王艷寧　閆蓮姣　吳曙粵

[摘要] 目的 優(yōu)選嬰幼兒支氣管炎中藥凝膠膏劑的基質(zhì)處方。 方法 以感官評(píng)價(jià)、黏附力、膜殘留量、剝離強(qiáng)度為指標(biāo)，采用單因素試驗(yàn)法及正交試驗(yàn)法對(duì)凝膠膏劑處方配比進(jìn)行考察。 結(jié)果 優(yōu)化選取20∶1（V/V）的中藥濃縮液的浸膏劑入藥，載藥量為2.5 g，輔料基質(zhì)用量為聚丙烯酸鈉NP800 0.55 g、酒石酸0.025 g、PVPK90 0.2 g、甘油3.0 g。 結(jié)論 按優(yōu)選的基質(zhì)處方制成的凝膠膏劑質(zhì)量穩(wěn)定，工藝合理，切實(shí)可行。

[關(guān)鍵詞] 嬰幼兒；支氣管炎；中藥凝膠膏劑；基質(zhì)處方；單因素實(shí)驗(yàn)；正交試驗(yàn)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R283.621 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）12（a）-0021-05

[Abstract] Objective To optimize matrix prescription of traditional Chinese medicine gel ointment for infantile bronchitis. Methods With sensory evaluation， adhesion， membrane residue quantity and peel strength as indices， the matrix prescription of gel ointment was investigated by single factor test and orthogonal test. Results Extracts of concentrated liquid of Chinese medicine of 20∶1 （V/V） was optimized and selected to use as medicine， the drug loading capacity was 2.5 g. The optimal matrix dosage of excipients was as followed： 0.55 g of sodium polyacrylate NP800， 0.025 g of tartaric acid， 0.2 g of PVPK90， 3.0 g of glycerol. Conclusion The gel ointment prepared according to the optimal formulation has stable quality， reasonable technique， and it is feasible.

[Key words] Infant； Bronchitis； Gel ointment of traditional Chinese medicine； Matrix prescription； Single factor test； Orthogonal test

嬰幼兒支氣管炎中藥外洗液是由石膏、麻黃、白芍、枳殼、桔梗、當(dāng)歸、桃仁等十八味中藥水煎煮濃縮而成，具有止咳化痰平喘功效，對(duì)反復(fù)咳嗽、咳痰、氣喘的支氣管炎嬰幼兒有良好的治療效果[1-2]，且質(zhì)量穩(wěn)定[3-4]。凝膠膏劑又稱(chēng)巴布劑，是以水溶性高分子化合物或親水性物質(zhì)為基質(zhì)的一種新型外用貼劑[5]， 具有載藥量大、血藥濃度高、使用方便、與皮膚親和力強(qiáng)、反復(fù)粘貼無(wú)污染等特點(diǎn)[6-7]。鑒于凝膠膏劑的特點(diǎn)，南寧市第一人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下與現(xiàn)代經(jīng)皮給藥理論相結(jié)合，擬對(duì)嬰幼兒支氣管炎中藥外洗液進(jìn)行二次開(kāi)發(fā)，將其濃縮液為入藥主要成分，配以輔料基質(zhì)，研制成中藥凝膠膏劑，具有用藥方便、用量精準(zhǔn)、療效獨(dú)特、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)。

本文根據(jù)《中國(guó)藥典》2015年版四部通則貼膏劑的要求，以感官評(píng)價(jià)指標(biāo)、黏附力、膜殘留量以及剝離強(qiáng)度為考察指標(biāo)，采用單因素試驗(yàn)法以及正交試驗(yàn)法對(duì)影響基質(zhì)成型的骨架材料、交聯(lián)劑、調(diào)節(jié)劑、增黏劑、保濕劑等進(jìn)行了優(yōu)化配比，同時(shí)對(duì)工藝制備方法進(jìn)行考察，為研制性質(zhì)穩(wěn)定、工藝可行的嬰幼兒支氣管炎中藥凝膠膏劑提供試驗(yàn)依據(jù)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

CP225D電子天平（賽多利斯股份公司）；HH-4數(shù)顯恒溫水浴鍋（常州國(guó)華電器有限公司）；JB90-D電動(dòng)攪拌機(jī)（上海標(biāo)本模型廠）；CZY-G型labthink蘭光初黏性測(cè)試儀（濟(jì)南蘭光機(jī)電技術(shù)有限公司）；101A-1電熱鼓風(fēng)干燥箱（上海實(shí)驗(yàn)儀器廠有限公司）；凝膠膏劑涂布機(jī)（自制）。

