管澤宇 張大慶 李維

(1.北京大學 醫(yī)學人文研究院，北京 100191；2.北京大學 醫(yī)史研究中心，北京 100191；3.北京大學 醫(yī)學圖書館，北京 100191)

2015年1月30日，奧巴馬在國情咨文中明確提出了美國版的“精準醫(yī)學計劃”(Precision Medicine Initiative)，并宣布政府將投入2.15億美元用于啟動此項研究計劃。在公告附帶的新聞簡報中，總統(tǒng)認為：大多數(shù)醫(yī)學治療是為“average patient”設計的。這種“一刀切”(one-size-fits-all-approach)的治療方法，對于有些患者非常有效，但對于其他患者有時卻收效甚微。這種情況隨著精準醫(yī)學的出現(xiàn)而改變。精準醫(yī)學是綜合考慮人類在基因、環(huán)境和生活方式等的個體差異開創(chuàng)的一種新的疾病預防和治療方法。精準醫(yī)學令臨床醫(yī)生更好地了解患者健康狀況，令臨床醫(yī)生更好地了解疾病或病癥的復雜機制，并為更好地預測采取何種治療將是最有效的辦法提供了基礎。

“精準醫(yī)學”的熱潮迅速席卷世界，得到越來越廣泛的關注。在奧巴馬提出“精準醫(yī)學計劃”僅兩個月之后，我國也由政府牽頭，成立了中國精準醫(yī)學專家委員會，并先后制定了一系列的相關研究方案。我國關于“精準醫(yī)學”的探討和研究迅速增長，通過在知網(wǎng)利用主題詞“精準醫(yī)學”檢索發(fā)現(xiàn)，從2014到2016年，不到3年的時間，在我國各類期刊上發(fā)表的相關文獻數(shù)量就增長了近6倍*檢索時間為2017年1月3日。。

然而筆者在查閱這些文獻時也發(fā)現(xiàn)了幾個令人疑惑的問題，就是在“精準醫(yī)學”“個性化醫(yī)學”和“個體化醫(yī)學”三個術語的使用和解釋過程中存在的混亂不一的情況。第一，2009年5月于杭州西湖召開的同一場會議，有人將其命名為“個性化醫(yī)療會議”[1]，有的人卻命名為“個體化醫(yī)療會議”[2]。那么，“個性化醫(yī)療(學)”與“個體化醫(yī)療(學)”是完全等同的概念嗎？第二，吳柏林[3](2003)的文章中使用的“個體化醫(yī)學”和“Individualized Medicine”(以下簡稱IM)為對應關系，而劉沖[4](譯者，2006)和王擁軍[5](2008)的文章中與“個體化醫(yī)學”對應的則是“Personalized Medicine”(以下簡稱Perm)。那么，IM和PerM之中究竟哪一個才是“個體化醫(yī)學”，哪一個才是“個性化醫(yī)學”？第三，侯燦[6](2003)在其文章中指出個體化醫(yī)學(Individualized Medicine)與個性化醫(yī)學(Personalized Medicine)是不同的概念，應作出區(qū)分，而鄭花鴦等[7](2009)的文章中則認為“Individualized Medicine”和“Personalized Medicine”是一碼事，即“通過對個體攜帶的信息進行檢測，制定針對某些疾病的預防和治療策略 ，指導臨床開具適合每一個個體治療的‘基因處方’，使患者獲得最佳治療效果，并盡可能避免藥物不良反應”，二者都可以理解為個體化醫(yī)療。那么，暫且不論“Individualized Medicine”和“Personalized Medicine”的中文譯法究竟如何，英文概念中的“Individualized Medicine”和“Personalized Medicine”是意義相同的兩個概念或是不同的概念？第四，何明燕等[8](2015)在其文章中指出，個性化醫(yī)療(Personalized Medicine)強調(diào)為個體設計獨特的治療方式，而精準醫(yī)學是服務于對疾病新分類的需求，是整合生物醫(yī)學研究和臨床醫(yī)學信息，并依據(jù)不同分子學基礎定義疾病亞型，從而達到在分子學水平為臨床疾病亞型群體提供更精確的診斷和治療。精準醫(yī)學(Precision Medicine，以下簡稱PM)與個性化醫(yī)療 (Personalized Medicine，以下簡稱PM) 是有所不同的。而劉德齊[8](2016)則撰文表達了這樣一種觀點：即精準醫(yī)學(Precision Medicine)與個性化醫(yī)學(Personalized Medicine)或個體化醫(yī)療(Individualized Medicine)的概念可以交替使用，“其目的是最終改善患者治療效果并減少特定治療產(chǎn)生的副作用”[9]。那么，最后一個問題來了：“Precision Medicine”、“Personalized Medicine” 和“Individualized Medicine” 三者之間在其英文語境的蘊含中究竟是怎樣的關系？尤其是比較常用的PM和PerM是怎樣的關系？只是含義相近而已？還是可以等同替換？亦或二者之間是完全不同的概念？

