趙經(jīng)緯 羅旭穎 徐 明 石廣志 周建新

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100050)

重癥動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)一般是指世界神經(jīng)外科醫(yī)師聯(lián)盟(World Federation of Neurosurgical Societies，WFNS)分級(jí)≥ Ⅳ級(jí)的aSAH[1-2]；既往的觀念曾認(rèn)為，此類患者病情危重，預(yù)后極差，手術(shù)干預(yù)的效果也十分有限，故不適于進(jìn)行外科治療[3-4]。然而，近十幾年來(lái)，伴隨著顯微神經(jīng)外科及神經(jīng)介入學(xué)科的發(fā)展，愈來(lái)愈多的研究[5-6]顯示手術(shù)或(和)介入干預(yù)能夠改善部分重癥aSAH患者(24%～50%)的預(yù)后轉(zhuǎn)歸。由此可見(jiàn)，傳統(tǒng)的WFNS分級(jí)是無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估重癥aSAH的預(yù)后的，尤其是對(duì)于那些接受了手術(shù)或(和)介入治療的病患[5-6]。究其原因，則主要還是由于WFNS分級(jí)是基于格拉斯哥昏迷評(píng)分(Glasgow Coma Scale，GCS)的評(píng)判系統(tǒng)[7]；而GCS在意識(shí)障礙以及病情評(píng)估方面均存在明顯缺陷，包括無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估插管患者的語(yǔ)言項(xiàng)目以及缺乏反映腦干功能、呼吸模式的指標(biāo)等[8]。相較而言，Wijdicks等[9]在2005年提出的全面無(wú)反應(yīng)量表(Full Outline of Unresponsiveness Scale， FOUR)則在設(shè)計(jì)方面很好地彌補(bǔ)了上述缺陷；而且，近期的相關(guān)研究[10-11]亦顯示：在重癥顱腦損傷以及重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)的患者中，F(xiàn)OUR量表預(yù)測(cè)預(yù)后的準(zhǔn)確性極高。那么，相似地，F(xiàn)OUR量表是否也可用于重癥aSAH的預(yù)后評(píng)估呢？

目前關(guān)于FOUR量表應(yīng)用于aSAH的文獻(xiàn)[10-12]數(shù)量十分有限，而且主要關(guān)注的還是輕中癥患者。有鑒于此，本實(shí)驗(yàn)擬通過(guò)對(duì)外科干預(yù)(手術(shù)和/或介入)后轉(zhuǎn)入首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院ICU的重癥aSAH患者進(jìn)行同步的FOUR和GCS評(píng)分，以比較兩種量表在預(yù)測(cè)預(yù)后方面的優(yōu)劣，從而探究FOUR量表在重癥aSAH預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

從2016年11月至2017年6月連續(xù)收入首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院ICU的重癥SAH患者(即WFNS分級(jí)≥Ⅳ級(jí))中篩選研究對(duì)象。所有入選患者的治療均參考現(xiàn)行臨床指南[1，13]，本研究方案符合醫(yī)學(xué)倫理標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)論證、批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)：KYSB2016-103)；而且，所有參研患者的直系親屬均已簽署知情同意書(shū)。

1)入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲；②經(jīng)CT動(dòng)脈造影(CT arteriography，CTA)或數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)檢查確診為aSAH；③轉(zhuǎn)入ICU前12 h內(nèi)已完成相應(yīng)手術(shù)、介入或“雜交”(手術(shù)+介入)治療；④患者直系親屬同意參與研究并簽署相關(guān)知情同意書(shū)。

