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(廣東省深圳市羅湖區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科，廣東 深圳 518000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是臨床上常見的婦科生殖內(nèi)分泌科疾病，近年來PCOS發(fā)病率現(xiàn)出了明顯的上升趨勢。PCOS可涉及女性一生的健康問題，包括育齡期的排卵障礙性不孕癥、不良孕史、糖脂代謝異常及遠期的子宮內(nèi)膜癌風險[1]。

肥胖型PCOS患者，其體內(nèi)激素代謝紊亂更為明顯，體內(nèi)的高雄激素及排卵功能障礙等表現(xiàn)地更為顯著。同時，在肥胖型患者體內(nèi)，胰島素的敏感性下降，外周組織對于胰島素的利用功能障礙，從而加劇了血糖及血脂等代謝紊亂的發(fā)生。二甲雙胍雖然可以通過改善胰島素分泌，促進胰島素的降糖效果，但研究顯示二甲雙胍治療肥胖型PCOS患者的臨床總體有效率不足45%，且治療后患者遠期不孕等臨床結(jié)局的發(fā)生率仍然可達25%以上[2]。吡格列酮唑烷二酮類抗糖尿病藥物，屬胰島素增敏劑，可以在調(diào)節(jié)血糖、血脂代謝等的同時，改善患者肥胖癥的表現(xiàn)，促進患者體內(nèi)激素分泌的穩(wěn)定，進而有利于患者排卵等生理功能的恢復[3]。本研究回顧性分析2015年3月至2016年5月在廣東省深圳市羅湖區(qū)婦幼保健院接受治療的肥胖型PCOS患者，探討了吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS的臨床效果，報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2015年3月至2016年5月在廣東省深圳市羅湖區(qū)婦幼保健院接受治療的肥胖型PCOS患者的臨床資料。PCOS診斷依據(jù)參照2004年發(fā)布修訂的2003年鹿特丹會議制定的標準：①稀發(fā)排卵或無排卵；②單側(cè)或雙側(cè)卵巢含有12個或以上直徑2～9mm的卵泡，和(或)卵巢體積>10cm3；③高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)或?qū)嶒炇易C據(jù)。此3項中符合①②或①③或均符合，并除外其他可能引起高雄激素和排卵異常的疾病，則可診斷為PCOS。將BMI≥25kg/m2定義為肥胖[4]。本研究共納入病例數(shù)85例，根據(jù)治療方案不同分為對照組和觀察組，其中對照組40例，年齡25～42歲，平均33.15±2.13歲；觀察組45例，年齡23～48歲，平均33.18±2.21歲。兩組患者的年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、基礎性激素水平、糖脂代謝等資料比較無顯著性差異(均P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

對照組服用二甲雙胍 1 000mg每日3次，連續(xù)治療6個月；觀察組為服用二甲雙胍組基礎上，加服吡格列酮5mg每日3次，連續(xù)治療6個月。

1.3評價指標

1.3.1基礎性激素

于月經(jīng)周期第2～4日(閉經(jīng)患者孕激素撤退性出血)清晨采集空腹靜脈血，分離血清后采用電化學發(fā)光全自動免疫分析儀檢測血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、催乳素(prolactin，PRL)、雌二醇(estradiol，E2)、孕酮(progesterone，P)、睪酮(testosterone，T)。

1.3.2糖代謝檢測

由本院檢驗科檢測，包括空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、口服75g葡萄糖粉后2h血糖水平(blood glucose 2 hours after oral 75g of glucose powder，P2hBG)、空腹胰島素水平(fasting insulin，F(xiàn)INS)， 空腹胰島素抵抗指數(shù)穩(wěn)態(tài)模型(homeostasis model of assessment for insulin resistence index，HOMA-IR)。HOMA-IR計算方法：FPG×FINS/22.5。

1.3.3脂代謝檢測

由本院檢驗科檢測，包括高密度脂蛋白(high density lipo pro tein，HDL)、低密度脂蛋白(low density lipo pro tein，LDL)、甘油三酯(triglycerides，TG)。

1.3.4人五聚素3檢測

清晨采集空腹靜脈血，分離血清后，-20℃保存待測，人五聚素3(human penta 3，PTX3)的檢測采用電化學發(fā)光全自動免疫分析儀及試劑盒；具體檢測方法參照試劑盒說明書，試劑盒內(nèi)配有質(zhì)控血清或質(zhì)控標準品，所有操作嚴格按照操作說明完成。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS 11.5軟件進行分析。計量資料采用均數(shù)±標準差(χ±S)表示，組間比較采用t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后性激素水平的比較

