靳麗娜

[摘要] 目的 研究二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑磷酸西格列汀對(duì)老年2型糖尿病合并阿爾茨海默病（AD）患者認(rèn)知功能的影響。 方法 根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將2016年2月～2017年2月北京市東城區(qū)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)管理中心轄區(qū)內(nèi)80例2型糖尿病合并AD患者分為兩組，每組各40例。對(duì)照組在原有治療方案的基礎(chǔ)上加用安慰劑，觀察組在原有治療方案的基礎(chǔ)上加用磷酸西格列汀。對(duì)兩組治療前和治療6個(gè)月后血糖、認(rèn)知水平進(jìn)行評(píng)估分析。 結(jié)果 兩組治療前空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，觀察組FBG、HbA1c較治療前顯著降低（P < 0.05），MMSE評(píng)分較治療前顯著升高（P < 0.05）；對(duì)照組FBG、HbA1c較治療前顯著降低（P < 0.05），MMSE評(píng)分治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，觀察組MMSE評(píng)分高于對(duì)照組（P < 0.05），但兩組FBG、HbA1c水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 DPP-4抑制劑能顯著改善老年2型糖尿病合并AD患者的認(rèn)知功能。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿??；阿爾茨海默病；二肽基肽酶4抑制劑；認(rèn)知功能；磷酸西格列汀

[中圖分類(lèi)號(hào)] R58 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）12（b）-0135-04

[Abstract] Objective To study the impact of dipeptidyl peptidase 4 （DPP-4） inhibitor Sitagliptin Phosphate on the cognitive function of elderly patients with type 2 diabetes mellitus and Alzheimer disease. Methods Eighty patients with type 2 diabetes mellitus and Alzheimer disease in Community Health Service Management Center of Dongcheng District in Beijing City from February 2016 to February 2017 were divided into two groups by random number table method， with 40 cases in each group. On basis of original therapeutic regimen， the control group was added with placebo， while the observation group was added with Sitagliptin Phosphate. The levels of blood glucose and cognitive function of the two groups were evaluated and analyzed before treatment and after treatment for 6 months. Results There were no significant differences of fasting blood glucose （FBG）， glycated hemoglobin （HbA1c）， and scores of mini-mental state examination （MMSE） between the two groups before treatment （P > 0.05）. After treatment， the FBG and HbA1c in observation group were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， the scores of MMSE were significantly higher than those before treatment （P < 0.05）. After treatment， the FBG and HbA1c in control group were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， while there was no statistically significant difference of MMSE scores before and after treatment （P > 0.05）. After treatment， the scores of MMSE in observation group were significantly higher than those of control group （P < 0.05）， but there were no statistically significant differences of FBG and HbA1c between the two groups （P > 0.05）. Conclusion DPP-4 inhibitor can significantly improve the cognitive function of elderly patients with type 2 diabetes mellitus and AD.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus； Alzheimer disease； Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor； Cognitive function； Sitagliptin Phosphateendprint

2型糖尿病（T2DM）是以胰島素分泌缺陷和/或胰島素抵抗為特征和慢性高血糖為突出表現(xiàn)的疾病。阿爾茨海默病（AD）是一種常見(jiàn)于老年人群的進(jìn)行性加重的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，AD患者腦組織退行性變最終損害身體的基本功能。流行病學(xué)調(diào)查顯示T2DM導(dǎo)致AD風(fēng)險(xiǎn)增加2～5倍[1]。近年研究發(fā)現(xiàn)AD和T2DM有共同的特征，如老化過(guò)程、退行性變、高膽固醇血癥、代謝紊亂、蛋白磷酸化失調(diào)、血管異常、氧化應(yīng)激增強(qiáng)等。一些研究表明，抗糖尿病治療對(duì)改善AD患者認(rèn)知功能有一定作用[2-3]。治療T2DM的新藥——DDP-4抑制劑，如西格列汀和沙格列汀，通過(guò)抑制胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide1，GLP-1）分解，發(fā)揮降糖作用。目前動(dòng)物試驗(yàn)已有應(yīng)用DPP-4抑制劑改善認(rèn)知功能障礙的報(bào)道，一項(xiàng)在高糖高脂模型大鼠中的試驗(yàn)證明，西格列汀不僅能提升胰島素敏感性，還能改善認(rèn)知障礙，提高海馬神經(jīng)發(fā)生，減少氧化應(yīng)激，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[4]。而口服DPP-4抑制劑用于老年T2DM合并AD患者的認(rèn)知功能影響研究尚少，本研究對(duì)80例T2DM合并AD患者治療前后的效果進(jìn)行評(píng)估，為此類(lèi)人群的治療方式提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年2月～2017年2月北京市東城區(qū)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我中心”）轄區(qū)內(nèi)80名T2DM合并AD患者作為研究對(duì)象，年齡60～85歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，有典型糖尿病癥狀，隨機(jī)血糖高于11.1 mmol/L；②符合美國(guó)《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》[6]中AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，選擇MMSE評(píng)分≥10分的患者；③年齡60～80歲；④患者臨床資料完整，積極配合治療，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心血管、肝、腎功能不全患者；②1型糖尿病患者；③血管性癡呆，物理、化學(xué)因素及顱內(nèi)占位性病變引起的癡呆患者；④長(zhǎng)期嗜酒、吸毒，濫用精神性藥物患者；⑤過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)多種藥物過(guò)敏者。本研究已取得我中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，將入組患者采用隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組，各40例。兩組年齡、性別比、體重指數(shù)（BMI）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 方法

