陳淑芳，王六燕，俞靜云，王愛珍，王有成

(浙江省金華市人民醫(yī)院，浙江 金華 321000)

新生兒高膽紅素血癥是新生兒期最常見的病癥，多發(fā)生在新生兒早期，為多種病因引起的最常見疾病，臨床上很多時候不能真正查明具體病因。由于它的發(fā)病機(jī)制和病因的復(fù)雜性，更需要進(jìn)一步探討。在臨床工作中發(fā)現(xiàn)新生兒高膽紅素血癥患兒的動脈血乳酸水平普遍偏高，而且國內(nèi)外未見曾有系統(tǒng)報道。本文旨在通過回顧性分析新生兒高膽紅素血癥患兒血乳酸水平以探討它們之間是否存在相關(guān)性。

1對象與方法

1.1研究對象

所有列入分析病例均為2015年1月至2016年5月浙江省金華市人民醫(yī)院收治的年齡均為生后3～7天的足月新生兒，所有患兒均無圍生期窒息史，無宮內(nèi)發(fā)育異常，無胎盤異常，無宮內(nèi)感染，無胎膜早破，血?dú)夥治鰹檎?，否認(rèn)先天性遺傳代謝性疾病，同時排除母親妊娠期高血壓、糖尿病等疾病因素。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的足月新生兒共273例，分為研究組和對照組。研究組為高膽紅素血癥組，包括輕度、中度、重度三組，共216例，其中男性116例，女性100例；輕度(總膽紅素12.9～15mg/dL)37例，中度(總膽紅素15～20mg/dL)122例，重度(總膽紅素≥20mg/dL)57例；將高膽紅素血癥患兒予以藍(lán)光照射等治療后觀察總膽紅素水平，如停止治療后48小時總膽紅素水平≤12mg/dL時復(fù)查血乳酸值作為治療后乳酸值。對照組為同期收治的新生兒感染性肺炎病例57例，其中男性35例，女性22例；納入標(biāo)準(zhǔn)為動脈血?dú)馓崾緹o低氧血癥和高碳酸血癥且無高膽紅素血癥的感染性肺炎，這樣可以排除嚴(yán)重缺氧、窒息等所致高乳酸血癥因素。高膽紅素血癥診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)參照《2014 新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識》[1]，新生兒感染性肺炎符合《實(shí)用新生兒學(xué)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。由趙祥文主編的人民衛(wèi)生出版社出版的第4版的《兒科急診醫(yī)學(xué)》將全血乳酸水平大于2mmol/L稱為高乳酸血癥 (足月新生兒血乳酸正常值出生時≤2.16mmol/L，生后72小時≤1.5mmol/L[2]，本組以>2mmol/L為高乳酸血癥)。高膽紅素血癥組日齡4.72±1.8天，對照組日齡5.19±1.8天，兩組日齡方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。所有患兒入院時均常規(guī)行病情知情談話同意書簽訂(本同意書是由本院統(tǒng)一規(guī)定的72小時病情告知談話記錄單)。

1.2方法

采用回顧性分析方法，我院對所有住院新生兒均常規(guī)行血?dú)饧吧瘷z查，收集納入標(biāo)準(zhǔn)的患兒入院時均采取動脈血0.5mL，以德國羅氏診斷有限公司生產(chǎn)的型號為COBAS B 123<3>POC systcm全自動血?dú)狻㈦娊赓|(zhì)和生化分析儀檢測乳酸(mmol/L)和膽紅素水平(mg/dL)(乳酸和膽紅素檢測項(xiàng)目自動捆綁在血?dú)鈾z測中)并進(jìn)行分析，排除低氧血癥、高碳酸血癥及pH值、電解質(zhì)異常病例。所有納入高膽紅素血癥的病例經(jīng)肝功能檢測證實(shí)均為高未結(jié)合型膽紅素血癥。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有資料均為計(jì)量資料。分析所得結(jié)果對照組和高膽紅素血癥組間、不同日齡及輕、中、重度分型的高膽紅素血癥組間乳酸數(shù)值以及高膽紅素血癥治療前后乳酸值比較均采用χ±S表示。兩組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)兩指標(biāo)之間采用直線回歸方法分析數(shù)據(jù)。均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1高膽紅素血癥組與對照組血清乳酸水平指標(biāo)比較