2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①非動(dòng)脈瘤性(如：創(chuàng)傷性、自發(fā)性、動(dòng)脈夾層性、動(dòng)脈畸形性等)SAH患者；②感染性、創(chuàng)傷性等因素所致動(dòng)脈瘤引發(fā)的SAH患者；③存在眼部損傷、義眼以及角膜、結(jié)膜異常等情況，可能影響FOUR量表“眼部反應(yīng)”項(xiàng)目評(píng)分的患者；④既往SAH病史或其他卒中及相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史遺留功能殘疾致改良的Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS)>2分的患者；⑤并存其他系統(tǒng)(心臟、呼吸系統(tǒng)、腎臟、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng))嚴(yán)重疾患可能影響其生存預(yù)后的患者；⑥生命體征不穩(wěn)的瀕死患者。

1.2 FOUR與GCS量表評(píng)估

評(píng)估時(shí)機(jī)為轉(zhuǎn)入ICU后的6～12 h；若患者仍處于麻醉恢復(fù)階段，或存在短期內(nèi)使用過(guò)或正在使用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物的情況，則可將評(píng)估時(shí)機(jī)延后3～6 h；另外，兩種量表評(píng)估的時(shí)間間距要求<0.5 h。對(duì)于氣管插管的患者，GCS語(yǔ)言項(xiàng)目的評(píng)分可根據(jù)患者與檢查者交流時(shí)的反應(yīng)能力，按改良的“三等級(jí)”評(píng)估方法進(jìn)行評(píng)分[9-11]。兩種量表的評(píng)估均由兩名已受過(guò)培訓(xùn)的高年資ICU醫(yī)師分別、獨(dú)立進(jìn)行；二者的評(píng)估結(jié)果需計(jì)算相符率，同時(shí)應(yīng)用一致性Kappa檢驗(yàn)以判定其可靠性，不一致的評(píng)分結(jié)果則需要通過(guò)評(píng)估者之間的協(xié)商求得一致后方可納入進(jìn)一步的數(shù)據(jù)分析。

1.3 神經(jīng)影像評(píng)估

應(yīng)用Claassen等[14]提出的改良版Fisher 分級(jí)方法對(duì)患者入院時(shí)的頭顱CT平掃結(jié)果進(jìn)行評(píng)估；評(píng)估過(guò)程仍由上述兩名高年資ICU醫(yī)師采取“背靠背”方式進(jìn)行；同樣地，二者的評(píng)估結(jié)果需計(jì)算相符率，評(píng)估者之間的一致性也應(yīng)用Kappa檢驗(yàn)進(jìn)行判定；不一致的結(jié)果通過(guò)二者協(xié)商解決。

1.4 預(yù)后評(píng)估

采用mRS進(jìn)行預(yù)后評(píng)估：即完全沒(méi)有癥狀(0分)；輕微癥狀，但無(wú)明顯殘疾，可獨(dú)立完成發(fā)病前各種活動(dòng)(1分)；輕度殘疾，能獨(dú)立打理日常生活，但不能完全從事發(fā)病前所有的活動(dòng)(2分)；中度殘疾，可獨(dú)立行走，但其他一些更復(fù)雜的任務(wù)需他人協(xié)助(3分)；重度殘疾，不能獨(dú)立行走，且完全依賴他人協(xié)助下完成日常各項(xiàng)活動(dòng)(4分)；嚴(yán)重殘障，持續(xù)臥床，二便失禁，需持續(xù)床旁護(hù)理(5分)；死亡(6分)。本研究以mRS 0～3分為預(yù)后良好，4～6分為預(yù)后不良[15]；入選患者可根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)分為預(yù)后良好組和預(yù)后不良組。

預(yù)后評(píng)估時(shí)機(jī)為發(fā)病后3個(gè)月；隨訪由一名受過(guò)專門培訓(xùn)的ICU醫(yī)師負(fù)責(zé)；通過(guò)電話預(yù)約至患者所在病房、下級(jí)醫(yī)院或家中，或通過(guò)門診、視頻會(huì)診等方式進(jìn)行面對(duì)面評(píng)估。該名隨訪員知曉患者的原發(fā)病診斷，但未參與此患者的診療，且不了解其FOUR與GCS評(píng)分以及神經(jīng)影像分級(jí)的結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