入組患者既往使用一種或多種降糖藥物，包括但不限于磺脲類(lèi)胰島素促泌劑、非磺脲類(lèi)胰島素促泌劑、α-糖苷酶抑制劑、雙胍類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)胰島素增敏劑、胰島素及胰島素類(lèi)似物。觀察組在原有治療方案的基礎(chǔ)上加用磷酸西格列?。姿嵛鞲窳型∑?，英國(guó)默沙東有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20160112，規(guī)格：100 mg×14片），100 mg/次，1次/d，連續(xù)治療6個(gè)月。對(duì)照組維持原有治療方案，調(diào)整降糖藥物劑量，并加用安慰劑。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 認(rèn)知功能測(cè)試 受試者于安靜環(huán)境中，不受外界因素干擾，使用國(guó)際通用的認(rèn)知測(cè)試量表——簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）對(duì)其認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估[7]。參與試驗(yàn)醫(yī)師經(jīng)過(guò)集中培訓(xùn)，統(tǒng)一調(diào)查方法，測(cè)試并記錄檢測(cè)結(jié)果，嚴(yán)格控制試驗(yàn)質(zhì)量。MMSE檢查包括5個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域：定向力、記憶力、注意力和計(jì)算力、回憶能力、語(yǔ)言能力，共有11道題，30個(gè)單項(xiàng)，回答正確者1分，回答錯(cuò)誤或不回答者得0分，量表總分30分。賈建平等[8]的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)將MMSE得分<27分定義為認(rèn)知功能障礙，并把癡呆嚴(yán)重程度分級(jí)為：輕度，MMSE≥21分；中度，MMSE 10～20分；重度，MMSE≤9分。

1.3.2 血糖檢查 第0個(gè)月和第6個(gè)月進(jìn)行檢查，所有受試者均空腹11～15 h，檢查前2 d避免進(jìn)食高糖、高脂等食物。于次日上午7：00～9：00抽取靜脈血，用Beckman AU5800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖（FBG）；采用Audicom AC6600全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀測(cè)定糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療前，兩組FBG、HbA1c、MMSE評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，觀察組FBG、HbA1c較治療前顯著降低（P < 0.05），MMSE評(píng)分較治療前顯著升高（P < 0.05）；對(duì)照組FBG、HbA1c較治療前顯著降低（P < 0.05），MMSE評(píng)分有稍許降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，觀察組MMSE評(píng)分高于對(duì)照組（P < 0.05），但兩組FBG、HbA1c比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

T2DM是最常見(jiàn)的糖尿病類(lèi)型，也是現(xiàn)代社會(huì)重要的公共健康問(wèn)題之一。近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明，老年糖尿病患者認(rèn)知功能損傷可能是長(zhǎng)期高血糖的結(jié)果[9-10]。研究顯示，當(dāng)患者確診為T(mén)2DM時(shí)，已經(jīng)出現(xiàn)了神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，隨著時(shí)間的推移，病情加重，患者認(rèn)知功能持續(xù)惡化，最終發(fā)展為AD。AD患者腦內(nèi)胰島素信號(hào)異常，導(dǎo)致胰島素受體功能障礙，致使β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積。高血糖致使神經(jīng)元大量缺失，神經(jīng)細(xì)胞凋亡，對(duì)AD患者神經(jīng)退行性病變有明顯的促進(jìn)作用[11-14]。因此，抗糖尿病藥物對(duì)認(rèn)知功能的改善得到了廣泛關(guān)注。而目前相關(guān)的臨床研究較少，Rizzo等[15]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，入選240例輕度認(rèn)知損傷的老年糖尿病患者，評(píng)估DPP-4抑制劑（西格列汀、維格列汀或沙格列?。┞?lián)合二甲雙胍對(duì)比磺酰脲類(lèi)降糖藥對(duì)認(rèn)知功能的影響，隨訪2.4年，結(jié)果表明，接受DPP-4抑制劑治療的患者血糖控制更佳，并且認(rèn)知功能損傷更少。但該研究基于聯(lián)合用藥治療，缺少對(duì)DPP-4抑制劑單藥進(jìn)行亞組分析，存在一定的局限性。