大量閱讀精準醫(yī)學相關文獻就會發(fā)現(xiàn)，以上列舉的4種“術語使用有混淆、無標準”的情況絕非孤立，而且目前沒有查閱到專門針對以上問題進行解釋與闡述的中文文獻。本文的目的也正在于此：追根溯源，從歷史的視角探究以上術語蘊含的詳盡演變過程；以及在今日所表達的含義異同；嘗試去梳理清楚這一纏繞的謎團，為在當下的學術寫作和表達中如何針對不同的使用情境選擇相適用的術語提供參考。

1 個性化醫(yī)學、個體化醫(yī)學和精準醫(yī)學概念的歷史梳理

1.1 個體化醫(yī)學(Individualized Medicine)概念的歷史梳理

通過Pubmed檢索“Individualized Medicine”(MeSH)，檢索結果見表1-1。最早的一篇文章發(fā)表于1976年[10]。哈福特(Hafter E.)的“腸胃病學的昨天和今天”一文發(fā)表于《瑞士醫(yī)學周刊》(SchweizerischemedizinischeWochenschrift)上。哈福特教授在文中提到，科學技術的進步給醫(yī)學的診斷和治療方法帶來了巨大的改變，其積極意義是顯而易見的，與此同時，“‘Medical art’，a notion difficult to define，is in danger of disappearing”，即這也將使醫(yī)學處在失去“藝術性”的危險之中。這意味著“Medical art”不僅僅是由精神病學或身心醫(yī)學的專家而是每一位醫(yī)生都要同病人建立富有同情心的交流才有可能實現(xiàn)。這樣才能在技術、合于經(jīng)濟原則和電腦的攻勢之下，保證醫(yī)學免于落入不人道的境地。這里的IM主要強調(diào)醫(yī)生與病人之間要加強一對一交流和了解，一種更有溫情的醫(yī)學。而不涉及治療方法和針對性用藥的層面。

1999年有三篇與IM相關的論文：第一篇[11]發(fā)表于9月份，主要討論現(xiàn)代交通和通訊技術的發(fā)展(使得人們的溝通交流更加迅速便捷)將為病人帶來更具個體化的服務；后兩篇中關于IM的部分主要探討分子生物學和基因技術的發(fā)展特別是人類基因組計劃的重要進展，已經(jīng)為“基于基因信息判斷個體對于不同疾病的易感性和服用不同藥物的有效性”[12，13]提供了美好的愿景。從這開始，IM已經(jīng)開始接近2015奧巴馬國情咨文中所講PM的部分蘊含。

從2001年開始，IM已經(jīng)開始和“molecular”“genetics”“pharmacogenomics”等基因診療的關鍵性詞匯綁定出現(xiàn)在研究者的論文中。但是，值得注意的是：一方面，十幾年前或者四、五年前的醫(yī)學科學還達不到今天這樣的“精準”；另一方面，由于綜合采用基因組學、蛋白質(zhì)組學、藥物基因組學、靶向治療等基因診療的幾個關鍵技術，尤其是現(xiàn)在大熱的“大數(shù)據(jù)”方法的引入和發(fā)展，使得我們今天采用的“精準醫(yī)學”的內(nèi)涵更加立體和飽滿。所以，不能說在PerM和PM的概念明確提出之前的這些IM和前兩者是等同的關系。

1.2 個性化醫(yī)學(Personalized Medicine)概念的歷史梳理

通過Pubmed檢索“Personalized Medicine”(MeSH)，檢索結果見下表1-2。最早的一篇[14]涉及到PerM的文章發(fā)表于1971年：吉布森(Gibson W.M.)的“Can Personalized Medicine survive”，發(fā)表在《加拿大家庭醫(yī)生》雜志上。文章主要探討了家庭醫(yī)療實踐(family practice)、家庭醫(yī)生(family doctor)以及私人醫(yī)生(personal physician)在日新月異的醫(yī)療環(huán)境下，能否存留、何去何從的問題。很明顯，這篇文章中使用的PerM概念與今天的精準醫(yī)學相去甚遠，它主要用來指代那些提供更加私人化(家庭甚至是個人)的醫(yī)療服務。第二篇文章[14]已經(jīng)到了1990年，阿諾德(Arnold RM)和福羅(Forrow L)的一篇文章探討了怎樣做才算是一個好醫(yī)生(good doctor)，才是一種優(yōu)秀的從業(yè)操守(good behavior)。文章一開始就提到了恩德(Erde)的一個觀點：醫(yī)生的收入應該與其病人對他的評價反饋相掛鉤，就像服務員的一些收入來自于顧客根據(jù)滿意度而給出不一樣的小費那樣。其主要目的在于宣揚“一種真正以病人的醫(yī)療需求為中心”的概念：“醫(yī)生要學會引導、理解并回應病人的問題”[15]。這里的PerM的含義側重于強調(diào)醫(yī)生要關注并盡量滿足病人的私人醫(yī)療需求，一種人本主義的關懷，并非今天精準醫(yī)學的蘊含。