分析結(jié)果顯示高膽紅素血癥組血乳酸水平明顯高于對照組，輕、中、重度高膽紅素血癥組及高膽紅素血癥組乳酸值均明顯高于對照組，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而不同分型的輕度、中度、重度高膽紅素血癥組間乳酸水平無顯著異常，t輕-中度=1.36，t中-重度=1.00，t輕-重度=0.24，均P>0.05，各組與對照組比較均有顯著性差異，均P<0.01，見表1。

表1高膽紅素血癥組與對照組血清乳酸水平指標(biāo)比較(mmol/L,χ±S)

Table 1 Comparison of blood lactic acid level between hyperbilirubinemia group and control group (mmol/L,χ±S)

組別例數(shù)(n)乳酸值tP高膽紅素血癥輕度組373．68±1．613．62<0．001高膽紅素血癥中度組1224．08±1．566．27<0．001高膽紅素血癥重度組574．02±1．625．22<0．001高膽紅素血癥組2164．33±3．923．28<0．01對照組572．6±1．27

2.2新生兒高膽紅素血癥治療前后患兒血乳酸水平指標(biāo)比較

分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療后，當(dāng)總膽紅素水平控制在理想水平(≤12mg/dL)以下時，血乳酸水平明顯下降，P<0.01，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后與肺炎組比較兩組間乳酸水平無顯著差異性，P>0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2新生兒高膽紅素血癥治療前后患兒血乳酸水平指標(biāo)比較(mmol/L,χ±S)

Table 2 Comparison of blood lactic acid level before and after treatment in newborns with hyperbilirubinemia(mmol/L,χ±S)

組別例數(shù)(n)乳酸值tP高膽紅素血癥治療前組2164．33±3．923．28<0．01高膽紅素血癥治療后組2163．18±5．170．84>0．05對照組572．6±1．27

注:研究組治療前后乳酸水平比較有顯著性差異，P<0.01，治療后乳酸水平與肺炎組無顯著性差異，P>0.05。

2.3不同日齡新生兒高膽紅素血癥患兒血乳酸水平指標(biāo)比較

分析結(jié)果顯示新生兒高膽紅素血癥患兒血乳酸水平與日齡無顯著差異性，均P>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表3不同日齡新生兒高膽紅素血癥患兒血乳酸水平指標(biāo)比較(mmol/L，χ±S)

Table 3 Comparison of blood lactic acid level among newborns with hyperbilirubinemia at different age(mmol/L，χ±S)

組別第3天第4天第5天第6天第7天例數(shù)(n)8746352226乳酸值4．31±1．53a3．77±1．76b3．68±1．69c3．69±1．67d3．96±1．63et1．011．840．230．020．57P>0．05>0．05>0．05>0．05>0．05

注:a與第7天比較，b與第3天比較，c與第4天比較，d與第5天比較，e與第6天比較，組間比較無顯著性差異，P>0.05組間兩兩比較無顯著性差異，P>0.05。

2.4新生兒高膽紅素血癥血乳酸與膽紅素水平指標(biāo)比較

分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)高膽紅素血癥治療前患兒自身血乳酸水平與膽紅素水平亦不存在明顯相關(guān)性，直線回歸分析示r=-0.0007，P>0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

表4新生兒高膽紅素血癥血乳酸與膽紅素水平指標(biāo)比較(直線相關(guān)與回歸)

Table 4 Comparison of blood lactic acid level and bilirubin level of newborns with hyperbilirubinemia (linear correlation and regression)