DPP-4參與胰島素下游信號(hào)調(diào)節(jié)，應(yīng)用DPP-4抑制劑能改善神經(jīng)元胰島素受體功能和腦線粒體功能，糾正葡萄糖代謝異常，減緩氧化應(yīng)激等[16-17]?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，西格列汀的神經(jīng)保護(hù)功能源于升高了血漿GLP-1水平，而GLP-1能與腦內(nèi)受體結(jié)合，改善代謝障礙，延緩AD病情進(jìn)展[18-21]。近期研究表明，老年AD患者中，樹(shù)突棘減少與認(rèn)知功能下降有密切聯(lián)系，而樹(shù)突棘形成與PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路有關(guān)，DPP-4抑制劑能夠降低腦胰島素抵抗，以激活此信號(hào)通路，使樹(shù)突棘數(shù)量增加，恢復(fù)認(rèn)知損傷[22-23]。另外，Tau蛋白過(guò)度磷酸化也會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，并導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變。Gao等[24]在AD模型大鼠中的研究發(fā)現(xiàn)，DPP-4通過(guò)影響胰島素信號(hào)通路中GSK3等激酶活性，抑制Tau蛋白磷酸化，進(jìn)而提高AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。endprint

Mohan等[25]進(jìn)行了一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)估血糖控制不佳的T2DM患者應(yīng)用西格列汀治療的效果，受試者分別口服安慰劑或西格列?。?00 mg，qd），結(jié)果表明，與安慰劑相比，西格列汀組患者的HbA1c、FBG和餐后2 h血糖均顯著降低。與該試驗(yàn)類(lèi)似，在本研究中，觀察組應(yīng)用西格列汀治療6個(gè)月后，F(xiàn)BG、HbA1c降低，提示DPP-4抑制劑的降糖效果確切。而且在降血糖過(guò)程中，DPP-4抑制劑的低血糖風(fēng)險(xiǎn)更小，并且不增加體重，與其他口服降糖藥也無(wú)相互作用，每日1片依從性也更好。在認(rèn)知能力評(píng)估上，治療后觀察組MMSE評(píng)分顯著高于對(duì)照組，提示在降糖效果相同的情況下，應(yīng)用DPP-4抑制劑對(duì)認(rèn)知功能有額外獲益。另一方面，觀察組6個(gè)月治療前后對(duì)比，MMSE評(píng)分升高，提示該方案能逆轉(zhuǎn)AD患者認(rèn)知損傷，而對(duì)照組的MMSE評(píng)分在6個(gè)月后還有稍許降低，提示其他降糖方案對(duì)于延緩認(rèn)知衰退沒(méi)有幫助。

本研究取得了較為滿意的結(jié)果，但入組人群都為輕中度AD患者，沒(méi)有重度AD患者可供參考，所以DPP-4抑制劑對(duì)T2DM合并AD患者療效更全面的評(píng)價(jià)還有待于大樣本的雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床研究來(lái)完善。總之，除了良好的降糖效果外，DPP-4抑制劑還能改善認(rèn)知，有更多獲益，對(duì)老年人生活質(zhì)量提高有潛在作用。對(duì)于此類(lèi)患者的治療，不失為一個(gè)更好的選擇。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 張曉潔，楊思思，張木勛，等.2型糖尿病與阿爾茨海默病互為發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制探討[J]中國(guó)病理生理雜志，2010， 26（6）：1107-1114.

[2] Moore EM，Mander AG，Ames D，et al. Increased risk of cognitive impairment in patients with diabetes is associated with metformin [J]. Diabetes Care，2013，36（10）：2981-2987.

[3] 付劍亮，邵福源.阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].世界臨床藥物，2010，31（7）：390-394.

[4] Labak M，F(xiàn)oniok T，Kirk D，et al. Metabolic changes in rat brain following intracerebroventricular injections of streptozotocin：a model of sporadic Alzheimer's disease [J]. Acta Neurochir Suppl，2010，106：177-181.

