嵇小琴綜述，龔健審校

對(duì)于既往發(fā)生的HCV感染，感染已持續(xù)了較長(zhǎng)時(shí)間，感染者已逐步進(jìn)入老齡階段。因此，越來(lái)越多的醫(yī)療資源被用于治療 HCV相關(guān)肝臟疾病，包括肝硬化、肝細(xì)胞癌等。老年人感染HCV問題給社會(huì)、家庭和醫(yī)生帶來(lái)的負(fù)擔(dān)和挑戰(zhàn)日益嚴(yán)峻。

在口服直接作用抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents，DAA）上市之前，聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林（PEG-interferon-α combined with ribavirin，PR）方案治療丙型肝炎獲得了較為滿意的療效。但由于老年患者本身的病理生理特點(diǎn)，如心肺基礎(chǔ)疾病、腫瘤、糖尿病、自身免疫性疾病等合并癥較多、對(duì)治療的耐受性差等問題，使得該方案的應(yīng)用受到諸多限制，致使終末期肝病的發(fā)生逐年增多。自2011年DAA在丙型肝炎治療領(lǐng)域得到應(yīng)用以來(lái)，我們離消滅丙型肝炎的目標(biāo)越來(lái)越近，也為老年丙型肝炎患者帶來(lái)了更多的治愈希望。而有關(guān)抗病毒治療對(duì)老年HCV感染患者短期和遠(yuǎn)期臨床預(yù)后影響的相關(guān)資料仍有限。本文將就HCV感染的流行病學(xué)、自然史、臨床特征、年齡對(duì)HCV感染結(jié)局的影響，和目前有關(guān)新的HCV治療方案對(duì)于老年丙型肝炎患者的安全性和有效性等，作一綜述。

1 老年HCV感染的流行病學(xué)

最近的研究顯示，2004年～2014年我國(guó)的HCV感染，除10～14歲年齡組外，所有其他年齡組發(fā)病率均有所上升。大多數(shù)省份乙型肝炎病毒感染情況有所下降或保持穩(wěn)定，但形成鮮明對(duì)比的是HCV感染病例卻顯著增加。盡管HCV新發(fā)感染的重點(diǎn)已經(jīng)轉(zhuǎn)移到以年輕人群為主，但HCV感染在老年人中卻更為普遍[1]。在美國(guó)預(yù)計(jì)有410萬(wàn)人（1.6%美國(guó)人口）接觸過(guò)丙型肝炎病毒[2]，這些感染者中約70%出生于1945～1964年之間，其中大多數(shù)感染發(fā)生在1970～1990年之間[3]。PR方案給丙型肝炎的治療帶來(lái)了希望，但由于方案本身的局限性和老年患者機(jī)體的特點(diǎn)，使得老年丙型肝炎患者的抗病毒治療難度不盡如人意。在我國(guó)獻(xiàn)血法實(shí)施以后，新發(fā)HCV感染迅速得到有效控制，而之前已感染的人群正逐步進(jìn)入老齡階段。因此，老年丙型肝炎患者正在成為治療人群的一個(gè)重要組成部分。

2 HCV感染的自然史、病程和年齡問題

研究發(fā)現(xiàn)，感染HCV后，約55%～75%發(fā)展為病毒血癥陽(yáng)性的慢性丙型肝炎（CHC）。在美國(guó)，大多數(shù)慢性HCV感染者的年齡介于50～70歲之間，其感染HCV的時(shí)間約為25～45年[4]。我國(guó)CHC的流行病學(xué)特點(diǎn)也與之類似。隨著HCV感染時(shí)間的延長(zhǎng)，患者發(fā)生肝臟及其相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)也逐年增加。在HCV感染的自然病程中，預(yù)計(jì)至少有1/3的感染者會(huì)進(jìn)展為肝硬化，而在肝硬化患者中，每年約3%～5%進(jìn)入肝功能失代償階段。由于從感染HCV進(jìn)展到肝硬化階段的間隔往往需要幾十年的時(shí)間，可以預(yù)計(jì)HCV相關(guān)的肝硬化和肝癌患者等肝病相關(guān)死亡率正在快速上升至峰值[5]。這種狀況將使得相關(guān)醫(yī)療費(fèi)用和終末期肝病住院率或相關(guān)的肝移植的需求大為增加。