1.2 試藥

中藥濃縮液（20∶1，V/V）（我院課題組自制，批號(hào)20170601）；聚丙烯酸鈉NP800（美國(guó)ISP公司，批號(hào)：820670B）；酒石酸（東莞市喬科化學(xué)有限公司，批號(hào)：151226）；甘油（北京化工廠，批號(hào)：20150417）；PVPK90（博愛(ài)新開(kāi)源制藥股份有限公司，批號(hào)：P160223017-1）；甘羥鋁（廣州市拜澳生物科技有限公司，批號(hào)：0511205）；依地酸二鈉（杭州利人藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20160802）；二氧化鈦（廣州億峰化工科技有限公司，批號(hào)：20151103）；薄荷腦（深圳安泰生物科技有限公司，批號(hào)：20160101）；氮酮（上海山浦化工有限公司，批號(hào)：20160623）；丙二醇（南京威爾化工有限公司，批號(hào)：20160302）。

2 方法與結(jié)果

2.1 質(zhì)量評(píng)價(jià)考察指標(biāo)

凝膠膏劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)多采用感官評(píng)價(jià)，初黏力、持黏力和剝離強(qiáng)度作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，進(jìn)行綜合評(píng)分[8-10]。并根據(jù)各指標(biāo)的影響情況確定綜合感官評(píng)分為40分，黏附力、膜殘留量、剝離強(qiáng)度各為20分，具體如下：

2.1.1 感官評(píng)價(jià)指標(biāo)

采用盲法評(píng)價(jià)法[11-12]對(duì)膏體的外觀性狀、皮膚追隨性、反復(fù)揭貼性與膜殘留量、透布程度進(jìn)行綜合感官評(píng)分，總分為40分。①外觀：取成型凝膠膏劑，揭開(kāi)保護(hù)膜，若基質(zhì)均勻、膏體軟硬適度、表面光滑細(xì)膩為6～10分，表面出現(xiàn)氣泡或出現(xiàn)顆粒評(píng)分為1～5分，兩項(xiàng)均不佳評(píng)分為0分。②皮膚追隨性：取一片成型凝膠膏劑貼于手腕背部，用力甩10下，根據(jù)膏體黏附于皮膚上的情況評(píng)分。甩10次仍未脫落，評(píng)分為20分，以此類(lèi)推，甩動(dòng)0～1次樣品脫落，評(píng)分為0分。③反復(fù)揭帖性：將成型凝膠膏劑反復(fù)揭開(kāi)、粘貼于手腕背部，重復(fù)3次，揭開(kāi)或粘貼的時(shí)間間隔為5 min，待第3次粘貼于手腕背部后，用力甩10下，根據(jù)凝膠膏劑粘貼情況打分，少量脫落為6～10分，脫落較多為0～5分。④透布程度：肉眼觀察凝膠膏劑涂布一定時(shí)間后，無(wú)透布現(xiàn)象為滿分10分，根據(jù)透布現(xiàn)象分為好、較好、一般、較差、差，依次評(píng)分為0～10分。endprint

2.1.2 黏附力

參照中國(guó)藥典2015版四部通則0952第一法測(cè)定。黏住大于10號(hào)鋼球，20分；9號(hào)鋼球，16～<20分；8號(hào)鋼球，12～<16分；7號(hào)鋼球，8～<12分；6號(hào)鋼球，4～<8分；黏不穩(wěn)6號(hào)鋼球，0～<4分?？偡譃?0分。

2.1.3 膜殘留量

取一片凝膠膏劑，37℃預(yù)熱30 min，取出貼于酚醛板上，用重850 g橡膠圓筒滾壓3次，放入恒溫箱中保持30 min，取出，進(jìn)行180°角剝離，測(cè)定殘留在無(wú)紡布或聚乙烯薄膜上的量。膜殘留量<5 mg為20分，5～<10 mg為15～19分，10～<20 mg為10～14分，20～<30 mg為5～9分，30～<40 mg為1～4分，≥40 mg為0分?？偡譃?0分。