1999年開始，PerM的含義越來越接近現(xiàn)在意義上PM的部分概念。1999年，蒙克(Münker T)[16]、斯蒂芬斯(Stephens J C)[17]的文章先后發(fā)表，介紹了關于“單核苷酸多態(tài)性和藥物遺傳學的關聯(lián)”“藥物基因組學與個體化用藥、個體化醫(yī)學”的文章。同一年，勞根思(Langreth R)和沃德霍夫(Waldholz M)[18]發(fā)表在《腫瘤學家》(Oncologist)上的文章介紹了針對不同基因型的靶向藥物研發(fā)，更宣稱“個性化醫(yī)學”代表著醫(yī)學發(fā)展的新時代。

1.3 精準醫(yī)學(Precision Medicine)概念的歷史梳理。

通過Pubmed檢索“Precision Medicine”(MeSH)，檢索結果見下表1-3。最早使用PerM一詞的文章[19]于1979年發(fā)表在《美國中醫(yī)雜志》(TheAmericanjournalofChinesemedicine)，這也是《美國中醫(yī)雜志》創(chuàng)刊年。作者是來自中國的Wei L，作者在文中主要介紹了20世紀50年代以來，國內(nèi)外針灸科學基于電、神經(jīng)生理、生化和臨床研究所取得的新進展，并討論了針灸科學的發(fā)展為“3P醫(yī)學”(Preventive medicine，Precision Medicine and People medicine)帶來的可能性。這里的“精準”是指扎針穴位的精準，相比于西醫(yī)的口服藥物等非物理方法，給醫(yī)學帶來的一種醫(yī)療手段更加精準地作用于病人的可能性。

接近于現(xiàn)代意義上精準醫(yī)學概念的PM首先發(fā)現(xiàn)在發(fā)表于1997年的《人類基因組學：對健康的啟示》[20]一文中，作者瓦西(Wasi P)在文中前瞻性地預測到“人類基因組計劃”的快速推進必將帶來生物學和健康方面的革命。基因組學帶來了“生物周期表”(Biological Periodic Table)，這個表是理解生命、健康和疾病的基礎，也是獲得診斷、治療、預后和預防新方法的根據(jù)。人類基因組學將會為人類帶來預測預防醫(yī)學(Predictive-Preventive Medicine)和精確醫(yī)學(Precision Medicine)。下一篇有關PM的文章[21]直到2002年才出現(xiàn)，史密斯(Smith HS)和克里斯蒂(Sang CN)在他們的文章中探討了治療神經(jīng)病理性疼痛治療的困境，并且提出了他們自己的觀點：不能將所有的病患盲目混為一談，為了提高治療的有效性和經(jīng)濟原則，同時防止出現(xiàn)“天花板效應”(ceiling effect)，對于神經(jīng)病理性疼痛的診療必須要充分考慮不同個體的不同癥狀、藥物反應等，即病患的個體化差異[20]。類似于中醫(yī)認識疾病、治療疾病的“辨證施治”這一基本原則，而非現(xiàn)在概念上的PM。這篇文章的出版距離瓦西發(fā)表《人類基因組學：對健康的啟示》已有5年之久，而且兩篇文章賦予PM的含義亦不相同?？梢?，“Precision Medicine”此時還并未作為一種固定而標準的專業(yè)術語得到廣泛使用。

2003—2007年一共有9篇文獻，涉及到藥物遺傳學或藥物基因組學等基因診療技術的只有2篇，即2004年一篇[22]和2006年尼克爾森(Nicholson JK)和福爾摩斯(Holmes E)的文章[23]。2008年開始，檢索到的“Precision Medicine”文章數(shù)量開始呈現(xiàn)出明顯的增長趨勢，由2008年的23篇增加到了2009年的189篇。但是，2008—2009年雖然討論的是關于精準醫(yī)學的問題，但是幾乎所有的文獻在題目、摘要或主題詞采用的術語均為PerM，極少數(shù)會采用“Individual”、“IM”等字眼(2008年23篇，2009年189篇，兩年加起來一共212篇，排除不相關文獻22篇，剩下的190篇文獻中只有11篇采用Individualized Medicine)。

