(píng)價(jià)急性中耳炎(療效)量化評(píng)分表，分別對(duì)耳痛、聽(tīng)力下降、發(fā)熱、鼓膜充血、鼓膜穿孔五項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，每項(xiàng)0～3分，總分15分，評(píng)分越高表明癥狀越嚴(yán)重。治療失敗是指結(jié)束時(shí)臨床癥狀和體征未完全緩解、癥狀惡化、中耳感染體征(鼓膜膨脹或穿孔)，對(duì)于失敗的患兒更換為阿莫西林、頭孢曲松或頭孢地尼；中耳炎復(fù)發(fā)是指癥狀完全緩解后再次出現(xiàn)中耳炎急性發(fā)作。每例患兒在治療前后均取鼻咽拭子進(jìn)行病原體檢測(cè)和培養(yǎng)。鼓室壓有效降低是指鼓室壓圖曲線向正壓移動(dòng)40dB。記錄起效時(shí)間(即從治療開(kāi)始到體溫恢復(fù)正常的時(shí)間)、住院時(shí)間。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理參考同類文獻(xiàn)[4]，標(biāo)準(zhǔn)療程組和短療程組治療失敗率約為15%和25%，設(shè)兩組非劣效界值為10%，兩組各需要50例病例能滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。以SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料使用“Kolmogorov-Smirnov”作正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用單因素方差分析，癥狀評(píng)分以療前為協(xié)變量，療后進(jìn)行協(xié)方差分析；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位間距)表示，組間比較采用Mann WhitheyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般情況

兩組患兒順利接受治療，標(biāo)準(zhǔn)療程組和短療程組分別有4例和5例患兒失訪或拒絕復(fù)診，短療程組有1例因并發(fā)癥需要接受手術(shù)治療，數(shù)據(jù)均不納入分析，兩組分別有51例和48例患兒完成研究，隨訪時(shí)間分別為(3.92±2.14)個(gè)月和(4.31±2.31)個(gè)月，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.081，P=0.372)。

2.2臨床療效

兩組治療結(jié)束時(shí)臨床癥狀評(píng)分、癥狀評(píng)分下降>50%的比例、起效時(shí)間、住院時(shí)間和復(fù)發(fā)率組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而短療程組治療失敗率大于標(biāo)準(zhǔn)療程組(差值為0.176%，95%CI：0.045～0.218)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2兩組治療后臨床癥狀組間比較[χ±S，n(%)]

Table 2 Comparison of clinical symptoms between two groups after treatment[χ±S，n(%)]

比較指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)療程組(n=51)短療程組(n=48)t/χ2P治療時(shí)癥狀評(píng)分1．32±1．561．63±1．892．8070．065癥狀評(píng)分下降>50%的比例46(90．20)41(85．42)0．5300．467治療失敗率8(15．69)16(33．33)4．1930．041復(fù)發(fā)率4(7．84)6(12．50)0．5910．442起效時(shí)間(d)4．89±3．914．03±3．172．7450．236住院時(shí)間(d)11．38±4．8510．59±5．261．1020．495

2.3客觀檢查評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

標(biāo)準(zhǔn)療程組病原體轉(zhuǎn)陰率大于短療程組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而鼓室壓有效降低率組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3兩組治療后客觀指標(biāo)組間比較[n(%)]

Table 3 Comparison of objective indicators after treatment between two groups [n(%)]

比較指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)療程組短療程組χ2P病原體轉(zhuǎn)陰率18(78．26)13(46．43)5．3680．021鼓室壓有效降低率42(82．35)37(77．08)0．4260．514

2.4不良反應(yīng)

比較本研究中與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)共6 例，包括皮疹、蕁麻疹、惡心嘔吐、腹瀉、腹痛。其中標(biāo)準(zhǔn)療程組2例分別為腹瀉、蕁麻疹，均為輕度不良反應(yīng)；短療程組4例為皮疹、腹瀉、惡心嘔吐和腹痛，其中腹痛為中度不良反應(yīng)，其余為輕度，所有不良反應(yīng)在停用藥物不久后消退。標(biāo)準(zhǔn)療程組和短療程組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3.64%(2/55)和7.41%(4/54)，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.745，P=0.388)。

