張麗娜，王曉超，周秀枝，杜海燕

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué) 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，內(nèi)蒙古 包頭 014000）

女性不孕癥發(fā)病率約15%[1]，其中排卵障礙約占女性不孕癥的40%[2]，是目前女性不孕癥的主要原因之一。對于有排卵功能障礙的不孕患者，克羅米芬(Clomiphene citrate，CC)至今為止仍是臨床上首選的促排卵藥物，本文將CC聯(lián)合用藥促排卵方面綜述如下。

1 作用機制

CC又稱枸櫞酸氯米芬，是一種三苯乙烯衍生物，19世紀60年代首次人工合成以來，作為非甾體制劑，用于促排卵治療[2]。在結(jié)構(gòu)上與雌激素相似，直接作用于下丘腦促性腺激素釋放激素（Gonadotropin releasing hormone, GnRH）神經(jīng)元，通過抑制內(nèi)源性雌激素對下丘腦-垂體的負反饋抑制作用，間接促進GnRH的釋放，GnRH分泌進入垂體門脈系統(tǒng)，使垂體促性腺激素（Gonadotropin, Gn）分泌增多，最終刺激卵巢卵泡活動[3]，促進卵泡生長、發(fā)育、成熟和排卵。CC直接作用于子宮內(nèi)膜，占據(jù)子宮內(nèi)膜的ER(estrogen receptor, ER)，使ER數(shù)目減少，從而降低雌激素靶器官對雌激素的敏感性，使體內(nèi)雌激素不能發(fā)揮正常效應(yīng)，使增殖期子宮內(nèi)膜發(fā)育延緩，分泌期內(nèi)膜間質(zhì)發(fā)育不良，子宮內(nèi)膜腺體數(shù)目減少，從而抑制子宮內(nèi)膜生長[4]，達不到胚胎移植需要的厚度，降低臨床受孕率；同時使子宮內(nèi)膜血供減少，使增殖期子宮內(nèi)膜變薄，影響子宮內(nèi)膜發(fā)育[5]。CC抑制雌激素對孕激素發(fā)揮作用，使分泌期子宮內(nèi)膜發(fā)育不良，孕卵和子宮內(nèi)膜發(fā)育不同步，影響受精卵著床相關(guān)基因的表達和早期發(fā)育[6]。CC也能與宮頸ER結(jié)合，使宮頸處于低雌激素水平，宮頸粘液量少，粘稠，不利于精子穿透，受孕率降低[2]。此外，CC的抗雌激素作用還可以引起黃體功能障礙[7]。

2 用藥方法

CC促排卵治療通常是在月經(jīng)周期的第3～5d開始用藥，起始劑量為50 mg/d，連續(xù)用藥5天，陰道超聲監(jiān)測直至卵泡成熟排出。若排卵失敗或不排卵，則在下一周期重復(fù)上述方法。若連用2～3個周期卵泡發(fā)育仍不理想，血清雌激素在正常波動范圍內(nèi)，可按每次50mg CC用量增加，每天最大劑量不宜超過250 mg/d[8]，每一治療周期總劑量不大于750mg。如果CC連續(xù)治療三個周期，仍排卵失敗或不排卵，則考慮CC抵抗。如果CC促排卵經(jīng)過6個周期治療后，患者仍未妊娠，則建議更換其他促排卵藥物。

3 治療效果

CC誘導(dǎo)70%～85%的患者排卵[9]，Streda等[10]研究表明，CC促排卵的排卵率高于自然周期和宮腔內(nèi)人工授精，適用于不明原因的不孕癥，排卵障礙患者的初始治療，但易導(dǎo)致多卵泡發(fā)育，甚至多胎妊娠。單用CC促排卵，并不能達到受孕的理目的。

4 聯(lián)合用藥

4.1 CC+戊酸雌二醇

當(dāng)患者雌激素水平低，宮頸粘液質(zhì)量欠佳時，在月經(jīng)周期的第3～5d開始口服CC，起始劑量50 mg/d，持續(xù)服用5d，根據(jù)病人情況增加CC劑量，同時給予戊酸雌二醇 1～2 mg/次，1次/d口服，當(dāng)患者卵泡發(fā)育（卵泡直徑≥ 14mm）與子宮內(nèi)膜厚度（＜6 mm）不一致，可加用戊酸雌二醇6～10 mg/d，刺激子宮內(nèi)膜生長。

Kuroda等[11]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用戊酸雌二醇對抗CC引起的宮頸黏液性狀改變及改善對子宮內(nèi)膜的容受性的不良影響，促進排卵，提高受孕率，降低流產(chǎn)風(fēng)險。Seyedoshohadaei等[12]2016年的一項研究旨在比較克羅米芬聯(lián)合戊酸雌二醇與來曲唑?qū)ψ訉m內(nèi)膜厚度，流產(chǎn)和妊娠的影響顯示，CC促排卵治療過程中添加戊酸雌二醇，使子宮內(nèi)膜厚度增加，妊娠率提高，且未出現(xiàn)流產(chǎn)現(xiàn)象。Satirapod等[13]通過對克羅米芬聯(lián)合戊酸雌二醇對子宮內(nèi)膜厚度的影響的研究，將34名正常排卵患者隨機分為2組，在治療周期的第2～6d口服CC100mg/d，并且在第10～14d，對照組予安慰劑，觀察組予戊酸雌二醇6mg/d，治療兩個周期，通過陰道超聲檢查評估子宮內(nèi)膜厚度。結(jié)果顯示，對照組平均子宮內(nèi)膜厚度9.04mm，觀察組平均子宮內(nèi)膜厚度10.7mm，差異有顯著性意義，CC聯(lián)合戊酸雌二醇治療，顯著增加子宮內(nèi)膜厚度，可預(yù)防子宮內(nèi)膜變薄而不擾亂卵泡形成和排卵。