對照組治療前血清FSH、LH、E2、T無顯著性差異(均P>0.05)，觀察組治療后上述指標均顯著低于治療前(均P<0.05)，且觀察組治療后顯著低于對照組治療后(均P<0.05)，見表1。

表1兩組患者治療前后性激素水平的比較(χ±S)

Table 1 Comparison of sex hormone levels before and after treatment between two groups(χ±S)

項目對照組(n=40)觀察組(n=45)tPFSH(pmol/L) 治療前5．35±1．235．33±1．080．0800．468 治療后4．97±1．164．18±1．342．8880．012t0．0253．114P0．4670．010LH(pmol/L) 治療前8．18±2．358．15±2．270．0600．476 治療后7．42±1．325．11±1．183．5200．009t0．6893．908P0．1120．002E2(pmol/L) 治療前68．53±5．6268．55±6．130．0160．494 治療后59．25±6．0247．68±5．872．7650．014t1．1102．998P0．0680．011T(nmol/L) 治療前78．15±6．9878．12±6．020．0210．492 治療后70．22±5．8962．35±5．523．3570．007t0．6543．989P0．2130．003

2.2兩組患者治療前后糖代謝的比較

對照組治療前FBG、P2hBG、FINS、空腹HOMA-IR比較無顯著性差異(均P>0.05)，觀察組治療后P2hBG、FINS、空腹HOMA-IR均顯著下降(均P<0.05)，而對照組效果不明顯(均P>0.05)，見表2。

表2兩組患者治療前后糖代謝的比較(χ±S)

Table 2 Comparison of glycometabolism before and after treatment between two groups(χ±S)

項目對照組(n=40)觀察組(n=45)tPFBG(mmol/L) 治療前5．75±0．685．72±0．820．1820．428 治療后5．42±1．024．52±0．821．3020．058t0．4121．998P0．6530．054P2hBG(mmol/L) 治療前7．84±1．357．85±1．280．0350．486 治療后7．25±1．216．63±0．852．7570．034t0．7872．454P0．1310．032

(轉(zhuǎn)下表)

(續(xù)上表)

項目對照組(n=40)觀察組(n=45)tPFINS(mIU/L) 治療前23．02±2．9622．98±3．020．0620．476 治療后20．35±3．0115．82±2．683．3410．021t0．7763．650P0．2130．018空腹HOMA?IR 治療前5．68±1．215．70±1．030．0820．467 治療后5．32±0．673．75±0．823．4820．019t0．5543．786P0．4390．015

2.3兩組患者治療前后血清PTX3和脂代謝的比較

對照組治療前血清HDL、LDL、TG、PTX3水平比較無顯著性差異(均P>0.05)，兩組患者治療后LDL均顯著下降(均P<0.05)，而觀察組治療后效果優(yōu)于對照組(均P<0.05)，且觀察組治療后HDL顯著上升、TG顯著下降(均P<0.05)，見表3。

表3兩組患者治療前后血清脂代謝和PTX3比較(χ±S)

Table 3 Comparison of serum lipid metabolism and PTX3 before and after treatment between two groups(χ±S)

項目對照組(n=40)觀察組(n=45)tPHDL(mmol/L) 治療前1．28±0．321．20±0．290．3020．382 治療后1．35±0．331．60±0．362．0230．045t0．9082．223P0．3340．040LDL(mmol/L) 治療前4．21±0．364．20±0．430．1150．454 治療后2．96±0．352．12±0．272．4620．042t2．6754．798P0．0350．016TG(mmol/L) 治療前2．18±0．232．20±0．250．3820．352 治療后2．03±0．411．22±0．352．8250．025t1．0233．332P0．0590．021PTX3(ng/L) 治療前228．65±8．36228．55±9．230．0520．479 治療后321．25±10．13402．34±12．864．0110．003t2．0987．543P0．0480．001

3討論

3.1多囊卵巢綜合征患者的糖脂代謝問題

PCOS是一種常見的婦科內(nèi)分泌疾病，其主要臨床表現(xiàn)有月經(jīng)稀發(fā)、不孕癥、肥胖、多毛、痤瘡等，遠期合并癥主要與代謝相關(guān)，包括肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)。PCOS患者普遍存在胰島素抵抗，是2 型糖尿病的高風險人群，特別是肥胖型PCOS患者。目前PCOS患者的糖脂代謝異常確切機制尚不十分明確，可能與肥胖、胰島素抵抗、高雄激素血癥有關(guān)。由于種族、生活方式、飲食習慣的差異，各國報道的PCOS患者糖代謝和脂代謝發(fā)病率不一，西方國家偏高，而亞洲各國則較低。近幾年，多數(shù)學者關(guān)注到PCOS患者MS的問題，MS以中心性肥胖、高血壓、高三酰甘油血癥、低高密度脂蛋白血癥和糖耐量減低為主要臨床表現(xiàn)。研究表明，PCOS患者在較年輕時即表現(xiàn)出MS的臨床特征[5]，因此，對于肥胖型PCOS患者應高度注意代謝問題，必要時進行干預治療。