第一篇在摘要中出現(xiàn)“Precision Medicine”是2009年[24]，第一篇在標題中出現(xiàn)“Precision Medicine”是2010年[25]，由兩位美籍華裔學者合作撰寫的“The Clinical Utility of Precision Medicine: Properly Assessing the Value of Emerging Diagnostic Tests”一文。

表1-1 Individualized Medicine檢索結果

表1-2 Individualized Medicine檢索結果

表1-3 Precision Medicine檢索結果

圖1為分別利用“Individualized Medicine”“Personalized Medicine”和“Precision Medicine”進行MeSH檢索得到的數(shù)據(jù)做出的數(shù)量及走勢對比折線圖；圖2為分別利用“Individualized Medicine”“Personalized Medicine”和“Precision Medicine”進行“Title/Abstract”(篇名或摘要)檢索得到的數(shù)據(jù)做出的數(shù)量及走勢對比折線圖；圖3為分別利用“Individualized Medicine”“Personalized Medicine”和“Precision Medicine”進行“Title”(篇名)檢索的到的數(shù)據(jù)做出的數(shù)量及走勢對比折線圖。

圖1 利用MeSH檢索文獻數(shù)量走勢圖

圖2 利用篇名/摘要檢索文獻數(shù)量走勢圖

通過對3個折線圖進行對比，我們可以發(fā)現(xiàn)：利用IM進行檢索，無論是采取哪一種檢索方法，得到的文獻數(shù)量相比于其他兩種來說都很少，而且差距越來越大；走勢也很平穩(wěn)，相比于其他兩個沒有太明顯的波動。

通過3幅圖中代表PerM走勢的曲線和代表PM的曲線進行對比，得出如下規(guī)律：(1)在圖1利用MeSH檢索得到的數(shù)據(jù)中，PM的數(shù)量在2009—2010年間反超了PerM的數(shù)量，并且2011之后的時間里二者保持著近乎平行的速度急劇增長；(2)在圖2利用篇名或摘要進行的檢索中，PM的數(shù)量直到2015—2016年間才反超PerM的數(shù)量，另一方面，在2012年之前，PM的數(shù)量增長速率明顯低于PerM的，而在2012—2014年間二者的增長速率越來越接近，到了2014年以后PM的年發(fā)表文獻數(shù)量增長速率開始實現(xiàn)反超并且二者的增長速率差越來越大，最終在2015—2016年間實現(xiàn)總數(shù)量的反超；(3)圖3中的對比更有意思：在2012年之前篇名中采用PM的文章數(shù)量極少而大多采用PerM，而且后者保持著一種穩(wěn)定的增長趨勢，但是從2012年起，這種增長趨勢戛然而止并總體呈現(xiàn)遞減趨勢，這與PM在2012年后的數(shù)量急劇增長形成鮮明對比。

其實，從圖1到圖2再到圖3恰好也能反映出IM、PerM 、 PM三個術語影響力的變化。很顯然，影響力越大、認可度越高就會越高比例地被使用在篇名之中，其次是出現(xiàn)在摘要或關鍵詞中，再其次才是在文章的長篇闊論中?；谝陨蠀⒖迹覀兛梢钥闯鯥ndividualized Medicine在表達精準醫(yī)學蘊含的使用中，無論是哪個方面，相比于PerM和PM都相去甚遠，一直都是處在較低的水平。因此可以說其認可度最低，影響力也很微小。

單獨比較PerM和PM：通過圖3我們能很明顯的看到PM被越來越多的用到篇名之中，而PerM在這方面則在2012年之后呈下降趨勢。

通過圖2，在篇名或者摘要的使用量對比中，2012年是一個關鍵的轉(zhuǎn)折段，2012年之前PerM得到的使用次數(shù)較多，而且增長速率明顯高于PM。2012—2013年二者的使用量雖然仍然相差很多，但是其增長速率(即兩條線段的斜率)已基本持平。但是2013年之后，PM的增長速率明顯超過PerM并且差距越來越大，直到2015—2016年間前者的總數(shù)量已經(jīng)超越了后者。

通過圖1的對比發(fā)現(xiàn)，PM的使用數(shù)量在2009—2010年間超過PerM，并在2010—2015年間保持著幾乎平行的增長，筆者猜測2010年后呈現(xiàn)平行增長可能是由于IM和PerM在2010年開始都被歸入到Precision Medicine(MeSH)名下所致。

2 個性化醫(yī)學與精準醫(yī)學概念之異同

通過上面的對比發(fā)現(xiàn)，在表達“精準醫(yī)學”的英文術語中，Individualized Medicine的使用量和認可度都極低，與PerM、PM遠不在同一數(shù)量級，因此下文將主要探討有關PerM和PM的對比。