3討論

3.1短效阿奇霉素治療效果

本研究納入部分6～24個(gè)月的急性中耳炎患兒進(jìn)行5d和10d阿奇霉素的非劣效比較，結(jié)果表明5d療程的治療效果低于10d療程，95%CI的下限超越預(yù)先設(shè)定的非劣效界值(0.218>0.1)，而且組間差異和病原體轉(zhuǎn)陰率均表明標(biāo)準(zhǔn)療程組優(yōu)于短療程組。本組結(jié)果與Hoberman等[4]的研究基本一致，但本研究中臨床失敗率高于同類研究，可能與入組患兒病情較重有關(guān)，也可能是由于我國(guó)抗生素耐藥情況更嚴(yán)重[6]。本研究中標(biāo)準(zhǔn)治療組和短療程組的不良反應(yīng)發(fā)生率、急性中耳炎復(fù)發(fā)率無(wú)明顯差異，主要是由于本研究的樣本量計(jì)算依據(jù)是臨床失敗率，而不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)均為低概率事件，檢測(cè)上述指標(biāo)的組間差異需要較大的樣本量。

3.2兒童急性中耳炎抗生素使用現(xiàn)況

目前治療急性中耳炎的抗生素選擇多根據(jù)醫(yī)生的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，用藥的療程和種類也存在較大差異，其中青霉素類和頭孢類抗生素是主力軍[7]。我國(guó)耳科及兒科專家共同制定的診療指南推薦口服10天阿莫西林克拉維酸鉀作為一線方案[5]，取得一定的治療效果。但阿莫西林克拉維酸鉀味道不佳，兒童對(duì)該產(chǎn)品的依從性較差，有臨床研究專門調(diào)研了兒童對(duì)其氣味的反應(yīng)，表明其是患兒最不愿意接受的口服抗菌藥物之一[8]。阿奇霉素在我國(guó)臨床應(yīng)用超過(guò)20年，以其高效廉價(jià)被公眾普遍接受，其對(duì)常見(jiàn)上呼吸道病原體均敏感，其在中耳分泌物濃度較高，對(duì)肺炎鏈球菌、流感嗜血菌、卡他莫拉菌和非典型病原體療效確切[9]。北京大學(xué)進(jìn)行的Meta分析表明阿奇霉素在治療兒童細(xì)菌性呼吸道感染方面療效和安全性優(yōu)于阿莫西林-克拉維酸，尤其在兒童急性中耳炎等上呼吸道感染[10]，因此評(píng)價(jià)阿奇霉素的短療程療效有重要的臨床意義。

3.3不同療程抗生素治療效果比較

急性中耳炎抗生素療程的長(zhǎng)短學(xué)界一直存在爭(zhēng)議，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院陳敏等[11]提出2～12歲急性中耳炎患兒的預(yù)后與抗生素使用與否、白細(xì)胞計(jì)數(shù)高低均無(wú)關(guān)?？股卮罅渴褂迷斐傻募?xì)菌耐藥已成為日益嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)難題，國(guó)外急性中耳炎診療指南也都強(qiáng)調(diào)觀察等待的重要性，但我國(guó)的急性中耳炎指南依然首推抗生素治療。宋紀(jì)軍等[12]的研究60例急性中耳炎患兒進(jìn)行14d的觀察，發(fā)現(xiàn)7d治療后仍有近一半患兒中耳功能未恢復(fù)(表現(xiàn)為仍有積液或者中耳負(fù)壓)。治療14d后有90%患兒的聲導(dǎo)抗轉(zhuǎn)變?yōu)锳型，提示經(jīng)過(guò)14d治療后大部分患者中耳功能恢復(fù)正常，但仍有10%患者存在中耳積液。該研究表明兒童急性中耳炎治療療程以2周為宜，過(guò)早停用抗生素可能不利于疾病轉(zhuǎn)歸[13]。

3.4本研究?jī)?yōu)缺點(diǎn)

本研究的有如下優(yōu)缺點(diǎn)：①納入患兒年齡小于2歲，是最容易出現(xiàn)治療失敗和中耳炎復(fù)發(fā)的年齡段，但相關(guān)數(shù)據(jù)也不能外延至更高年齡段患兒；②體格檢查由同一名高年資耳科專家進(jìn)行，診斷采用嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)以減少組間差異；③采用的阿莫西林克拉維酸鉀是目前治療急性中耳炎最主要的抗生素，國(guó)內(nèi)兒童是否能參考Hoberman的研究結(jié)果尚無(wú)定論。

綜上所述，急性中耳炎給予阿奇霉素5d療程并不優(yōu)于10d給藥方案，同時(shí)不良反應(yīng)亦不低于5d療程組。

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