研究期間，共有36例患者被納入本實(shí)驗(yàn)；但這其中，有2例患者因中途失訪(隨訪率94.4%)而不得不被剔除，故最終只有34例患者(年齡33～78歲，男性22例，女性12例)的數(shù)據(jù)被用于統(tǒng)計(jì)分析。這34例患者從發(fā)病至入組的平均時(shí)間為(18.3±3.5)h(13.0～23.5 h)，發(fā)病至FOUR/GCS評(píng)估的平均時(shí)間則為(25.8±4.1)h(19.5～32.0 h)。此外，這34例患者在進(jìn)行FOUR/GCS評(píng)估時(shí)，有28例仍保留氣管插管(79.4%)，并同時(shí)進(jìn)行了有創(chuàng)機(jī)械通氣支持。

之后的隨訪結(jié)果則顯示發(fā)病后3個(gè)月預(yù)后不良(mRS 4～6分)的患者有21例，預(yù)后良好(mRS 0～3分)的13例；這兩組患者在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)(年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù))、氣管插管率、發(fā)病至手術(shù)和(或)介入時(shí)長(zhǎng)以及干預(yù)方式的選擇等方面的單因素比較結(jié)果差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

2.2 頭顱CT評(píng)估

兩名高年資ICU醫(yī)師對(duì)上述34例患者入院時(shí)的頭顱CT檢查結(jié)果分別進(jìn)行了改良Fisher評(píng)級(jí)，結(jié)果顯示，兩者的相符率為82.4%；一致性檢驗(yàn)所得Kappa值為0.72(P=0.000)，證明所評(píng)估結(jié)果可靠?；谏鲜鲈u(píng)估結(jié)果的單因素分析顯示：入院時(shí)的改良Fisher評(píng)級(jí)結(jié)果在預(yù)后不良組與預(yù)后良好組間均存差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)；而當(dāng)入院時(shí)的頭顱CT評(píng)估結(jié)果為改良Fisher Ⅳ級(jí)時(shí)，其預(yù)測(cè)不良預(yù)后的SEN、SPE、PPV、NPV分別為0.71、0.77、0.83與0.63(表2)。

2.3 FOUR與GCS量表評(píng)估

上述兩名高年資ICU醫(yī)師對(duì)34例患者入ICU后分別進(jìn)行的FOUR與GCS評(píng)分結(jié)果顯示：二者相符率分別為85.3%、72.1%，相應(yīng)的Kappa值則分別為0.71(P=0.000)與0.56(P=0.031)，二者評(píng)估結(jié)果尚可靠。入ICU后的FOUR評(píng)分與GCS評(píng)分在預(yù)后不良組與預(yù)后良好組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。進(jìn)一步繪制的ROC曲線又顯示FOUR與GCS評(píng)分預(yù)測(cè)不良預(yù)后的辨別力(AUC)分別為0.87和0.79且均P<0.05(圖1)。以ROC約登指數(shù)的最大值，即FOUR<7.5、GCS<9.0為界值，來(lái)計(jì)算其預(yù)測(cè)不良預(yù)后的SEN、SPE、PPV、NPV分別為0.91、0.85、0.88、0.84與0.71、0.79、0.79、0.69(表2)。

2.4 多元Logistic回歸分析

將上述單因素分析中P<0.1的預(yù)測(cè)參數(shù)，即入院時(shí)改良的Fisher分級(jí)、入ICU后FOUR與GCS評(píng)分，以“后進(jìn)式”代入多元Logistic回歸模型，結(jié)果顯示僅FOUR評(píng)分是與aSAH不良預(yù)后顯著相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=0.22，95%CI： 0.01～0.75，P=0.015)，而其他兩項(xiàng)參數(shù)均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

表1

單因素分析

Tab

.