2.1.4 剝離強(qiáng)度的測(cè)定

取6 cm×7 cm凝膠膏劑，將粘貼面貼于干凈的不銹鋼板上，用2 kg的橡膠壓輥來(lái)回滾壓3次，放置20 min，將凝膠膏劑的一端揭開(kāi)2 cm，用彈簧秤夾住，與不銹鋼板呈180°角，以恒定的速度進(jìn)行剝離，每隔2 cm記錄1次彈簧秤的讀數(shù)，連續(xù)測(cè)量4次，求其平均值[13-14]。本組實(shí)驗(yàn)最大值評(píng)分為20分，其余以（實(shí)驗(yàn)測(cè)量值/本組實(shí)驗(yàn)最大值）×20計(jì)算剝離強(qiáng)度的最終評(píng)分?？偡譃?0分。

2.2 凝膠膏劑基質(zhì)的選擇

根據(jù)凝膠膏劑研制的相關(guān)資料[15-17]，通過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)對(duì)本制劑進(jìn)行初步工藝研究及篩選，初步確定本品的處方基質(zhì)成分為聚丙烯酸鈉NP800、PVPK90、甘羥鋁、酒石酸、依地酸二鈉、甘油、二氧化鈦、氮酮、薄荷腦、丙二醇、水。

2.3 凝膠膏劑的制備

本研究通過(guò)對(duì)空白基質(zhì)的混合工序加入順序考察以及濃縮提取液加入方式的考察，確定凝膠膏劑制備方法為：將甘油放入攪拌器中，加入聚丙烯酸鈉NP800、甘羥鋁、二氧化鈦，邊加入邊攪拌，使其分散均勻，作為A相；將中藥濃縮液、酒石酸、依地酸二鈉和PVPK90溶于水，攪拌均勻后放置過(guò)夜，使PVPK90在水中充分溶脹，作為B相；將薄荷腦、氮酮溶于丙二醇，攪拌溶解后，作為C相。將B相加入A相中，充分?jǐn)嚢杓s20 min，最后加C相，攬拌10 min，混合均勻，采用延壓法涂布于無(wú)紡布上，覆于隔離膜干燥成型后，切割、包裝。

2.4 處方載藥量考察

由于凝膠膏劑為嬰兒支氣管炎中藥外洗劑的改劑型產(chǎn)品，嬰幼兒支氣管炎中藥外洗劑以石膏、麻黃、白芍等十八味中藥水煎濃縮制備而成，考慮到洗劑與凝膠膏劑用藥途徑的區(qū)別以及凝膠膏劑與皮膚持久黏附性以及促皮吸收的特點(diǎn)，處方中擬將原外洗劑處方量提取的中藥洗液減壓濃縮成20∶1（V/V）的中藥濃縮液，并制成10 g/貼的規(guī)格。

因中藥濃縮液中含有多種藥味，化學(xué)成分較為復(fù)雜，化學(xué)性質(zhì)各不相同，隨著藥物的加入會(huì)在一定程度上改變凝膠膏劑基質(zhì)的性質(zhì)，因此，加藥量也有一定的范圍。在參考臨床用藥量及預(yù)實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，分別選擇了10%、20%、25%、30%的中藥濃縮液，用量分別為1、2、2.5、3.0 g，以感官評(píng)價(jià)為指標(biāo)進(jìn)行考察，結(jié)果處方中中藥濃縮液處方加入量為25%即2.5 g時(shí)，感官綜合評(píng)分較高，為34分，并可得到黏性適中、反復(fù)揭貼性好、無(wú)透布現(xiàn)象的均勻凝膠膏體。因此確定本凝膠膏劑處方中中藥濃縮液處方加入量為25%。見(jiàn)表1。

2.5 單因素試驗(yàn)及正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案

由于試驗(yàn)中影響因素眾多，鑒于骨架材料聚丙烯酸鈉NP800、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑酒石酸、增黏劑PVPK90、保濕劑甘油的用量足夠是制備本品的主要因素[18-19]，因此以感官評(píng)價(jià)為指標(biāo)，分別對(duì)這四種輔料基質(zhì)進(jìn)行單因素考察，確定凝膠膏劑基質(zhì)的影響因素和水平，并根據(jù)單因素考察結(jié)果擬定因素水平，用L9（34）正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)[20-21]，以感官評(píng)價(jià)指標(biāo)、黏附力、膜殘留量以及剝離強(qiáng)度為指標(biāo)，對(duì)處方基質(zhì)最佳配比進(jìn)行優(yōu)化。見(jiàn)表2。