其實，不僅在中文文獻中存在著以上幾個概念混淆使用的情況，在很多英文文獻中同樣存在著這一現(xiàn)象，尤其是PerM和PM。時至今日，西方很多關于精準醫(yī)學的文章中都會出現(xiàn)在題目中同時標注Precision Medicine和Personalized Medicine的情況。這樣看來，Precision Medicine 和Personalized Medicine應該是完全相同的概念。那么，為什么又會有學者發(fā)表文章時，會專門在文中解釋說明自己使用的是PM而非PerM？倒過來的情況也有。那么，在表達現(xiàn)在意義的“精準醫(yī)學”這一概念時，兩者之間是否有差別？如果有，差在哪里，差異程度如何？差異之外又有哪些相通的地方？

最早的一個關于PerM相對明確而清晰的權威定義出自2008年，總統(tǒng)科學和技術顧問委員會*The President’s Council of Advisors on Science and Technology: Priorities for Personalized Medicine.2008.見http://www.whitehouse.gov/files/documents/ostp/PCAST/pcast_report_v2.pdf.(The President’s Council of Advisors on Science and Technology，簡寫PCAST)對Personalized Medicine的定義：“個性化醫(yī)學”是指根據(jù)每個患者的個體特征來定制醫(yī)療。 它不是字面上意思是創(chuàng)建對于患者是獨特的藥物或醫(yī)療裝置，而是將個體分類為對特定疾病的敏感性或其對特異性治療的反應不同的亞群的能力。 預防性或治療性干預措施可以集中于那些將不會受益的人，節(jié)約費用和副作用。

2009年，威斯康星州的臨床醫(yī)生對一個病得很嚴重的4歲男孩尼古拉斯(Nicholas Volker)的所有蛋白質(zhì)編碼DNA進行測序。他們使用測序結果精確定位到了危及生命的腸道炎癥根部的基因突變，隨后采取了雖有風險但最終有效的治療方案。尼古拉斯的故事廣為流傳，被譽為一直以來所承諾的“使用測序技術來輔助臨床決策”的最早一批成功案例。 但隨著這一治療路徑在治療罕見遺傳疾病、癌癥和在其他醫(yī)學領域的適用面不斷擴大，研究人員認為：“現(xiàn)在是時候該改變十多年來一直被稱為‘個性化醫(yī)學’的這一領域的名稱和框架了?！薄皃ersonalized”意味著為每個個體患者設計不同的治療前景?！耙环矫妫@就是醫(yī)學實踐的每一天，另一方面，這是一個完全的謬誤”*The President’s Council of Advisors on Science and Technology: Priorities for Personalized Medicine.2008, 見http://www.whitehouse.gov/files/documents/ostp/PCAST/pcast_report_v2.pdf.，馬薩諸塞州劍橋?qū)W院的遺傳學家阿特舒勒(Altshuler)說。他和其他幾位學者也提出PerM應該退休，代之以PM，因為分子信息(molecular information)提高了患者分類和治療的精確度。

PerM的使用可追溯到20世紀末21世紀初，當時科學家開始意識到人類基因組計劃的完成將帶來很多值得期待的成果。而Precision Medicine這個術語的出現(xiàn)晚的多：在2008年的波士頓哈佛商學院，由商業(yè)戰(zhàn)略家克萊頓(Clayton Christensen)在描述“分子診斷技術將在何種程度上促使醫(yī)生明確判斷疾病的原因而不依賴于直覺”時創(chuàng)造性使用。但是克萊頓的使用在當時并沒有引起廣泛的注意和使用，直到3年之后。

2011年，美國基因組學與生物醫(yī)學界的智庫《邁向精準醫(yī)學：建立生物醫(yī)學研究的知識網(wǎng)絡和新的疾病分類體系》(TowardPrecisionMedicine:BuildingaKnowledgeNetworkforBiomedicalResearchandaNewTaxonomyofDisease)將PerM換成了PM，并且在2008年的Personalized Medicine概念的基礎上進行了更加細致明確的定義(和2008，PCAST的定義相比)。并指出：“有些人鐘愛于使用Precision Medicine一部分原因在于：Personalized Medicine容易被誤解為是一種針對每一個個體都采用完全私人專屬(不同于所有其他人)醫(yī)療方法的醫(yī)學模式，而使用Precision Medicine則能夠減少這種誤解。但是這里要澄清的是，文中不管是使用哪一個詞匯均表達PCAST所賦予的定義?！?National Research Council(US)Committee on a Framework for Developing a New Taxonomy of Disease.Toward precision medicine :Building a knowledge network for biomedical research and a new taxonomy of disease.National Academics Press(US),2011.

