劉 薇 張 進(jìn) 趙 松 李文雄 鄭 悅

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院外科ICU，北京 100027)

胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy，PD)是治療壺腹周圍惡性腫瘤和某些良性疾病的主要手術(shù)方式。由于手術(shù)創(chuàng)傷大、時(shí)間長，PD術(shù)后合并癥較為多見，其中術(shù)后胰瘺(postoperative pancreatic fistula，POPF)是PD最常見的合并癥之一，可致腹腔內(nèi)感染和致命性大出血，從而延長住院時(shí)間，增加病死率。性別(男性)、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)(>25 kg·m-2)、胰管直徑(≤3 mm)、柔軟的胰腺質(zhì)地、術(shù)中大量輸液等術(shù)前術(shù)中因素被認(rèn)為與PD術(shù)后POPF的發(fā)生率相關(guān)[1-4]，但術(shù)后液體管理對POPF的影響尚不明確。本研究旨在探討對PD術(shù)后住重癥加強(qiáng)治療病房(intensive care unit， ICU)的患者進(jìn)行早期液體管理對POPF的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號：2016—科73)，回顧性收集2014年1月至2016年12月期間首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院外科ICU(surgical ICU，SICU)連續(xù)收治的PD術(shù)后患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①行PD手術(shù)者；②術(shù)后入住SICU；③年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①消化道重建方式采用非Child法和/或胰腸吻合方式采取非胰管空腸黏膜吻合的患者；②術(shù)前診斷休克的患者；③急診手術(shù)患者；④慢性腎功能不全和/或腎病患者。最終入選病例237例，其中男性129例，女性108例，年齡：31～83歲。POPF的診斷與分級采用國際胰腺外科學(xué)組(International Study Group on Pancreatic Surgery，ISGPS) 2016年更新的定義和分級系統(tǒng)[5]，引流液淀粉酶濃度大于血清淀粉酶正常值上限的3倍且發(fā)生了與術(shù)后胰瘺直接相關(guān)的臨床狀態(tài)及預(yù)后改變可診斷為POPF，POPF分級詳見表1。

1.2 研究方法

回顧性收集和記錄患者術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后的臨床資料。1)術(shù)前資料：包括性別、年齡、合并癥(糖尿病、高血壓等)、入院時(shí)的BMI等基礎(chǔ)疾病狀況，原發(fā)病性質(zhì)為良性或惡性疾病、病變部位為胰腺或非胰腺疾病(依據(jù)術(shù)后病理診斷)、入院時(shí)和術(shù)前血清白蛋白(albumin, Alb)和總膽紅素濃度、術(shù)前是否存在膽管炎、是否行膽道引流[包括經(jīng)皮肝穿膽道引流(percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD)和內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開術(shù)(endoscopic sphincterotomy， EST)]，ASA分級(American Society of Anesthesiologists Physical Status Classification，ASA class)等術(shù)前疾病狀況；2)術(shù)中資料：包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)中液體平衡、術(shù)中是否使用血管活性藥物、出血量以及是否行血管切除重建等術(shù)中情況；3)術(shù)后資料：包括術(shù)后24 h液體平衡量(FB 24 h)和48 h累積液體平衡量(FB 48 h)，術(shù)后當(dāng)天(Day 0 Alb)、第1天(Day 1 Alb)和第2天(Day 2 Alb)的白蛋白濃度，術(shù)后當(dāng)天紅細(xì)胞壓積(hematocrit, Day 0 Hct)，術(shù)后12 h內(nèi)動脈血乳酸最高值[lactic acid, Lac12 h(max)]等。隨訪患者是否發(fā)生POPF以及發(fā)生的時(shí)間，研究終點(diǎn)為PD術(shù)后28d內(nèi)患者的POPF發(fā)生率，并據(jù)此將患者分為胰瘺組(POPF)和非胰瘺組(Non-POPF)。分析影響POPF發(fā)生的危險(xiǎn)因素以及術(shù)后液體平衡對POPF發(fā)生率的影響。

表1 國際胰腺外科學(xué)組(ISGPS)2016年更新POPF分級臨床評定表[5]Tab.1 The Revised 2016 ISGPS Classification and Grading of POPF[5]

*: A clinically relevant POPF is defined as a drain output of any measurable volume of fluid with amylase level greater than 3 times the upper Institutional normal serum amylase level, associated with a clinically relevant development/condition related directly to the POPF;#: Suggests prolongation of hospital or ICU stay, includes use of therapeutic agents specifically employed for fistula management or its consequences(of these: somatostatin analogues, TPN/TEN, blood product transfusion or other medications).△: Postoperative organ failure is defined as the need for re-intubation, hemodialysis, and/or inotropic agent>24 hours for respiratory, renal, or cardiac insufficiency, respectively.ISGPS: International Study Group on Pancreatic Surgery;POPF: postoperative pancreatic fistula;BL: biochemical leak;ICU：intensive care unit；TPN:total parenteral nutrition;TEN:total enteral nutrition.

