郝 波，謝 甜，王曉莉，周 敏，張小松，王雪茵

(1.北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100034；2.北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院婦幼衛(wèi)生學(xué)系，北京 100191)

兒童的神經(jīng)心理發(fā)育包含感知覺、動作、認(rèn)知、語言、情緒和社會性等方面，它對于兒童健康成長、家庭及諧和社會發(fā)展都有重要意義。有研究顯示，早產(chǎn)會給兒童早期的神經(jīng)心理發(fā)育帶來不利影響，增加腦性癱瘓、發(fā)育遲緩、視聽覺損傷等疾病的發(fā)生風(fēng)險[1]。對于早產(chǎn)兒的神經(jīng)心理發(fā)育狀況及其變化規(guī)律，以及如何可提高其發(fā)育水平都值得進(jìn)一步研究。對于早產(chǎn)兒的神經(jīng)心理發(fā)育在國內(nèi)已有較多研究，但是隨訪研究相對較少，而且對縱向資料的利用不足，更缺乏變化規(guī)律的研究。本研究搜集早產(chǎn)兒矯正胎齡2歲前的隨訪資料，利用多水平發(fā)展模型探索早產(chǎn)兒神經(jīng)心理發(fā)育的變化規(guī)律，為早產(chǎn)兒研究提供基礎(chǔ)資料和新的分析方法，同時為改善早產(chǎn)兒的神經(jīng)心理發(fā)育提供建議。

1對象和方法

1.1研究對象

在我國東、西、南、北、中六省市的11所三級或二級甲等醫(yī)療機構(gòu)，募集2012年6月至2013年6月出生的早產(chǎn)兒(出生胎齡28到<37周)，在早產(chǎn)兒矯正胎齡0、1、3、6、9、12、18、24月齡時對其進(jìn)行隨訪。早產(chǎn)兒的納入標(biāo)準(zhǔn)為：研究對象所在地常住人口，符合早產(chǎn)兒診斷依據(jù)，在上述機構(gòu)出生且具有完整的臨床資料，父母知情同意；排除標(biāo)準(zhǔn)為：患有先天性遺傳代謝病、嚴(yán)重新生兒期疾病、已發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重先天畸形及新生兒期行各種外科手術(shù)治療者。

1.2方法

1.2.1問卷調(diào)查

出生時由產(chǎn)科、新生兒重癥監(jiān)護室(NICU)或新生兒科收集早產(chǎn)兒的胎齡和出生體重及母親孕期健康情況等。每次隨訪時由兒科/兒保科醫(yī)生對早產(chǎn)兒家長進(jìn)行問卷調(diào)查，收集早產(chǎn)兒的家庭基本情況、喂養(yǎng)情況、家庭干預(yù)情況等。

1.2.2神經(jīng)心理發(fā)育測量

兒?？漆t(yī)生采用貝利嬰幼兒發(fā)育量表(BSID-Ⅰ)測量早產(chǎn)兒矯正胎齡6、12、24月齡的神經(jīng)心理發(fā)育。測查人員均經(jīng)過負(fù)責(zé)該量表全國標(biāo)準(zhǔn)化的中南大學(xué)精神衛(wèi)生研究所統(tǒng)一培訓(xùn)，統(tǒng)一測量工具，并經(jīng)過一致性檢驗，測查人員符合率為85%。該量表可用于早產(chǎn)兒，在較大人群中使用時分辨效度好，可辨別運動功能異常兒童與常規(guī)發(fā)育的兒童。量表的結(jié)果用原始分、標(biāo)準(zhǔn)分、發(fā)展等級表示。原始分為兒童通過的總條目數(shù)，代表兒童的絕對發(fā)育水平。標(biāo)準(zhǔn)分代表兒童的相對發(fā)育水平，可以比較不同年齡兒童的發(fā)育水平，其中用智力發(fā)育指數(shù)(mental development index，MDI)評價早產(chǎn)兒的智力發(fā)育，用運動發(fā)育指數(shù)(psychomotor development index，PDI)評價運動發(fā)育。當(dāng)樣本量較小時，將MDI和PDI劃分為三個水平進(jìn)行分析：<85(發(fā)育水平較低)，85～115(發(fā)育水平中等)，>115(發(fā)育水平較高)。早產(chǎn)兒按矯正年齡評估MDI和PDI[2]。