另一方面，PM同時具有精確(accurate)和精密(precise)兩重含義。并進一步解釋說：在科學方法中，測量系統(tǒng)的精確度是指對一個量的測量與這個量的實際(真正的)價值的接近程度；而一個測量系統(tǒng)的精密度，又稱再現(xiàn)性或可重復性，是在何種程度上重復不變的條件下，測量顯示相同的結果*The Point Where Pharmacogenetics and Personalized Medicine Meet (The Economist 2009),見http://en.wikipedia.org/wiki/Accuracy_and_precision。。

現(xiàn)在的疾病分類學指的是國際疾病分類(the International Classification of Diseases，ICD)，這是一個100多年前建立的系統(tǒng)，用于跟蹤和診斷疾病并報銷醫(yī)療費用。在ICD第10版中，疾病分類主要基于體征和癥狀，并且很少結合分子數(shù)據(jù)、患者偶然特征或社會—環(huán)境等因素對疾病的影響。在治療時主要針對疾病的癥狀而不是其根本原因的時代，這種方法可能是足夠的，但是委員會說，僅僅基于傳統(tǒng)征象和癥狀的診斷往往會導致錯誤或無法分類疾病的風險。例如，患者的癥狀通常是非特異性的，導致很難明確地鑒定是何種疾病。并且許多疾病，例如癌癥和HIV感染在早期是無癥狀的。此外，許多疾病的不同亞類具有不同分子層面的成因，被分類為一種疾??；而有些疾病具有共同的分子層面原因，卻不被歸類在相同的疾病分類中*A 2011 press release from the National Academies discusses the National Research Council report that introduced the term“Precision Medicine”，見http://www8.nationalacademies.org/onpinews/newsitem.aspx？recordid=13284。。

2011年所擬議的生物醫(yī)學研究和疾病的新分類學，其主要收益就體現(xiàn)在PM的使用上。在Precision Medicine中，最終目標是選擇一個患者的子集，這個子集中的患者具有共同的生物學疾病基礎，因而最有可能受益于同一種藥物或某一種其他的治療方法。所以，國家研究委員會特別強調(diào)“分子信息提高患者分類和治療的精確度”的觀點。Personalized Medicine可能說“患者X與疾病Y應該得到藥物Z”，而Precision Medicine則說“患者X具有疾病Y的子集——實際上，疾病Y3，而不是疾病Y1，Y2或Y4——并且患有疾病Y的患者傾向于更有效的藥物Z”。正如紐約斯隆—凱林癌癥中心的腫瘤學家查爾斯·索耶斯(Charles Sawyers)所說：“我們正試圖將疾病分類為更精確的亞組，而這些亞組由于在過去沒有清晰明確的區(qū)分標準，已經(jīng)被混淆在一起?！盵26]

也有人認為從PerM轉(zhuǎn)向另一種描述的原因之一是“Personalized Medicine” 這個詞組本身就帶有某種“負累”。在2000年即將完成人類基因組計劃之前，人們希望通過遺傳標記能清楚地將患者分為應答者和非應答者。然而到現(xiàn)在也沒有達成，這部分是因為復雜的性狀——包括對藥物的反應的PGX預測物——是高度多基因性(highly polygenic)的；另外，患者個體的治療結果，包括其對藥物治療的反應，不是也不可能完全由基因組差異確定?；颊卟粌H是基因組和基因—環(huán)境相互作用的集合；他們更是受經(jīng)驗、文化、教育和無數(shù)其他因素影響的個人。

其實，單純由PerM這個詞組帶來的誤解不僅這一個。比如，提到Personalized Medicine，很多非遺傳學領域的大夫會說：“我們每天都在實踐Personalized Medicine，這是所謂的對病人最基本的護理?！卑凑账麄兊挠^點，Personalized Medicine就是醫(yī)生根據(jù)病人的偏好決定治療的最佳療程。例如，一個RA(類風濕性關節(jié)炎)患者可能喜歡每月一次藥物輸注，另一個患者可能更喜歡每天服用一次藥丸。

已退休的華盛頓大學歐森博士是唯一一位既參加起草“人類基因組計劃 ”宣言性報告，也參加這個精準醫(yī)學報告撰寫的科學家，他對精準醫(yī)學的解釋是：“personalized”其實就是醫(yī)學實踐的正常形式，而分子水平信息的正確使用則會使醫(yī)學更精準，因而成為恰如其分的目的性描述。前半句解釋就是對“Personalized Medicine”中“personalized”所蘊含的宏觀概念那部分的解讀，后半句恰如其分的說明了PM相較于PerM是一種關于表達精準是更合理用法的原因。