由于年齡大和感染時(shí)程較長(zhǎng)，可以預(yù)測(cè)HCV感染相關(guān)不良事件在老年患者中可能更為常見。美國(guó)一項(xiàng)包含16萬(wàn)例CHC患者的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，即便已經(jīng)調(diào)整了相關(guān)的代謝因素，如糖尿病、肥胖等的影響，65歲以上丙型肝炎患者發(fā)生肝硬化、肝癌和全因死亡率分別為20～49歲感染者的1.14、2.44和2.09倍。目前認(rèn)為，老年丙型肝炎患者健康風(fēng)險(xiǎn)增加的主要原因考慮為HCV感染時(shí)間長(zhǎng)所致。已經(jīng)證實(shí)HCV感染時(shí)程越長(zhǎng)則進(jìn)展為肝硬化的速度越快，發(fā)生肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的風(fēng)險(xiǎn)也越大[6]。

另外，研究表明年齡因素也發(fā)揮了重要的作用。在一項(xiàng)有關(guān)輸血轉(zhuǎn)播的HCV感染隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，初始感染HCV的年齡在21～30歲的患者進(jìn)展至肝硬化的中位時(shí)間為33年，而初始感染年齡在40歲以上的患者，則僅需要16年[7]。另一項(xiàng)對(duì)經(jīng)輸血傳播的丙型肝炎的研究表明，初始感染年齡在50歲以上的患者，進(jìn)展為肝癌的平均時(shí)間為15年，而對(duì)于初始感染年齡在50歲以下的人群，則需要32年[6]。研究還發(fā)現(xiàn)，感染發(fā)生在50歲之后的患者較50歲之前的患者肝纖維化進(jìn)展的速度顯著加快。血清病毒血癥陽(yáng)性的受者在肝移植術(shù)后發(fā)生HCV再感染的現(xiàn)象較為普遍，而老齡供體的肝臟在移植術(shù)后發(fā)生失能的速度也更快。這些研究表明年齡和HCV感染的時(shí)長(zhǎng)一樣，在丙型肝炎進(jìn)程中也起到重要的作用。

目前認(rèn)為，鑒于HCV感染的年齡相關(guān)機(jī)制增加了肝病不良轉(zhuǎn)歸的風(fēng)險(xiǎn)，包括更容易受到環(huán)境因素的影響，如隨著年齡的增加氧化應(yīng)激反應(yīng)加重、肝臟血流速度減慢、線粒體功能減退、機(jī)體免疫力下降，還由于DNA修復(fù)能力降低而引起的致癌性增加等。也有數(shù)據(jù)表明，HCV感染可能與增加體內(nèi)免疫衰老的標(biāo)記物含量有關(guān)。HCV感染本身可能使T細(xì)胞分化受限，導(dǎo)致衰老T細(xì)胞逐步積累。一項(xiàng)有關(guān)HCV感染者和健康對(duì)照的研究發(fā)現(xiàn)，HCV感染者外周血CD4和CD8 T細(xì)胞的免疫衰老表型顯著增加，而這通常與年齡增長(zhǎng)有關(guān)。這種增加與肝病的早期發(fā)生和/或肝外表現(xiàn)的出現(xiàn)，與HCV感染者年齡之間是否相關(guān)，目前尚不清楚[8]。

3 HCV感染的肝外表現(xiàn)

眾所周知，一系列自身免疫性疾病與HCV感染有關(guān)，包括全身性疾病，如關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、混合型冷球蛋白血癥和卟啉病等；器官特異性疾病，如腎小球腎炎、糖尿病、甲狀腺炎等。HCV感染是一個(gè)慢性炎癥過(guò)程，不僅可導(dǎo)致肝臟炎癥，還可以導(dǎo)致持續(xù)的全身性炎癥，這些與丙型肝炎患者的肝外表現(xiàn)相關(guān)，也與年齡增長(zhǎng)相關(guān)，包括肝外的惡性腫瘤、心臟并發(fā)癥和神經(jīng)認(rèn)知障礙。衰老和HCV誘導(dǎo)的免疫失調(diào)與系統(tǒng)性炎癥之間復(fù)雜的相互作用，可以在一定程度上解釋HCV感染與這些疾病的相關(guān)性。

3.1 HCV感染與糖尿病 多項(xiàng)研究證實(shí)HCV感染與糖尿病相關(guān)[9，10]。有研究發(fā)現(xiàn)，HCV感染者罹患糖尿病的幾率比非感染者增高達(dá)11倍之多[11]。在39歲以上患者中，糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)增加了近4倍[12]。盡管糖尿病被認(rèn)為是多因素共同作用的結(jié)果，但HCV對(duì)肝細(xì)胞胰島素信號(hào)傳導(dǎo)[13]和對(duì)胰腺β細(xì)胞功能的影響[14]，目前認(rèn)為是導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生胰島素抵抗的主要原因。在老年HCV感染者中，糖尿病的發(fā)病可能是HCV的直接作用以及隨年齡增長(zhǎng)而增加的內(nèi)臟型肥胖的結(jié)果。