1.2.3干預(yù)方法

本研究對所有隨訪的早產(chǎn)兒實施家庭發(fā)育促進(jìn)：相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜覅⒖紘鴥?nèi)外文獻(xiàn)編制了一本適合家長使用的《早產(chǎn)兒保健手冊》，其中包括對不同月齡段早產(chǎn)兒實施發(fā)育促進(jìn)的內(nèi)容。具體的方法有感知覺刺激、主被動運動練習(xí)、語言交流、認(rèn)知促進(jìn)及情緒培養(yǎng)等。每次隨訪時醫(yī)生會根據(jù)早產(chǎn)兒的神經(jīng)心理發(fā)育狀況，教會家長如何在家中實施相應(yīng)月齡段的活動，并在下次隨訪時了解既往發(fā)育促進(jìn)完成情況，進(jìn)行針對性指導(dǎo)。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1早產(chǎn)兒基本情況

本次共納入778名早產(chǎn)兒，其中有643名、366名、332名早產(chǎn)兒分別在矯正胎齡6、12、24月齡進(jìn)行了神經(jīng)心理發(fā)育測量，共有165名早產(chǎn)兒接受了三次完整的測量。失訪原因主要有：聯(lián)系不到家長，家長因為搬家或離醫(yī)療機構(gòu)太遠(yuǎn)等理由拒絕繼續(xù)隨訪。在165名早產(chǎn)兒中，男性97人，占58.79%；女性68人，占41.21%。早產(chǎn)兒的平均出生胎齡為33.97±1.95周，其中早期早產(chǎn)兒(出生胎齡<32周)20人，占12.12%；中期早產(chǎn)兒(出生胎齡32～33周)42人，占25.45%；晚期早產(chǎn)兒(出生胎齡34～36周)103人，占62.42%。早產(chǎn)兒的平均出生體重為2 233.33±527.30g，其中出生體重<1 500g的早產(chǎn)兒13人，占7.88%；出生體重為1 500～2 499g的早產(chǎn)兒99人，占60.00%，正常出生體重的早產(chǎn)兒53人，占32.12%。其中有6對雙胎早產(chǎn)兒。母親分娩方式以剖宮產(chǎn)居多，占57.14%。早產(chǎn)兒出生時父母的平均年齡分別為30.83±4.78歲和28.40±3.85歲。父親和母親的受教育程度均是大學(xué)本科及以上最多(71人，占43.29%；62人，占37.80%)。家庭平均月收入以5 000～10 000居多(72人，占44.17%)。

2.2早產(chǎn)兒MDI和PDI的變化規(guī)律

早產(chǎn)兒12月齡的MDI高于6月齡且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，發(fā)育水平較高(MDI>115)的早產(chǎn)兒也明顯增多。早產(chǎn)兒24月齡的PDI高于6月齡和12月齡且差別具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，發(fā)育水平較高(PDI>115)的早產(chǎn)兒也持續(xù)增多。具體情況見表1和表2。

表1早產(chǎn)兒MDI和PDI的變化情況[χ±SD,n(%)]

Table 1 Changes of MDI and PDI in premature infants[χ±SD,n(%)]

月齡人數(shù)(n)MDI 發(fā)育水平 <8585～115>115MDI 6165103．11±12．429(5．45)136(82．42)20(12．12) 12165106．70±16．2716(9．70)99(60．00)50(30．30) 24165105．32±18．3616(9．70)99(60．00)50(30．30)PDI 6165100．08±13．1712(7．27)133(80．61)20(12．12) 12165101．19±15．2616(9．70)120(72．73)29(17．57) 24165105．53±16．8413(7．88)101(61．21)51(30．91)

表2早產(chǎn)兒MDI和PDI不同月齡的兩兩LSD檢驗

Table 2 LSD tests of MDI and PDI at different months of age in preterm infants

月齡 MDI PDI 均值差P值均值差P值6與12-3．59<0．01-1．110．4212與24 1．380．29-4．34<0．016與24-2．210．09-5．45<0．01