關于PM和PerM之間的區(qū)別，另一個有價值的翻譯方法來自制藥工業(yè)。輝瑞制藥公司在區(qū)分PM和PerM時認為，PM是通過整合臨床和分子信息以了解疾病的生物學基礎，發(fā)現(xiàn)和開發(fā)能夠為患者帶來卓越成果的藥物和疫苗的方法，是一個生物制藥研究和開發(fā)的完整范式。這樣一種PM將使得包括基于基因信息進行治療決策在內(nèi)的一種以病人為中心(patient-centered)的醫(yī)療實踐方式獲得更大的發(fā)揮。因此，根據(jù)輝瑞的定義：精確醫(yī)學(Precision Medicine)是基于臨床和分子信息(診斷)開發(fā)的能夠產(chǎn)出更好治療結果的一種整體方法，而Personalized Medicine是在這些信息的基礎上，一種以患者為中心治療決策的臨床實踐形式。簡單來講，按照輝瑞等制藥公司的觀點：PM是PerM的基礎。

可以肯定的是，PM和PerM是高度相關的，基因組學在兩者中發(fā)揮重要作用。然而，即使高度“personalized”信息可能會也有可能不會帶來整體健康水平的改善。但是，PM的方法卻可能提供可以在全人類使用的非個性化干預。美國疾病控制和預防中心的公共衛(wèi)生基因組辦公室主任Muin J Khoury就提出，PM可能會為對某種疾病的生物基礎和發(fā)生原因帶來新見解，其應用可以是全人類的*“The Shift From Personalized Medicine to Precision Medicine and Precision Public Health: Words Matter!”，見https://blogs.cdc.gov/genomics/2016/04/21/shift/。。例如，一種伴有高膽固醇和過早動脈粥樣硬化性心臟病的遺傳疾病(familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H)，導致他汀類的降膽固醇藥物和最近的PCSK9抑制劑的發(fā)展。這些藥物可用于降低人群中的膽固醇水平，而不僅僅是在FH患者中。

3 對于個性化醫(yī)學和精準醫(yī)學經(jīng)常被混淆使用的一種解釋

1997年之前，IM、PerM、PM只是作為詞組偶爾出現(xiàn)，其所表達的意思主要是“更滿足個人需求的”醫(yī)療服務或者“一種更注重病人需求的”醫(yī)學的人文關懷，本文將這種蘊含的個性化醫(yī)學命名為“Personalized Medicine 0”版本。與此類似的使用還有個體化治療( individualized treatment)、個體化醫(yī)療( individualized care)、個體化醫(yī)療保健( individualized health care) 和客戶訂制治療( tailor-made medicine)等。20 世紀 90 年代末期，西方醫(yī)學領域再次提出了個性化醫(yī)療的概念，首先是針對腫瘤的靶向治療。其始動因素是由美、英、日、法、德和中國參與的人類基因組計劃，個體基因遺傳特征與臨床疾病表型緊密相聯(lián)，尤其是單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，即SNPs)的發(fā)現(xiàn)對預測個體對藥物的反應發(fā)揮重要作用; 為疾病個體化診療提供了科學基礎 ，由此也產(chǎn)生了所謂的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(translational medicine)即從實驗室(試管)過渡到病床邊的實踐(Bench-to-Bedside)。

2000年6月26日，參加人類基因組工程項目的美國、英國、法國、德國、日本和中國的6國科學家共同宣布，人類基因組草圖的繪制工作已經(jīng)完成，HGP(人類基因組計劃)即將完成?；贖GP帶來的美好愿景，帶來了“Personalized Medicine 1.1”版本，即設想根據(jù)每個個體獨一無二的基因信息，針對每個個體設計獨一無二的醫(yī)療服務甚至獨一無二的藥物?！癙ersonalized Medicine 1.1” 是“Personalized Medicine 1”的終極理想版。2001年2月12日，美國Celera公司與人類基因組計劃分別在《科學》和《自然》雜志上公布了人類基因組精細圖譜及其初步分析結果。2003年，HGP宣告完成。