例數(shù)rtrtr0．05tr0．01P回歸方程式216-0．00070．01051．9722．601>0．05y=18．2207-0．0015x

注：新生兒高膽紅素血癥患兒血乳酸與膽紅素水平無顯著相關(guān)性，P>0.05。

3討論

本研究發(fā)現(xiàn)新生兒高膽紅素血癥以早期新生兒多見，且患兒動脈血中乳酸水平明顯高于對照組，有顯著差異性，說明乳酸與膽紅素血癥存在一定相關(guān)性。眾所周知，在人體糖代謝過程中，葡萄糖轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖，通過糖酵解生成乳酸，主要在肝臟中產(chǎn)生，經(jīng)腎臟排出。影響乳酸產(chǎn)生的因素主要有三種，分別為丙酮酸濃度、尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化還原對比例(NADH/NAD+)和乳酸脫氫酶(LDH)活性。當(dāng)機(jī)體存在缺氧、應(yīng)激、感染、肝腎功能異常、線粒體功能異常等情況下，乳酸代謝循環(huán)可發(fā)生障礙，從而使乳酸在體內(nèi)堆積，導(dǎo)致高乳酸血癥。有研究報道，人體血膽紅素濃度過高時，則可造成心肌、肝臟、消化道及神經(jīng)系統(tǒng)等功能損害[3-5]，從而影響相應(yīng)器官的細(xì)胞能量代謝異常，導(dǎo)致線粒體功能障礙，使患兒體內(nèi)乳酸堆積，導(dǎo)致高乳酸血癥發(fā)生。而當(dāng)乳酸酸中毒，血腦屏障功能受損，一定程度上又可增加核黃疸發(fā)生的危險，故我們臨床工作中對乳酸偏高的高膽紅素血癥患兒更應(yīng)進(jìn)行早期干預(yù)治療，防止嚴(yán)重膽紅素腦病發(fā)生。目前高膽紅素血癥患者血乳酸水平偏高在國內(nèi)外未見有系統(tǒng)性報道，其具體發(fā)病機(jī)制亦尚未見報道。筆者認(rèn)為高膽紅素血癥患兒血中乳酸水平偏高的可能的機(jī)制有以下幾點(diǎn)：

3.1乳酸生成過多

膽紅素是血紅素的最終降解產(chǎn)物，80%來源于衰老的紅細(xì)胞。由于胎兒在宮內(nèi)處于相對低氧環(huán)境，使促紅細(xì)胞生成素生成增多，紅細(xì)胞生成相對較多。新生兒期由于出生后呼吸的建立，過多的紅細(xì)胞破壞，血紅素在網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞微粒體血紅素加氧酶(HO)催化下，釋放出游離鐵和等當(dāng)量的一氧化碳(carbon monox-ide，CO)，進(jìn)而轉(zhuǎn)變成膽紅素。因此膽紅素生成過多的同時內(nèi)源性CO水平亦升高，CO與血紅蛋白結(jié)合，使患兒血中COHB含量偏高，降低了紅細(xì)胞的攜氧能力，導(dǎo)致組織細(xì)胞缺氧，組織細(xì)胞能量代謝循環(huán)障礙，葡萄糖有氧代謝功能減低，無氧酵解活躍，機(jī)體產(chǎn)生更多的乳酸。本組資料顯示高膽紅素血癥新生兒以生后1周內(nèi)為主，而早期新生兒高膽紅素血癥發(fā)病與紅細(xì)胞破壞過多及膽紅素生成過多密切相關(guān)，本研究血乳酸偏高提示可能存在新生兒原發(fā)性或繼發(fā)性溶血性疾病有關(guān)。

3.2肝細(xì)胞代謝乳酸的能力下降

新生兒期膽紅素處于生理水平狀態(tài)下時，具有對抗自由基氧化作用，是體內(nèi)自由基的清除劑，但當(dāng)血清中未結(jié)合型膽紅素生成過多或濃度過高時，與之結(jié)合的白蛋白相對不足，血中游離膽紅素過多，對人體細(xì)胞代謝功能有干擾作用，使肝酶活力下降，從而使乳酸脫氫酶活力減弱，乳酸不能正常轉(zhuǎn)化為丙酮酸，從而使血乳酸水平明顯偏高。體外實(shí)驗(yàn)表明：膽紅素容易形成穩(wěn)定的膽紅素自由基，即使其尚未達(dá)到進(jìn)入體循環(huán)水平，也可以對肝臟造成脂質(zhì)過氧化，使谷胱甘肽及氧化型谷胱甘肽水平明顯下降，細(xì)胞內(nèi)容物外漏，乳酸脫氫酶水平升高，肝細(xì)胞受損，產(chǎn)生代謝功能異常，肝細(xì)胞代謝乳酸過程異常，導(dǎo)致乳酸堆積。最新研究報道高膽紅素血癥對肝臟、腎臟、心肌酶譜存在不同程度的損傷，亦發(fā)現(xiàn)乳酸脫氫酶水平偏高[6-7]，從而亦可推測高膽紅素血癥又可反過來影響肝細(xì)胞及心肌細(xì)胞等臟器功能，引起乳酸代謝功能障礙，高膽紅素與高乳酸互為因果而損壞肝功能。