2.3多水平模型擬合智力原始分的發(fā)展軌跡

165名早產(chǎn)兒矯正胎齡6、12、24月齡智力原始分的均值分別為72.71、105.02、147.55。

2.3.1建立第一層回歸模型

模型一。

早產(chǎn)兒智力原始分隨月齡增加呈曲線上升趨勢，因此以智力原始分為因變量建立二次模型，經(jīng)似然比檢驗后發(fā)現(xiàn)只有截距隨機。擬合的回歸方程為：

“裂縫”夫妻中有很多都是這樣的情況：妻子早年跟隨丈夫吃過很多苦頭，到晚年丈夫仍沒有任何回報的表示，讓妻子繼續(xù)為自己忙上忙下，因此，妻子對丈夫的不滿有點外力就會爆發(fā)。所以，男士要對糟糠之妻常懷感恩之心，時不時地在生日時買點禮物，在家庭聚餐時當(dāng)眾表達(dá)感謝之情等。雙方不要都暴躁，這樣的局面不好控制。

Yij=(72.71 + uoj)+ 6.00tij- 0.10 tij2+ eij

其中因變量Yij表示第j個早產(chǎn)兒第i次測量的智力原始分，自變量tij為編碼后的矯正月齡。該模型結(jié)果表明，早產(chǎn)兒智力原始分的初始平均值(即矯正6月齡時)為72.71，初始增長速度為6.00，此后增長速度每月減少0.10。u0j代表第j個早產(chǎn)兒6月齡的智力原始分與初始平均值的差異，代表截距的個體間差異。uoj方差為3.58且具有統(tǒng)計學(xué)意義，說明早產(chǎn)兒6月齡時的智力原始分存在個體間差異，即不同早產(chǎn)兒智力原始分的初始值不同；而智力原始分的增長速度為固定值6.00，未發(fā)現(xiàn)個體間差異，說明所有早產(chǎn)兒的智力原始分的增長速度相同。

2.3.2建立第二層回歸模型

模型二。

以模型一中的隨機截距為因變量，以早產(chǎn)兒的性別、出生胎齡、出生體重為自變量建立第二層回歸模型。模型二結(jié)果顯示，出生體重<1 500g的早產(chǎn)兒矯正6月齡的智力原始分比正常出生體重(≥2 500g)的早產(chǎn)兒低3.41，且差別具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。未發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒的性別和出生胎齡對6月齡智力原始分的影響(P>0.05)。具體情況見表3。

表3智力發(fā)育的多水平模型結(jié)果

Table 3 Multilevel model results of mental development

模型 固定效應(yīng) 隨機效應(yīng) 變量系數(shù)P殘差系數(shù)95%CI模型一月齡6．00<0．01u0j3．58(3．00～4．28)月齡二次方-0．10<0．01eij4．77(4．42～5．15)常數(shù)72．71<0．01模型二月齡6．00<0．01u0j3．49(2．91～4．19)月齡二次方-0．10<0．01eij4．77(4．42～5．15)性別-0．550．44出生胎齡-1．300．13出生體重(g) 1500～2499-0．930．28 <1500-3．410．03常數(shù)74．68<0．01

2.4多水平模型擬合運動原始分的發(fā)展軌跡

165名早產(chǎn)兒矯正胎齡6、12、24月齡運動原始分的均值分別為27.78、46.09、62.99。

2.4.1建立第一層回歸模型

模型一。

早產(chǎn)兒運動原始分也隨月齡增加呈曲線上升趨勢，因此以運動原始分為因變量建立二次模型，經(jīng)似然比檢驗后發(fā)現(xiàn)截距和斜率都隨機。擬合的回歸方程為：

Yij=(27.78 + uoj)+(3.60 + u1j)tij- 0.09 tij2+ eij

該模型結(jié)果表明，矯正6月齡時早產(chǎn)兒運動原始分的平均值為27.78，初始增長速度為每月3.60，此后增長速度每月減少0.09。u0j方差為1.61且具有統(tǒng)計學(xué)意義，說明早產(chǎn)兒6月齡的運動原始分存在個體間差異，即不同早產(chǎn)兒運動原始分的初始值不同。u1j代表第j個早產(chǎn)兒智力原始分的變化率與平均變化率的差異，代表斜率的個體間差異。u1j方差為0.13且具有統(tǒng)計學(xué)意義，說明早產(chǎn)兒運動原始分的增長速度也存在個體間差異，不同早產(chǎn)兒運動原始分的增長速度也不同。