[5] 錢(qián)榮立.關(guān)于糖尿病的新診斷標(biāo)準(zhǔn)與分型[J].中國(guó)糖尿病雜志，2000，8（1）：5-6.

[6] American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders（DSM-5？誖）[M]. American Psychiatric Association，2013.

[7] 彭丹濤，許賢豪，劉江紅，等.簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表檢測(cè)老年期癡呆患者的應(yīng)用探討[J].中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2005，12（4）：187-190.

[8] 賈建平，王蔭華，張振馨，等.中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南（三）：神經(jīng)心理評(píng)估的量表選擇[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2011，91（11）：735-741.

[9] 彭玲，張彩英，黃珊.老年糖尿病患者并發(fā)癥防控認(rèn)知度及其影響因素研究[J].護(hù)理實(shí)踐與研究，2016，13（16）：31-32.

[10] Novak V，Milberg W，Hao Y，et al. Enhancement of vasoreactivity and cognition by intranasal insulin in type 2 diabetes [J]. Diabetes Care，2014，37（3）：751-759.

[11] Chung CC，Pimentel D，Jor'dan AJ，et al. Inflammation-associated declines in cerebral vasoreactivity and cognition in type 2 diabetes [J]. Neurology，2015，85（5）：450-458.

[12] Ho N，Sommers MS，Lucki I. Effects of diabetes on hippocampal neurogenesis：links to cognition and depression [J]. Neurosci Biobehav Rev，2013，37（8）：1346-1362.

[13] 尚延昌，王淑輝，周波，等.老年糖尿病人群認(rèn)知功能障礙的臨床特征[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2014，13（23）：1935-1938.

[14] 許保磊，馬麗娜，吳立殼，等.認(rèn)知功能障礙對(duì)老年2型糖尿病患者生命質(zhì)量的影響[J].疑難病雜志，2014，13（1）：37-39.

[15] Rizzo MR，Barbieri M，Boccardi V，et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors have protective effect on cognitive impairment in aged diabetic patients with mild cognitive impairment [J]. J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2014，69（9）：1122-1131.endprint

[16] Pipatpiboon N，Pintana H，Pratchayasakul W，et al. DPP4-inhibitor improves neuronal insulin receptor function，brain mitochondrial function and cognitive function in rats with insulin resistance induced by high-fat diet consumption [J]. Eur J Pharmacol，2013，37（5）：839-849.

[17] 高欣，段春波，鮑利，等.社區(qū)老年糖尿病合并高血壓患者對(duì)認(rèn)知功能的影響[J].中華流行病學(xué)雜志，2014，35（7）：784-786.

[18] Tuligenga RH，Dugravot A，Tabák AG，et al. Midlife type 2 diabetes and poor glycaemic control as risk factors for cognitive decline in early old age：a post-hoc analysis of the Whitehall Ⅱ cohort study [J]. Lancet Diabetes Endocrinol，2014，2（3）：228-235.

[19] Khan KH，Wong M，Rihawi K，et al. Hyperglycemia and phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin（PI3K/AKT/mTOR）inhibitors in phase Ⅰtrials：incidence，predictive factors，and management [J]. Oncologist，2016，21（7）：855-860.

[20] 鄒小燕.社區(qū)老年糖尿病患者認(rèn)知功能障礙原因及危險(xiǎn)因素調(diào)查[J].實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2014，21（5）：632-634.

[21] Apaijai N，Pintana H，Chattipakorn SC，et al. Cardioprotective effects of metformin and vildagliptin in adult rats with insulin resistance induced by a high-fat diet [J]. Endocrinology，2012，153（8）：3878-3885.

[22] 范潔，張嚴(yán)高，王文慧，等.綜合干預(yù)措施對(duì)老年糖尿病患者輕度認(rèn)知功能障礙的影響[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2014， 26（2）：50-53.

[23] Kim C，Sohn JH，Jang MU，et al. Association between visit-to-visit glucose variability and cognitive function in aged type 2 diabetic patients：a cross-sectional study [J]. PLOS one，2015，10（7）：e0132118.

[24] Gao C，H？觟lscher C，Liu Y，et al. GSK3：a key target for the development of novel treatments for type 2 diabetes mellitus and Alzheimer disease [J]. Rev Neurosci，2011， 23（1）：1-11.

[25] Mohan V，Yang W，Son HY，et al. Efficacy and safety of sitagliptin in the treatment of patients with type 2 diabetes in China，India，and Korea [J]. Diabetes Res Clin Pract，2009，83（1）：106-116.

（收稿日期：2017-09-14 本文編輯：張瑜杰）endprint