2.5.1 單因素試驗(yàn)

單因素試驗(yàn)主要以感官評(píng)價(jià)得分為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行考察。感官評(píng)價(jià)得分法見(jiàn)“2.1.1”項(xiàng)下感官評(píng)價(jià)指標(biāo)評(píng)分法。各試驗(yàn)因素水平見(jiàn)表2。

2.5.1.1 骨架材料聚丙烯酸鈉NP800對(duì)凝膠膏劑性能的影響 取中藥濃縮液25 g，固定處方中其他成分的加入量，選取不同的聚丙烯酸鈉NP800加入量，考察其使用量，選取的量為2.5、3.5、4.5、5.5、6.5、7.5 g，按照“2.3”項(xiàng)下的方法制備成100 g凝膠膏劑，以感官評(píng)價(jià)為指標(biāo)進(jìn)行評(píng)分。結(jié)果AP800用量為4.5～6.5 g，綜合評(píng)分在28～33分之間，評(píng)分接近，故將聚丙烯酸鈉NP800用量定為4.5～6.5 g。

2.5.1.2 交聯(lián)調(diào)節(jié)劑酒石酸對(duì)凝膠膏劑性能的影響 取中藥濃縮液25 g，固定處方中其他成分的加入量，選取不同的酒石酸加入量，以考察其使用量，選取的量為0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40 g，按照“2.3”項(xiàng)下的方法制備成100 g凝膠膏劑，以感官評(píng)價(jià)為指標(biāo)進(jìn)行評(píng)分。結(jié)果在酒石酸用量為0.25～0.35 g時(shí)，綜合評(píng)分在29～33分之間，評(píng)分接近，故酒石酸用量定為0.25～0.35 g。

2.5.1.3 增黏劑PVPK90對(duì)凝膠膏劑性能的影響 取中藥濃縮液25 g，固定處方中其他成分的加入量，選取不同的PVPK90加入量，以考察其使用量，選取的量為0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 g，按照“2.3”項(xiàng)下的方法制備成100 g凝膠膏劑，以感官評(píng)價(jià)為指標(biāo)進(jìn)行評(píng)分。結(jié)果在PVPK90用量為1.0～2.0 g時(shí)，綜合評(píng)分比較高，為30～33分，評(píng)分接近，故PVPK90用量定為1.0～2.0 g。

2.5.1.4 保濕劑甘油對(duì)凝膠膏劑性能的影響 取中藥濃縮液25 g，固定處方中其他成分的加入量，選取不同的甘油加入量，以考察其用量，選取的范圍為10、15、20、30、40、50 g，照“2.3”項(xiàng)下的方法制備成100 g凝膠膏劑，以感官評(píng)價(jià)為指標(biāo)進(jìn)行評(píng)分。結(jié)果在甘油用量為20～30 g時(shí)，綜合評(píng)分比較高，甘油用量定為20～30 g。endprint

2.5.2 正交試驗(yàn)對(duì)處方進(jìn)行優(yōu)化配比

通過(guò)單因素考察結(jié)果擬定L9（34）正交試驗(yàn)，考察對(duì)凝膠基質(zhì)影響較大的聚丙烯酸鈉NP800（A）、酒石酸（B）、PVPK90（C）、甘油（D）的用量水平，采用正交設(shè)計(jì)法對(duì)上述四個(gè)因素的用量進(jìn)行優(yōu)化，設(shè)置四因素三水平（表2），進(jìn)行正交試驗(yàn)L9（34）。見(jiàn)表3。

按L9（34）正交試驗(yàn)，將各試驗(yàn)點(diǎn)的樣品分別對(duì)其感官評(píng)價(jià)指標(biāo)、黏附力、膜殘留量以及剝離強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)分，并進(jìn)行方差分析。見(jiàn)表4。

通過(guò)正交試驗(yàn)分析結(jié)果表明：RA>RD>RC>RB，影響嬰幼兒支氣管炎凝膠膏劑性能的因素順序?yàn)椋壕郾┧徕cNP800（A）>甘油（D）>PVPK90（C）>酒石酸（B），表4方差結(jié)果分析顯示：因素A、B、C、D對(duì)試驗(yàn)結(jié)果均有影響，聚丙烯酸鈉NP800（A）、甘油（D）是顯著影響因素，PVPK90（C）指標(biāo)對(duì)凝膠膏劑有一定的影響，酒石酸（B）影響不顯著。以直觀分析結(jié)果表明，本研究因素水平條件的最佳配比為A2B1C3D3。本研究選出的最佳配比A2B1C3D3在9次試驗(yàn)中沒(méi)有此試驗(yàn)點(diǎn)，為了證實(shí)它的可靠性，將此方案重復(fù)試驗(yàn)3次進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)，以驗(yàn)證結(jié)果的可靠性。見(jiàn)表5。