3.2 HCV感染與惡性腫瘤 關(guān)于老年HCV感染與非肝臟來(lái)源的惡性腫瘤之間相關(guān)性研究較少。最近，美國(guó)的一項(xiàng)關(guān)于年齡65歲以上老年丙型肝炎的研究證實(shí)HCV感染與肝癌的發(fā)生具有明確的相關(guān)性。然而，肝內(nèi)（OR：3.40）和肝外（OR：1.90）膽管癌、胰腺癌（OR：1.23）、直腸癌（OR：1.97）、非黑色素瘤性非上皮性皮膚癌（OR：1.53）、骨髓增生異常綜合征（OR：1.56）和彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（OR：1.57）的發(fā)生與HCV感染具有相關(guān)性[15]。

肝外腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加可以證實(shí)HCV感染直接促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生。作為一種嗜淋巴細(xì)胞病毒，認(rèn)為HCV感染觸發(fā)了B細(xì)胞的增殖，發(fā)生B細(xì)胞淋巴瘤等淋巴細(xì)胞增殖紊亂相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)大大增加[16]。另外，也可以通過(guò)具有與HCV感染共存的高危因素來(lái)解釋一些現(xiàn)象，如高危性行為和注射吸毒等危險(xiǎn)因素可以同時(shí)解釋直腸癌和皮膚癌的發(fā)生。研究表明，大于65歲的HCV感染者相對(duì)非感染者發(fā)生肝外腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

3.3 HCV感染與心血管疾病 越來(lái)越多的證據(jù)表明HCV感染增加了罹患心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。其機(jī)制可能與HCV感染誘導(dǎo)機(jī)體的促炎狀態(tài)[17]以及病毒對(duì)心肌和內(nèi)皮的直接作用有關(guān)[18]。HCV感染也與糖尿病的發(fā)病高度相關(guān)，而這正是一個(gè)眾所周知的罹患心血管病的危險(xiǎn)因素。然而，與非HCV感染者相比，低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）膽固醇和總膽固醇水平在HCV感染者相對(duì)較低。在靈長(zhǎng)類和人類的感染和炎癥反應(yīng)時(shí)，通?？梢杂^察到血LDL膽固醇水平降低，但LDL膽固醇代謝的其它變化（如小LDL顆粒的增大）可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。通過(guò)與肝纖維化嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)的機(jī)制減少極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）的分泌，HCV感染可直接降低LDL水平，而降低發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)。老齡化對(duì)血脂水平及相關(guān)CVD的影響，就HCV感染者與非感染者相比較而言，HCV感染的直接作用、相關(guān)的系統(tǒng)性炎癥以及其它一些尚不明確因素的具體作用仍亟待進(jìn)一步的研究。

3.4 HCV感染與神經(jīng)認(rèn)知障礙 據(jù)報(bào)道，約30%HCV感染者存在不同程度的神經(jīng)心理障礙，多達(dá)2/3的感染者自覺有疲勞感，而在老年感染者中則更為常見[19]。雖然抑郁的發(fā)生可能與慢性HCV感染所導(dǎo)致的患者心理負(fù)擔(dān)增加有關(guān)，但一些研究表明HCV感染可直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過(guò)血清素和多巴胺能神經(jīng)傳遞的改變而導(dǎo)致抑郁[20]。盡管其具體機(jī)制尚未闡明，但可部分地解釋HCV感染者出現(xiàn)的疲勞等癥狀[21，22]。

與未感染者相比，HCV感染者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生明顯增加。據(jù)報(bào)道，有33%～50%HCV感染者存在不同程度的認(rèn)知障礙[23]。這種障礙的發(fā)生應(yīng)該歸因于HCV感染、老齡化、肝病進(jìn)展抑或共存的其它問題尚不得而知。有研究證實(shí)在腦組織和腦脊液中可以檢測(cè)出HCV RNA，說(shuō)明在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)也存在HCV復(fù)制[24]。越來(lái)越多的證據(jù)提示，除導(dǎo)致肝臟疾病進(jìn)展外，HCV還可直接影響人體神經(jīng)系統(tǒng)功能[25]。