2.4.2建立第二層回歸模型

模型二。

分別以模型一中的隨機截距和隨機斜率為因變量，以早產(chǎn)兒的性別、出生胎齡、出生體重為自變量建立第二層回歸模型。模型二結(jié)果顯示，出生體重<1 500g的早產(chǎn)兒運動原始分的初始值比正常出生體重(≥2 500g)的早產(chǎn)兒低0.59，而且每月的增長速度也低0.06，但是差別沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。也未發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒的性別和出生胎齡對運動原始分的初始值和增長速度的影響(P>0.05)。具體情況見表4。

表4運動發(fā)育的多水平參數(shù)估計

Table 4 Multilevel parameter evaluation of psychomotor development

模型 固定效應(yīng) 隨機效應(yīng) 變量系數(shù)P殘差系數(shù)95%CI模型一月齡3．60<0．01u0j1．61(1．28～2．02)月齡二次方-0．09<0．01u1j0．13(0．10～0．17)常數(shù)27．78<0．01eij2．38(2．17～2．62)模型二月齡3．59<0．01u0j1．59(1．26～2．01)月齡二次方-0．09<0．01u1j0．12(0．09～0．17)性別-0．190．65eij2．38(2．17～2．62)出生胎齡-0．390．43出生體重(g) 1500～2499-0．280．57 <1500-0．590．51性別×月齡0．030．41出生胎齡×月齡-0．020．67出生體重×月齡1500～2499g0．010．78<1500g-0．060．45常數(shù)28．34<0．01

3討論

3.1家庭干預(yù)能夠促進(jìn)早產(chǎn)兒的神經(jīng)心理發(fā)育

本研究中從6月齡到24月齡，早產(chǎn)兒MDI和PDI的均值整體呈上升趨勢，各月齡的MDI和PDI均值都在100以上。然而，張梅等[3]的研究對100例早產(chǎn)兒進(jìn)行隨訪并測量其矯正年齡1歲時的神經(jīng)發(fā)育水平，結(jié)果是這些早產(chǎn)兒MDI和PDI的均值為77。其原因可能是本研究對早產(chǎn)兒進(jìn)行了綜合干預(yù)，包括定期、連續(xù)的家庭發(fā)育促進(jìn)、喂養(yǎng)指導(dǎo)等，提示家庭干預(yù)能夠促進(jìn)早產(chǎn)兒的神經(jīng)心理發(fā)育。國內(nèi)外的相關(guān)研究也顯示家庭干預(yù)能促進(jìn)早產(chǎn)兒的智力發(fā)育和低出生體重早產(chǎn)兒的運動發(fā)育[4]，對于早產(chǎn)兒的智力和運動發(fā)育有積極作用[5]，與本研究結(jié)果基本一致。

3.2早產(chǎn)兒神經(jīng)心理發(fā)育的變化特點

智力發(fā)育的多水平模型結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同早產(chǎn)兒6月齡的智力原始分不同，但所有早產(chǎn)兒智力原始分的增長速度相同。這也導(dǎo)致在6月齡智力發(fā)育就落后的早產(chǎn)兒，到24月齡時智力發(fā)育依然落后。結(jié)果提示單純家庭干預(yù)不足以改善早產(chǎn)兒的發(fā)育狀況，尤其是已經(jīng)出現(xiàn)發(fā)育遲緩的早產(chǎn)兒。因此，家庭干預(yù)只是對機構(gòu)干預(yù)的輔助和補充，其需要專業(yè)機構(gòu)針對發(fā)育遲緩領(lǐng)域進(jìn)行系統(tǒng)化康復(fù)訓(xùn)練。

運動發(fā)育的多水平模型結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同早產(chǎn)兒6月齡的運動原始分不同，運動原始分的增長速度也不同。通過家庭發(fā)育促進(jìn)，有些早產(chǎn)兒的運動發(fā)育速度快，有些早產(chǎn)兒的運動發(fā)育速度慢。提示家庭干預(yù)對不同早產(chǎn)兒運動發(fā)育的作用不一樣，某種特征的早產(chǎn)兒對于干預(yù)可能更加敏感。但由于本研究樣本量較少，并未發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒運動發(fā)育速度的影響因素，有待以后進(jìn)一步研究。