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者術(shù)前基線資料

237例患者中，術(shù)后28d內(nèi)發(fā)生POPF者共30例(12.7%)，其中B級POPF 24例(10.1%)，C級POPF 6例(2.5%)，死亡3例(1.3%)，死亡均發(fā)生在C級POPF患者，C級POPF患者病死率為50%。患者術(shù)前基線資料見表2。性別、是否患有糖尿病、原發(fā)病是否為胰腺疾病、入院和術(shù)前白蛋白濃度、術(shù)前是否行膽道引流在POPF組和Non-POPF組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 患者術(shù)中和術(shù)后資料

患者術(shù)中及術(shù)后臨床資料見表3。FB 48 h在兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 患者術(shù)前基線資料Tab.2 Baseline characteristics of patients

a: Value expressed as median(IQR),Pby Mann-WhitneyUtest;b: Value expressed as number(percentage),Pby Chi-square test;c: Value expressed as number(percentage),Pby Chi-square test with continuity correction;d: Value expressed as number(percentage),Pby Mann-WhitneyUtest.*P<0.05; #: Cholangitis was diagnosed based on the following criteria:①presence of fever with upper quadrant pain;② radiological(sonographic or computed tomographic) or endoscopic evidence of biliary tract obstruction due to stones or stricture from benign or malignant origin; and③ laboratory findings of hyperbilirubinemia and an elevated serum alkaline phosphatase level;POPF: postoperative pancreatic fistula;BMI:body mass index;Alb: albumin;TBIL: total bilirubin;ASA:American Society of Anesthesiologists;IQR: interquartile range.

表3 患者術(shù)中及術(shù)后資料Tab.3 Intraoperative and postoperative data

a: Value expressed as median(IQR),Pby Mann-Whitney U test;b: Value expressed as number(percentage),Pby Chi-square test with continuity correction;c: Value expressed as number(percentage),Pby Chi-square test;*P<0.05；POPF: postoperative pancreatic fistula;FB: fluid balance;Alb: albumin;Day0Alb: albumin at immediately postoperation;Day1Alb: albumin at postoperative day 1;Day2Alb: albumin at postoperative day 2;Hct: hematocrit;Day0Hct: hematocrit at immediately postoperation;Lac: Lactate;Lac12h(max): Maximal value of postoperative Lactate within 12h;FB24h: cumulative fluid balance postoprative 24h;FB48h: cumulative fluid balance postoprative 48 h;IQR: interquartile range.

2.3 POPF相關(guān)因素的Logistic回歸分析

多因素Logistic回歸分析模型顯示，患者性別(男性)、高BMI、患有糖尿病、入院時(shí)低白蛋白濃度、術(shù)前高膽紅素濃度以及FB 48 h是POPF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，詳見表4。

2.4 FB 48 h對POPF及C級POPF發(fā)生率的影響

根據(jù)FB 48 h將患者分為4組：液體負(fù)平衡組(FB 48 h≤0 mL·kg-1·h-1)、少量液體正平衡組(0 mL·kg-1·h-11 mL·kg-1·h-1)。POPF(P=0.017)及C級POPF(P=0.001)發(fā)生率在組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；進(jìn)一步在組間進(jìn)行兩兩比較，液體負(fù)平衡組的POPF發(fā)生率顯著低于中等量液體正平衡組(P=0.007)及大量液體正平衡組(P=0.004)；大量液體正平衡組的C級POPF發(fā)生率顯著高于中等量液體正平衡組(P=0.002)及少量液體正平衡組(P=0.002)，詳見表5。

表4 PD術(shù)后POPF相關(guān)因素的Logistic回歸分析Tab.4 Logistic regression analysis: risk factors associated with POPF following PD

*P<0.05；PD: pancreaticoduodenectomy;POPF: postoperative pancreatic fistula;BMI:body mass index;Alb: albumin;TBIL: total bilirubin;FB: fluid balance;Day2Alb: albumin at postoperative day 2;FB48h: cumulative fluid balance postoperative 48 h.

表5 FB 48 h對POPF及C級POPF發(fā)生率的影響Tab.5 Impact of FB 48 h on the incidence of POPF and Grade C POPF

*P<0.05;a: value expressed as number(percentage),Pby likelihood ratio Chi-square test；FB: fluid balance;FB48h: cumulative fluid balance postoperative 48h;POPF: postoperative pancreatic fistula.