3.2吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍對肥胖型PCOS患者療效

遺傳因素、肥胖及性激素分泌的紊亂等，均可以促進PCOS的發(fā)生發(fā)展，特別是在體重指數(shù)大于25kg/m2的患者中，PCOS的發(fā)病率更高，可較普通對照人群上升3～4倍。臨床上PCOS可以通過高雄激素血癥、排卵功能障礙及胰島素抵抗等，進而導致患者糖脂代謝紊亂。一項匯集了113例樣本量的肥胖型多囊卵巢綜合癥的治療隨訪研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍治療肥胖型患者的臨床總體病情緩解率較低，不足35%[6]，且治療后的患者血清脂蛋白代謝指標如LDL、HDL并無明顯改善，提示了單純二甲雙胍治療的臨床局限性。

胰島素抵抗是肥胖型PCOS患者發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，胰島素抵抗導致的血糖代謝、肝臟脂蛋白合成及氧化應激損傷等，均可以加劇患者病情的進展[7]。吡格列酮作用機制是高選擇性的激動過氧化物酶小體生長因子活化受體，進而可調(diào)節(jié)許多控制葡萄糖及脂類代謝的胰島素相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，進而提高胰島素的敏感性，促進外周組織對于葡萄糖等生物代謝的改善作用[8]。而吡格列酮對于血糖或者血脂代謝等的改善，可以促進患者卵巢黃體雌激素誘導下的成熟卵泡的排出，并可以穩(wěn)定患者的性激素代謝狀況。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后血清FSH、LH、E2、T均顯著低于治療前(P<0.05)，且觀察組治療后顯著低于對照組治療后(P<0.05)。而觀察組治療后HDL顯著上升、TG顯著下降(P<0.05)，且P2hBG、FINS、空腹HOMA-IR均顯著下降(t值分別為2.454、3.650、3.786，均P<0.05)，而對照組效果不明顯(P>0.05)，提示在二甲雙胍治療的基礎上聯(lián)合吡格列酮治療，可以進一步抑制患者高雄激素血癥，并可以通過抑制過度的雌激素分泌導致的孕激素的分泌調(diào)控障礙。陳文燕等于2015年研究者通過回顧性分析研究了47例樣本量的臨床資料，發(fā)現(xiàn)吡格列酮治療PCOS后患者的血清雄激素可平均下降25%以上，且治療周期越長，治療越為規(guī)范，患者的雄激素或者雌激素的下降越為明顯。從機制上考慮，吡格列酮治療后患者體內(nèi)性激素水平的改善可能與下列原因有關(guān)：①吡格列酮對于卵巢皮質(zhì)層組織中的初級卵母細胞分泌雌激素的抑制作用，可以避免下丘腦-垂體軸激活導致的E及T的分泌亢進；②吡格列酮對于過氧化物酶小體生長因子活化受體受體的選擇性激活，可以通過影響到細胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子hes-2的表達，進而提高外周組織對于葡萄糖的攝取或者代謝，從而改善胰島素抵抗表現(xiàn)。治療后的觀察組患者的血清血脂代謝的改善，可以避免過度的LDL上升導致的心血管疾病的發(fā)生，并可以改善胰島素抵抗，促進患者下丘腦-卵巢軸調(diào)控功能的恢復，而HDL和PTX3的上升，提示了患者體內(nèi)保護性血脂代謝指標的回升，特別是PTX3等的上調(diào)，可以抑制炎癥因子或者氧化應激損傷導致的卵巢皮質(zhì)組織中卵泡的損傷，改善排卵功能?？崭寡羌耙葝u素抵抗指數(shù)等的改善，是吡格列酮對于胰島素增敏效應的較好體現(xiàn)。

綜上所述， 吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍對肥胖型PCOS有較好的治療效果，可明顯改善激素、血脂和血糖代謝水平，具有臨床應用價值。但本研究對于吡格列酮治療后的副反應的發(fā)生研究不足，存在一定的局限性。

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