1

Univariate

analysis

ItemPooroutcome(mRS4-6,n=21)Favorableoutcome(mRS0-3,n=13)PDemographicdate Age/a55.3±10.051.9±10.90.364 Gender/%1.000 Male14(66.7)8(61.5) Female7(33.3)5(38.5) BMI/(kg·m-2)27.5±3.826.1±2.00.906ModifiedFishergradeonadmission/%0.02400(0.0)0(0.0)Ⅰ0(0.0)0(0.0)Ⅱ2(9.5)3(23.1)Ⅲ4(19.1)7(53.8)Ⅳ15(71.4)3(23.1)FOUR/GCSscoresafterICUadmission/% FOURscores5.5±1.89.5±1.80.000 GCSscores6.3±2.88.8±1.60.002 Timefromictustoassessment/h24.2±2.126.0±1.80.863Management Intubatedonassessment/%19(90.5)9(69.2)0.155Aggressivetreatment/%0.733 Surgicaltherapy7(33.3)5(61.5) Interventionaltherapy12(57.2)8(38.5) Surgical+interventionaltherapy2(9.5)0(0.0)Timefromictustoaggressivetreatment/h16(7.5,20.0)14(8.0,19.5)0.928 mRS:ModifiedRankinScale;BMI:bodymassindex;FOUR:FullOutlineofUnresponsivenessScale;GCS:GlasgowComaScale;ICU:intensivecareunit.

表2 預(yù)測(cè)指標(biāo)預(yù)測(cè)不良預(yù)后的評(píng)價(jià)Tab.2 Evaluation results of predictors for poor outcome

圖1 FOUR/GCS評(píng)分預(yù)測(cè)重癥aSAH不良預(yù)后的ROC曲線Fig.1 ROC curves of FOUR/GCS scores for theprediction of poor outcome in severe aSAH

ROC:receiver operating characteristic；SEN: sensitivity；SPE: specificity；FOUR: Full Outline of Unresponsiveness Scale；GCS: Glasgow Coma Scale；AUC: area under curve；CI: confidence interval；aSAH: aneurysmal subarachnoid hemorrhage.

3 討論

本研究結(jié)果顯示，在手術(shù)或(和)介入干預(yù)后的早期，F(xiàn)OUR評(píng)分可以比較準(zhǔn)確地評(píng)估重癥aSAH患者的遠(yuǎn)期預(yù)后(AUC、SEN、SPE、PPV、NPV均>0.80)，其預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性亦好于同時(shí)期評(píng)估的GCS評(píng)分；而且，F(xiàn)OUR評(píng)分還是與重癥aSAH患者術(shù)后3個(gè)月不良轉(zhuǎn)歸(mRS 4～6分)顯著相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；由此可見(jiàn)，F(xiàn)OUR評(píng)分在重癥aSAH術(shù)后評(píng)估中具有相當(dāng)高的應(yīng)用價(jià)值，可作為預(yù)后評(píng)估以及手術(shù)或/和介入干預(yù)效果評(píng)判的理想指標(biāo)。