3 討論

2005年的POPF定義和分級系統(tǒng)[6]中的A級POPF，因其與無胰瘺患者不存在明顯的臨床治療及預(yù)后差異[7-8]，在2016年國際胰腺外科組(ISGPS)更新的POPF定義和分級系統(tǒng)中被更名為生化漏(biochemical leak,BL)[5]，不再被診斷為POPF。2016年的一項(xiàng)國際多中心研究[9]中，納入與不納入2005年定義和分級系統(tǒng)中A級胰瘺的POPF發(fā)生率分別為19.2%和11.1%，在本研究中，POPF發(fā)生率為12.7%，與之相當(dāng)。

多個(gè)研究[10-11]顯示，圍術(shù)期液體管理可以影響術(shù)后患者的結(jié)局。圍術(shù)期低血容量狀態(tài)可產(chǎn)生嚴(yán)重的后果，導(dǎo)致單一或多個(gè)器官功能障礙，甚至是死亡[12]。值得注意的是，液體過負(fù)荷同樣有害，可導(dǎo)致術(shù)后合并癥的發(fā)生率顯著增加[10]。對于PD，沒有文獻(xiàn)定義術(shù)中、術(shù)后給予多少液體是恰當(dāng)?shù)?。本研究結(jié)果顯示，PD術(shù)前和術(shù)中影響POPF發(fā)生率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括性別(男性)、高BMI、罹患糖尿病、入院時(shí)低白蛋白濃度、術(shù)前高膽紅素濃度；而術(shù)后影響POPF發(fā)生率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素只有FB 48 h。進(jìn)一步研究顯示，F(xiàn)B 48 h達(dá)負(fù)平衡能顯著降低POPF發(fā)生率；與中等量和少量液體正平衡相比，大量液體正平衡(FB 48 h>1 mL·kg-1·h-1)雖不顯著增加POPF發(fā)生率，但顯著增加了C級POPF的發(fā)生率。

既往的研究[13]顯示，C級POPF相關(guān)病死率高達(dá)25%(0%～100%)。在PD術(shù)后早期，應(yīng)盡量避免大量液體正平衡(FB 48 h>1 mL·kg-1·h-1)以降低C級POPF的發(fā)生率。造成術(shù)后早期液體大量正平衡的原因可能有如下兩種情況：①術(shù)中容量相對不足：麻醉藥物有可能通過減慢心率等作用掩蓋某些提示容量不足的征象，麻醉醫(yī)師亦有可能將血壓下降等容量不足的征象誤判為麻醉藥物的不良反應(yīng)，從而造成術(shù)中隱匿性容量不足，這種情況下，術(shù)中和術(shù)后早期胰腸吻合口可能已經(jīng)遭受到因灌注不足而導(dǎo)致的愈合障礙，而對于循環(huán)系統(tǒng)則需要更多的液體正平衡來彌補(bǔ)術(shù)中的容量不足，這也可以解釋胰瘺組術(shù)中液體平衡顯著低于非胰瘺組而術(shù)后早期液體平衡顯著高于非胰瘺組的臨床現(xiàn)象。有文獻(xiàn)[14]推薦腹腔內(nèi)手術(shù)術(shù)中應(yīng)給予10 mL·kg-1·h-1～15 mL·kg-1·h-1的液體輸注，但這一推薦缺乏可靠的研究證據(jù)。②術(shù)后容量過負(fù)荷：術(shù)后患者在ICU中的液體管理通常以維持血流動力學(xué)穩(wěn)定、保障組織器官灌注為目標(biāo)，有可能導(dǎo)致不必要的容量過負(fù)荷。無論何種原因?qū)е碌囊后w正平衡過多，都有可能對胰腸吻合口愈合造成影響。有研究[15]顯示，過多的液體輸注降低組織氧合并導(dǎo)致水腫，這種效應(yīng)與吻合口愈合不良密切相關(guān)。

PD手術(shù)時(shí)間長、創(chuàng)傷大，全身炎性反應(yīng)通常較其他腹腔臟器手術(shù)更為嚴(yán)重，可導(dǎo)致全身毛細(xì)血管通透性增高(毛細(xì)血管漏)，血管內(nèi)液體強(qiáng)制性轉(zhuǎn)移至第三間隙，因此在術(shù)后早期往往不得不給患者補(bǔ)液，恰當(dāng)?shù)囊后w正平衡有利于維持有效循環(huán)血容量及恰當(dāng)?shù)慕M織灌注，同時(shí)保障胰腸吻合口的血流供應(yīng)[16-17]。盡管筆者的研究結(jié)果提示FB 48 h達(dá)負(fù)平衡能顯著降低POPF發(fā)生率，但對于術(shù)后全身炎性反應(yīng)較重的患者，F(xiàn)B 48 h難以達(dá)到負(fù)平衡；ICU醫(yī)師應(yīng)在保障有效血容量和良好器官組織灌注的前提下，盡量減少PD術(shù)后早期的液體正平衡量以降低C級POPF發(fā)生率。

本研究存在一些局限性：由于該研究是回顧性的，無法獲得有關(guān)胰腺組織結(jié)構(gòu)、胰腸吻合細(xì)節(jié)的客觀資料，而這些因素可能是POPF的重要原因之一。但研究中提供的數(shù)據(jù)均來自于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院肝膽外科、麻醉科和外科ICU的臨床信息管理系統(tǒng)，數(shù)據(jù)的真實(shí)性使研究結(jié)果具有一定的可信度。

總之，PD術(shù)后早期液體正平衡量是POPF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，F(xiàn)B 48 h超過1 mL·kg-1·h-1時(shí)，C級POPF發(fā)生率顯著增高。臨床尚需要一些大型前瞻性研究以評價(jià)PD術(shù)后早期液體管理對POPF的影響。

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