2.6 三批樣品驗(yàn)證試驗(yàn)

為驗(yàn)證優(yōu)選方案基質(zhì)處方的穩(wěn)定性以及工藝參數(shù)的準(zhǔn)確性，按正交試驗(yàn)篩選的配比稱(chēng)取相應(yīng)的量，即處方中各成分的配比為：中藥濃縮液（20∶1）∶聚丙烯酸鈉NP800∶酒石酸∶甘油∶PVPK90∶甘羥鋁∶依地酸二鈉∶二氧化鈦∶薄荷腦∶氮酮∶丙二醇∶水=25∶5.5∶0.25∶30∶2.0∶0.2∶0.17∶0.18∶0.4∶1.6∶5.0∶2.97，照“2.3”項(xiàng)下的制備方法制備成嬰幼兒支氣管炎中藥凝膠膏劑，對(duì)感觀評(píng)價(jià)指標(biāo)、黏附力、膜殘留量、剝離強(qiáng)度分別進(jìn)行評(píng)價(jià)，見(jiàn)表5。驗(yàn)證結(jié)果顯示，外觀與賦形性評(píng)分為38.33分，黏附力評(píng)分為19.33分，膜殘留量評(píng)分為19.67分，剝離強(qiáng)度評(píng)分為19.43分，綜合評(píng)分為96.60分。本品制劑的外觀質(zhì)量穩(wěn)定，在室溫下經(jīng)1個(gè)月的觀察，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明制劑穩(wěn)定。上述試驗(yàn)結(jié)果提示正交試驗(yàn)篩選的最優(yōu)處方穩(wěn)定可行。

綜上所述，得出如下結(jié)論：本品基質(zhì)聚丙烯酸鈉NP800、酒石酸、PVPK90、甘油的最佳配比為A2B1C3D3。即在生產(chǎn)本品中聚丙烯酸鈉NP800為5.5%，酒石酸為0.25%，PVPK90為2.0%，甘油為30%。

3 討論

凝膠膏劑的賦形性及初黏力是凝膠膏劑解決的關(guān)鍵問(wèn)題，本研究以聚丙烯酸鈉NP800為骨架材料，PVPK90為增黏劑，甘羥鋁為交聯(lián)劑，酒石酸為膠黏調(diào)節(jié)劑，二氧化鈦為填充劑，丙三醇為保濕劑，氮酮、丙二醇、薄荷腦為促透劑，制得賦形性較好、黏力適中、均勻性好、易涂展的凝膠膏劑，但凝膠膏劑的臨床釋藥能力還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

在選取最優(yōu)的處方方案后，對(duì)凝膠膏劑的制備工藝參數(shù)——攪拌速度、攪拌時(shí)間、攪拌溫度分別進(jìn)行考察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)溫度對(duì)整個(gè)工藝影響不大，常溫下即可制備出較優(yōu)的凝膠膏劑。但B相（水相）加入到A相（甘油相）時(shí)，其攪拌速度與攪拌時(shí)間對(duì)凝膠膏劑的成型有一定的影響?？疾斓慕Y(jié)果表明，攪拌速度在150 r/min、攪拌時(shí)間為20 min時(shí)，制備的凝膠膏質(zhì)均勻細(xì)膩，無(wú)氣泡，易涂布。

本研究采用單因素試驗(yàn)以及正交試驗(yàn)對(duì)主要基質(zhì)聚丙烯酸鈉NP800、PVP、酒石酸、丙三醇的用量進(jìn)行了優(yōu)化配比，選取了最佳基質(zhì)處方；在選取最佳基質(zhì)處方的同時(shí)，對(duì)主要的載藥量以及制備工藝參數(shù)進(jìn)行了考察，選出了最優(yōu)制備工藝方法，得到制備凝膠膏劑質(zhì)量穩(wěn)定、合理的可行性方案。

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（收稿日期：2017-08-03 本文編輯：張瑜杰）endprint