3.3膽紅素抑制線粒體功能，導(dǎo)致能量代謝紊亂，使乳酸堆積

目前已有報道，過多的膽紅素在細(xì)胞水平具有毒性作用，線粒體功能降低在膽紅素腦病發(fā)病機(jī)制中起重要作用。當(dāng)過多的膽紅素沉積于磷脂膜上時，可解離線粒體氧化磷酸化作用，引起顯著的急性能量代謝紊亂，從而乳酸升高，國外學(xué)者曾有報道在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)膽紅素影響線粒體氧化活力及能量代謝，并能抑制神經(jīng)細(xì)胞膜生物功能，降低細(xì)胞內(nèi)核酸與核蛋白合成。有研究發(fā)現(xiàn)，膽紅素通過直接接觸線粒體膜，抑制神經(jīng)元能量代謝，激活凋亡蛋白質(zhì)酶，使線粒體外膜損傷，引起生物能量代謝紊亂，甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡；膽紅素可抑制細(xì)胞色素c的氧化活性和抗壞血酸鹽驅(qū)動的氧耗，使線粒體內(nèi)膜電位消失，線粒體功能受損，葡萄糖分解增加，超氧化自由基生成，進(jìn)而造成細(xì)胞能量代謝[8]，使乳酸堆積。膽紅素對線粒體膜的這一毒性作用可以部分解釋膽紅素腦病的發(fā)生原因。

此外本研究分析同時發(fā)現(xiàn)高膽紅素血癥患兒血乳酸水平在治療后較治療前明顯降低，治療后，當(dāng)總膽紅素水平控制在理想水平(≤12mg/dL)以下時，血乳酸水平明顯下降，存在顯著性差異，而且治療后與肺炎組比較兩組間乳酸水平無顯著差異性，提示正常生理水平狀態(tài)下膽紅素可能對乳酸影響比較小或者沒有影響，進(jìn)而推斷生理水平的膽紅素對新生兒能量代謝無明顯影響。

但是分析結(jié)果同時發(fā)現(xiàn)高膽紅素血癥患兒不同分型的輕度、中度、重度高膽紅素血癥組間乳酸水平亦無顯著異常；且新生兒高膽紅素血癥患兒血乳酸水平與日齡亦不存在顯著差異性；還發(fā)現(xiàn)高膽紅素血癥患兒入院時各自血中膽紅素水平數(shù)值與乳酸水平數(shù)值之間卻無顯著性差異。研究中為何有這些現(xiàn)象呢？可能是由于膽紅素代謝過程復(fù)雜，膽紅素除紅細(xì)胞破壞所釋放的血紅蛋白為主要來源，還牽涉運(yùn)輸、攝取、結(jié)合、排泄及腸肝循環(huán)等因素，加上高膽紅素血癥病因多樣性，使得乳酸偏高水平與異常膽紅素水平無明顯相關(guān)性。

綜上所述，新生兒高膽紅素血癥血中乳酸水平普遍偏高，提示高膽紅素血癥時，膽紅素可能通過影響肝、腎、腦功能，從而影響乳酸代謝過程，使體內(nèi)乳酸蓄積，進(jìn)而兩者可能互為因果，進(jìn)一步干擾新生兒能量代謝紊亂，影響臟器功能。新生兒高膽紅素血癥患兒經(jīng)治療，其血乳酸水平明顯下降，提示當(dāng)總膽紅素水平控制正常生理水平狀態(tài)(≤12mg/dL)以下時，膽紅素可能對乳酸影響比較小或者沒有影響，進(jìn)而推斷生理水平的膽紅素對新生兒能量代謝無明顯影響。而乳酸濃度高低與高膽紅素血癥患兒自身膽紅素水平無明顯相關(guān)性，亦與日齡無明顯相關(guān)性。從本研究分析資料顯示不能以紅細(xì)胞破壞增多導(dǎo)致體內(nèi)膽紅素生成過多，從而使體內(nèi)乳酸堆積單元論解釋其相關(guān)性，可能與膽紅素在體內(nèi)代謝復(fù)雜，以及乳酸代謝過程受高膽紅素血癥病因多樣性干擾因素有關(guān)，具體相互作用及機(jī)理尚不完全明確，有待更進(jìn)一步研究。

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