上述的研究結(jié)果與在重癥顱腦損傷患者、綜合ICU患者以及輕中癥aSAH患者中的研究[10-12]發(fā)現(xiàn)十分相似；這也體現(xiàn)了FOUR評(píng)分相對(duì)于傳統(tǒng)的GCS評(píng)分在意識(shí)、病情與預(yù)后評(píng)估方面的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，以及該評(píng)分在神經(jīng)科、重癥醫(yī)學(xué)等眾多領(lǐng)域適用的廣泛性。之所以具有這樣的現(xiàn)象，歸根結(jié)底還在于FOUR評(píng)分在項(xiàng)目設(shè)置與量表設(shè)計(jì)方面的合理性，特別是針對(duì)神經(jīng)科與ICU病患。比如說(shuō)，F(xiàn)OUR量表與GCS量表在設(shè)計(jì)方面最大不同是語(yǔ)言評(píng)分項(xiàng)目的剔除，這一改進(jìn)最大的好處在于避免了很多保有氣管插管或氣管切開(kāi)的重癥患者，由于語(yǔ)言檢查不能配合所致的評(píng)分過(guò)低現(xiàn)象，以及不同檢查者之間所出現(xiàn)的評(píng)分分歧[9]；以本研究為例，本研究所納入的研究對(duì)象中有近80%的患者在評(píng)估時(shí)仍保留有氣管插管，而對(duì)于這些患者進(jìn)行的GCS評(píng)分，即使是較高年資的有經(jīng)驗(yàn)醫(yī)師依然存在相對(duì)較大的評(píng)分不一致現(xiàn)象(Kappa<0.60)，其語(yǔ)言項(xiàng)目的評(píng)估也多趨向于較低評(píng)分，與之相較，在進(jìn)行FOUR評(píng)分時(shí)，檢查者之間的一致性便明顯提高(Kappa>0.70)，剔除語(yǔ)言項(xiàng)目后，僅以患者在運(yùn)動(dòng)和眼動(dòng)方面的配合程度來(lái)進(jìn)行評(píng)分，其評(píng)估準(zhǔn)確性也必然提高，故也就不難解釋為什么在預(yù)測(cè)預(yù)后的辨別力以及準(zhǔn)確性方面，F(xiàn)OUR均要明顯好于GCS評(píng)分了，而且FOUR評(píng)分能夠成為與不良預(yù)后顯著、獨(dú)立相關(guān)的危險(xiǎn)因素了。除了氣管插管的因素外，很多神經(jīng)重癥的患者，包括本研究所關(guān)注的aSAH以及顱腦損傷的患者還會(huì)因?yàn)樘囟ǖ膿p傷部位(如：左大腦半球、小腦、橋腦等)出現(xiàn)失語(yǔ)或構(gòu)音障礙的現(xiàn)象，若此時(shí)應(yīng)用GCS評(píng)分，也會(huì)影響其分值的可靠性與真實(shí)性[9，12]，這可能也是導(dǎo)致本研究中GCS評(píng)分在預(yù)測(cè)預(yù)后方面不如FOUR評(píng)分，而且未成為與重癥aSAH預(yù)后獨(dú)立相關(guān)的危險(xiǎn)因素的另一重要原因。因而，對(duì)于重癥aSAH患者，考慮其可能存在的氣管插管、失語(yǔ)、構(gòu)音等情況，排除了語(yǔ)言項(xiàng)目的FOUR可能更適于此類患者的意識(shí)與病情評(píng)估。

FOUR量表與GCS量表相較，另一個(gè)明顯的不同點(diǎn)在于增加了瞳孔、角膜、咳嗽反射與呼吸模式等項(xiàng)目，這一改變不僅使評(píng)估內(nèi)容更加豐滿、全面，更重要的在于引入了決定患者預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)之一——腦干功能的相關(guān)評(píng)分。既往已有很多神經(jīng)重癥領(lǐng)域的研究證實(shí)：腦干反射的消失，包括瞳孔、角膜反射等均是與患者預(yù)后獨(dú)立相關(guān)的重要因素，而與延髓功能相關(guān)的咳嗽反射與呼吸模式更是決定患者病死率的關(guān)鍵要素[16]；而且，在某些類似研究[10-11]中，對(duì)FOUR量表的腦干反射或呼吸模式評(píng)分進(jìn)行了單獨(dú)分析，其結(jié)果顯示它們預(yù)測(cè)預(yù)后的AUC、SEN、SPE等均要好于量表中其他項(xiàng)目的分析結(jié)果，足見(jiàn)腦干功能對(duì)于重癥患者預(yù)后與病情評(píng)估的重要性。遺憾的是，由于樣本量較小，本研究未進(jìn)一步對(duì)FOUR評(píng)分各個(gè)項(xiàng)目與預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行單獨(dú)分析；但筆者相信，本研究?jī)A向于FOUR量表的結(jié)果也應(yīng)該與該量表引入腦干功能評(píng)估內(nèi)容的設(shè)計(jì)有關(guān)。