3.5 HCV感染與腎臟疾病 與非感染者相比，HCV感染者早期發(fā)生腎臟疾病、進(jìn)展為慢性腎病（chronic kidney disease，CKD）和終末期腎病[26]的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。在HIV感染者中，存在HCV共感染者罹患CKD風(fēng)險(xiǎn)更高，且隨著年齡的增長(zhǎng)而增加[27]。在老年HCV感染者中腎臟功能障礙往往是多因素共同作用的結(jié)果。除了較少見的繼發(fā)于冷球蛋白血癥和由免疫介導(dǎo)的腎損害外，其他因素，如藥物濫用，和老齡化因素，如糖尿病、高血壓等，均為導(dǎo)致腎臟功能損害的重要因素。

4 老年丙型肝炎的治療

由于50～70歲之間的患者將成為未來(lái)十年抗HCV治療患者群的相當(dāng)一部分，了解年齡因素對(duì)HCV治療結(jié)局的影響，在全口服DAA療法時(shí)代具有重大的意義。在DAA時(shí)代之前，部分研究發(fā)現(xiàn)[28-30]老年HCV感染者相對(duì)于年輕人，獲得持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答（sustained viral response，SVR）率明顯偏低。有人認(rèn)為這是由于老年患者在使用干擾素α聯(lián)合利巴韋林方案治療時(shí)，發(fā)生的副反應(yīng)，如血細(xì)胞減少、流感樣癥候群、神經(jīng)精神癥狀等的情況更為常見，使得被迫中止治療和/或降低藥物劑量的情況較為多見所致。

目前，關(guān)于全口服DAA方案治療老年丙型肝炎患者SVR的研究很少，其中一個(gè)重要原因是在制定相關(guān)臨床試驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)時(shí)就已經(jīng)將老年患者排除在外了。最近四項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)的結(jié)果使得我們對(duì)雷替帕維/索磷布韋（ledipasvir/sofosbuvir）在治療≥65歲的基因1型丙型肝炎患者的安全性和有效性有所了解[31]。在2293例患者中，264例（12%）患者的年齡在65歲及以上（其中24例的年齡≥75歲）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除65歲以上患者更易罹患肝硬化之外，其SVR率無(wú)明顯差異（＜65歲者為97%，而≥65歲者為98%）。此外，不良反應(yīng)的發(fā)生也無(wú)顯著差異（78%對(duì)80%）。兩組患者最常見的不良反應(yīng)均為乏力和頭痛。但在接受含利巴韋林治療方案的受試者中，老年患者進(jìn)行藥物調(diào)整和中斷治療的比例為非老年患者的2倍（6%對(duì)13%）。這些研究說(shuō)明，對(duì)于使用雷迪帕維/索磷布韋抗HCV治療時(shí)，年齡并非是獲得良好SVR的障礙，在治療老年丙型肝炎患者時(shí)應(yīng)優(yōu)先考慮不含PR的DAA方案。如必須使用含RBV方案，則需要密切監(jiān)測(cè)患者貧血情況。

此外，由于索磷布韋和RBV是通過(guò)腎臟代謝的，在腎小球?yàn)V過(guò)率低于30 m l/min的患者，應(yīng)用索磷布韋的安全和有效劑量尚未明確。在腎功能損害嚴(yán)重的HCV感染患者，其他DAA 藥物，如格佐普韋（grazoprevir）和艾爾巴韋（elbasvir）已被證實(shí)是安全有效的。

另一項(xiàng)有17487例包括了高齡患者參加的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，高齡人群同樣也獲得了滿意的高SVR率（90%～94%）[32]。雖然肝硬化患者SVR率相對(duì)于非肝硬化患者較低，但不同年齡組肝硬化患者之間SVR率相似。同樣，雖然對(duì)于經(jīng)治患者，其SVR率低于初治患者，而各年齡組經(jīng)治患者SVR情況是沒有顯著性差異。

研究表明[29]有效的抗HCV治療可顯著降低肝癌的發(fā)生及總體死亡率。65～85歲之間的老年患者治療獲益情況也是如此。該研究小組的另一報(bào)道發(fā)現(xiàn)，雖然獲得SVR可以降低肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但在已經(jīng)清除HCV的人群中，發(fā)生HCC的年風(fēng)險(xiǎn)仍是不可忽視的，從0.1%～1.55%（總體為0.33%）不等[33]。獲得SVR的丙型肝炎肝硬化患者仍有罹患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是老年人。

最近一項(xiàng)有關(guān)HIV/HCV共感染的研究發(fā)現(xiàn)，DAA治療獲得SVR后的老年患者均未出現(xiàn)任何的神經(jīng)心理異常。相比之下，應(yīng)用干擾素時(shí)代的一項(xiàng)中位數(shù)年齡小于40歲的34例患者的小型研究，發(fā)現(xiàn)至少對(duì)于輕度神經(jīng)心理缺陷的患者，清除HCV可以有效改善患者的認(rèn)知功能[34]。