3.3出生體重影響早產(chǎn)兒的智力發(fā)育

本研究發(fā)現(xiàn)出生體重<1 500g的早產(chǎn)兒智力發(fā)育落后于正常出生體重的早產(chǎn)兒，即出生體重會影響早產(chǎn)兒的智力發(fā)育。國內(nèi)外的研究也發(fā)現(xiàn)低出生體重是兒童神經(jīng)心理發(fā)育的危險因素。出生體重越低，兒童的認(rèn)知得分越低[6-7]。出生體重是反映胎兒在宮內(nèi)生長發(fā)育及營養(yǎng)狀況的一項重要指標(biāo)。胎兒在宮內(nèi)遭受的不良因素會影響神經(jīng)細(xì)胞的增殖和分化，進(jìn)而影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育[8]。因此不同出生體重的早產(chǎn)兒出生時的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育存在差異，導(dǎo)致其智力發(fā)育初始水平的差異。建議加強孕期營養(yǎng)指導(dǎo)及危險因素識別，減少低出生體重兒的發(fā)生；同時加強對極低出生體重早產(chǎn)兒的關(guān)注，早期發(fā)現(xiàn)神經(jīng)心理發(fā)育可疑或異常兒并及時診斷治療。

3.4本研究的局限性和創(chuàng)新性

本次研究為隨訪研究，但實際工作中隨訪難度較大，家長依從性不高，因此失訪率較高，存在失訪偏倚。此外，基于倫理考慮，本研究沒有設(shè)立不進(jìn)行干預(yù)的對照組，因此不能分析自然狀態(tài)下早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育的變化規(guī)律，也不能比較干預(yù)組和對照組的差別。不過目前我國各地相繼建立了高危兒管理制度，經(jīng)過家庭干預(yù)的早產(chǎn)兒將越來越多，所以對于干預(yù)狀態(tài)下的早產(chǎn)兒神經(jīng)心理發(fā)育的變化規(guī)律研究也有其意義。本研究采用多水平模型來分析縱向數(shù)據(jù)，與傳統(tǒng)的分析方法相比，它可以很好地處理縱向數(shù)據(jù)中存在一些問題，如個體內(nèi)相關(guān)、變異來源多、數(shù)據(jù)不平衡等問題。國內(nèi)外利用多水平模型分析早產(chǎn)兒神經(jīng)心理發(fā)育的研究很少，因此本研究具有一定的創(chuàng)新性。

綜上所述，家庭干預(yù)下的早產(chǎn)兒的神經(jīng)心理發(fā)育有一定的變化規(guī)律，應(yīng)加強對變化規(guī)律的研究，并在實際工作中根據(jù)這些規(guī)律制定針對早產(chǎn)兒的合理干預(yù)方法。

[1]Platt M J.Outcomes in preterm infants[J].Public Health,2014,128(5):399-403.

[2]任寧,梁政波,夏瑋,等.貝利嬰幼兒發(fā)展量表的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].護理學(xué)雜志,2017,32(15):99-102.

[3]張梅,錢紅艷,匡曉妮,等.早產(chǎn)兒矯正年齡1歲時神經(jīng)發(fā)育特征分析[J].中國當(dāng)代兒科雜志,2017,19(2):147-151.

[4]熊家玲,劉宇,喻琴.早期綜合干預(yù)對早產(chǎn)兒生長發(fā)育的影響[J].中國婦幼健康研究,2016,27(9):1035-1037.

[5]Spittle A, Orton J, Anderson P J,etal.Early developmental intervention programmes provided post hospital discharge to prevent motor and cognitive impairment in preterm infants[J/CD].Cochrane Database Syst Rev,2015,(11):CD005495.

[6]劉秀梅,初清.晚期早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育預(yù)后及影響因素分析[J].中國新生兒科雜志,2012,27(4):233-236.

[7]Tofail F, Hamadani J D, Ahmed A Z,etal.The mental development and behavior of low-birth-weight Bangladeshi infants from an urban low-income community[J].Eur J Clin Nutr,2012,66(2):237-243.

[8]Ruiz Jdel C, Quackenboss J J, Tulve N S.Contributions of a child’s built, natural, and social environments to their general cognitive ability:a systematic scoping review[J].PLoS One,2016,11(2):e0147741.