4.2 CC+尿促性素

一般患者于月經(jīng)周期的第3～5d開始服用CC促排卵，起始劑量50 mg/d，持續(xù)服用5d，從月經(jīng)周期第4日起隔日或每日定時肌注尿促性素（HMG）75IU～150IU，根據(jù)病人治療情況調(diào)整CC、HMG用量，直至測HCG陽性。

CC單獨使用時，療效有限，成功率低。HMG單一使用時，劑量較大、藥物成本高，易導(dǎo)致多胎妊娠和卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生。Kamath 等[14]強調(diào)CC和HMG的聯(lián)合能減少HMG的用量，降低卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生率。Rose等[15]報道，CC和HMG聯(lián)合應(yīng)用，可加速卵泡生長、發(fā)育及成熟，促進卵泡排出。Haas等[16]研究表明，CC與HMG的聯(lián)合治療，可減少卵母細胞數(shù)量，獲得良好的妊娠率，這與Oktem等[3]研究一致。Hembram等[17]在2017年對20～35歲年齡段不明原因不孕患者60例，分別采用CC與HMG聯(lián)合治療和來曲唑與HMG聯(lián)合治療，結(jié)果顯示，CC與HMG聯(lián)合治療明顯提高排卵率及妊娠率，且在監(jiān)測排卵過程中沒有明顯的并發(fā)癥。Oride等[18]證實，對于卵巢低反應(yīng)者采用CC聯(lián)合HMG促排卵，HMG用量較僅采用HMG治療減少，但兩組獲卵數(shù)無明顯差異。隨后，Pilehvari等[19]將CC與最小刺激HMG聯(lián)合應(yīng)用與常規(guī)劑量使用HMG相比，結(jié)果顯示獲卵率沒有顯著差異，但妊娠率明顯提高?？傊?，CC聯(lián)合HMG治療為需要卵巢刺激及不明原因的不孕患者提供了選擇的方案。

4.3 CC+二甲雙胍

患者于月經(jīng)周期的第3～5d開始服用CC促排卵，50mg/d，持續(xù)服用5d，必要時增加CC劑量，同時口服二甲雙胍500g/d，治療3個周期。有研究顯示[20]，對多囊卵巢綜合征的不孕患者實施二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬治療，能提升患者對胰島素產(chǎn)生的敏感性，改善胰島素抵抗，且降低了黃體生成素（lute-inizing hormone, LH）等相關(guān)激素水平，對伴有胰島素抵抗和高胰島素血癥的多囊卵巢綜合征患者，聯(lián)合用藥能提高患者排卵率及妊娠率。Gil[21]等通過對二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬治療多囊卵巢綜合癥不孕患者妊娠結(jié)局的研究，結(jié)果表明，聯(lián)合治療后，患者排卵率增加，睪酮水平下降，但對于BMI較高的多囊卵巢綜合征患者，二甲雙胍的添加并不能提高患者的排卵率及妊娠率。因此， CC聯(lián)合二甲雙胍治療，須根據(jù)患者情況行常規(guī)治療方案。

4.4 CC+阿司匹林

患者于月經(jīng)周期的第3～5d開始服用CC促排卵，50 mg/d，持續(xù)服用5d，必要時增加CC劑量，同時口服阿司匹林 50 mg/d，直至排卵日。Wang等[22]于2012年報道，收錄60例排卵障礙患者，其中20例給予阿司匹林與克羅米芬聯(lián)合治療，結(jié)果顯示，CC聯(lián)合阿司匹林，二者輔助生殖治療時在一定程度上可提高胚胎種植率和臨床妊娠率，但對子宮內(nèi)膜發(fā)育的改善效果不明顯。而陳麗紅等[23]研究發(fā)現(xiàn)，CC聯(lián)合阿司匹林進行促排卵治療時，臨床妊娠率沒有明顯提高，且子宮內(nèi)膜厚度未見明顯增加。因此，對于CC與阿司匹林聯(lián)合用藥，尚需臨床進一步研究。

4.5 CC+溴隱亭

患者于月經(jīng)周期的第3～5d開始服用CC促排卵，50mg/d，持續(xù)服用5d，必要時增加CC用量，同時口服溴隱亭，卵泡成熟時肌肉注射HCG，確定妊娠后立即停藥。Guan等[24]于2017年報道，對260名患有高泌乳素血癥的不孕患者進行隨機對照研究，比較了溴隱亭與克羅米芬聯(lián)合溴隱亭治療高泌乳素血癥不孕患者的療效，結(jié)果顯示兩者聯(lián)合用藥效果更好。

4.6 CC+絨促性素

停用CC后，陰超監(jiān)測卵泡發(fā)育，當(dāng)優(yōu)勢卵泡直徑達18mm時，肌注絨促性素5000～10000IU，排卵一般發(fā)生在注射后的36h左右。用于促排卵過程中替代LH峰，誘發(fā)排卵，維持黃體功能。

綜上所述，CC聯(lián)合用藥能抵抗CC的抗雌激素作用及對子宮內(nèi)膜的影響，此外，聯(lián)合藥物治療，還可避免單一藥物劑量過大的問題，預(yù)防內(nèi)源性LH 峰值過早出現(xiàn)，防止卵泡異常發(fā)育，促進正常排卵，提高妊娠率。但臨床醫(yī)生需掌握CC促排卵及對子宮內(nèi)膜影響的基礎(chǔ)上根據(jù)病人情況，聯(lián)合用藥，制定出個體化且經(jīng)濟高效的促排卵方案。