另外，本研究結(jié)果還顯示，雖然頭顱CT改良的Fisher分級(jí)也是與重癥aSAH遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但并非與其顯著相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且其預(yù)測(cè)不良預(yù)后的SEN、SPE、NPV等也不甚理想(均小于80%)。造成這一結(jié)果的主要原因，可能是由于Fisher分級(jí)(改良版)在設(shè)計(jì)之時(shí)，只是作為患者入院時(shí)初步評(píng)估的工具，并未考量手術(shù)或介入治療對(duì)于患者預(yù)后的潛在影響[14]；而且，目前在臨床上，改良的Fisher分級(jí)更多地還是用于與aSAH相關(guān)的遲發(fā)型腦缺血(delayed cerebral ischemia，DCI)的預(yù)測(cè)[14]。雖然DCI也是導(dǎo)致重癥aSAH致死、致殘(不良預(yù)后)的主要病因，但研究[17]顯示：手術(shù)或介入治療可以顯著改善重癥aSAH患者DCI的發(fā)生率。本研究中，改良的Fisher分級(jí)評(píng)估基于的就是入院時(shí)，手術(shù)或介入干預(yù)前的CT檢查結(jié)果，而預(yù)后的評(píng)估時(shí)機(jī)是術(shù)后3個(gè)月，故也無(wú)法排除手術(shù)或介入治療對(duì)于預(yù)后的影響，這可能最終導(dǎo)致了Fisher分級(jí)(改良版)在預(yù)后評(píng)估方面表現(xiàn)不佳。因而，對(duì)于此類患者，臨床檢查所應(yīng)用的FOUR量表若應(yīng)用于合理的評(píng)估時(shí)機(jī)(外科干預(yù)術(shù)后)，可能更適于預(yù)后的評(píng)估。

需要指出的是本研究尚存幾項(xiàng)缺陷：首先，本研究為單中心實(shí)驗(yàn)且樣本量偏少，故研究結(jié)果的可重復(fù)性以及研究結(jié)論的可靠性仍存疑慮，需要進(jìn)一步的多中心、更大樣本量研究的驗(yàn)證；第二，由于缺乏相關(guān)類似研究，使得本實(shí)驗(yàn)在設(shè)計(jì)時(shí)無(wú)法估算樣本量，僅設(shè)定了時(shí)間期限來(lái)收集研究對(duì)象，因而無(wú)法知曉目前的樣本量對(duì)于本研究結(jié)果的論證是否充足，此缺陷也需在日后的多中心、更大樣本量研究中加以彌補(bǔ)，也希望本研究的結(jié)果可為日后類似實(shí)驗(yàn)的樣本量估算提供依據(jù)；此外，由于是單中心、小樣本研究，本研究的多元Logistic回歸模型是建立在有限預(yù)測(cè)參數(shù)的基礎(chǔ)之上，故相關(guān)結(jié)果仍有變異可能，這也需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及相關(guān)參數(shù)數(shù)量對(duì)本研究的結(jié)果再驗(yàn)證；最后，如上文所述，本研究未對(duì)FOUR量表各個(gè)評(píng)分項(xiàng)目進(jìn)行單獨(dú)的分析，故無(wú)法了解各個(gè)項(xiàng)目在預(yù)測(cè)預(yù)后中所占權(quán)重，此缺陷也需日后的相關(guān)研究加以改善。

盡管存在上文所述之缺陷，本研究也在一定程度上證實(shí)了FOUR量表對(duì)于重癥aSAH患者術(shù)后評(píng)估的重要應(yīng)用價(jià)值，以及在遠(yuǎn)期預(yù)后預(yù)測(cè)方面的準(zhǔn)確性；當(dāng)然，對(duì)于FOUR量表在重癥aSAH患者中真正的推廣應(yīng)用，尚需更大樣本量以及更嚴(yán)密設(shè)計(jì)之研究的進(jìn)一步驗(yàn)證。

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