基因組醫(yī)學(Genome Medicine)是在2003年紀念DNA雙螺旋結構發(fā)現(xiàn)50年時，人類基因組圖譜完成后由世界上600多著名科學家提出的一個醫(yī)學研究的新概念。它是以人類基因組為基礎，將生命科學與臨床醫(yī)學整合在一起，使基因組的研究成果迅速高效地轉(zhuǎn)化并應用于臨床醫(yī)學實際。“Personalized Medicine 1”：這一階段使用的Personalized Medicine非常接近于2003年新提出的基因組醫(yī)學(Genome Medicine)。但是相比于2008年美國總統(tǒng)科學技術顧問委員會提出的PerM，還遠未涉及到疾病的精確分類等。由于復雜性狀的多基因性(the polygenicity of complex traits)，“Personalized Medicine 1”發(fā)生，而“Personalized Medicine 1.1”并沒有達成。生物醫(yī)學在分子水平的進展，特別是基因組學、蛋白質(zhì)組學等的快速發(fā)展，PerM在使用中的蘊含已經(jīng)悄悄發(fā)生變化，越來越接近現(xiàn)在意義上的PM，而此時還未提出現(xiàn)在意義的PM，即使有少量的使用但并沒有完整而明確的統(tǒng)一標準定義。由于PerM曾經(jīng)用作“Personalized Medicine 0”和“Personalized Medicine 1.1”，容易被曲解為一種完全個體化；并且由于有“Personalized Medicine 1.1”而被過度商業(yè)化。終于，在2008年的波士頓哈佛商學院，PM是由商業(yè)戰(zhàn)略家克萊頓在描述“分子診斷技術將在何種程度上促使醫(yī)生明確判斷疾病的原因而不依賴于直覺”[27]時創(chuàng)造性使用。但是此時PM的使用及概念是附著于“Precision Medicine 1”。2008—2011年，PM的整體應用有了明顯的增長，見圖1，但是在篇名和摘要等文章的重要部分還是很少露面。

2010年，IM、PerM在MeSH中被歸到PM門下。在Personalized Medicine 1時代，雖然也有Precision Medicine的少量使用，但Precision Medicine的使用蘊含是附著于Personalized Medicine之上的，含義基本上接近于Personalized Medicine 1。2011年，《邁向精準醫(yī)學：建立生物醫(yī)學研究的知識網(wǎng)絡和新的疾病分類體系》第一次由美國全國性的權威組織國家研究委員會(NRC)提出PM并賦予其明確而規(guī)范的說明?！癙recision medice”附著于“Precision medice 1”階段宣告結束，迎來“Precision Medicine 1”附著于 PM時期。2012—2015年，通過圖1、圖2、圖3能看出二者的應用量均顯著增長。尤其是通過圖2和圖3，雖然相比于PerM的數(shù)量，PM的數(shù)量依然處于劣勢，但是其增長速率(線段的斜率)不論是在圖二還是圖三中均將PerM越拉越遠。尤其是在圖3篇名的比較中，PerM的使用量在總體上還出現(xiàn)了負增長。也就是說，越來越多的人在標題或摘要等重要部分采用PM。

2015年1月，奧巴馬在國情咨文演講中正式提出美國的“Precision Medicine Initiative”(精準醫(yī)學計劃)。2015—2016年，根據(jù)圖1、圖2和圖3顯示，PM在增速和總量均實現(xiàn)了全面的超越，并且呈現(xiàn)出將繼續(xù)擴大其領先的趨勢。逐漸迎來了PM時代，在這個時代，對于Personalized Medicine的理解是依附于Precision Medicine之上的，并且Personalized Medicine的使用及蘊含越來越向Precision Medicine靠攏直到被Precision Medicine所覆蓋。正是由于奧巴馬“精準醫(yī)學計劃”的提出，引來了對PM的更廣泛關注和應用，正是這種更多的關注也進一步放大了PerM中所隱含的“Personalized Medicine 0”和“Personalized Medicine 1.1”。

關鍵點在于“Personalized Medicine 1”和PM的區(qū)別：前者側重通過基因組學、蛋白組學、代謝組學、表征組學等方法實現(xiàn)更有針對性的醫(yī)療方案，如靶向治療等，非常接近于“基因醫(yī)學”的概念。而PM的重點在于打造一個龐大而完善的疾病分類系統(tǒng)，試圖將疾病的病因和分類深入到分子水平，所以除了藥物基因組學、基因診療技術等基因醫(yī)學的關鍵技術，還涉及到基因測序、生物信息學、分類學方法等?！癙ersonalized Medicine 1”強調(diào)為個體設計獨特的治療方式，而精準醫(yī)學是服務于疾病新分類的需求，是整合生物醫(yī)學研究和臨床醫(yī)學信息，并依據(jù)不同分子學基礎定義疾病亞型，從而達到在分子學水平為臨床疾病亞型群體提供更精確的診斷和治療。

4 小結

綜上所述，從“個體化醫(yī)學”“個性化醫(yī)學”的出現(xiàn)至今，精準醫(yī)學相關概念的演變歷史可以劃分為三個階段：1999年之前為第一階段，PM還未作為專業(yè)術語出現(xiàn)，人們在表達Precision Medicine概念時主要使用PerM一詞，用以表達一種宏觀的個性化診療和護理服務；第二階段是從1999到2011年，隨著基因組學、蛋白組學、表觀組學等研究的迅速發(fā)展，PerM的蘊含更加豐富飽滿，越來越接近于現(xiàn)在意義上的Precision Medicine, Precision Medicine呼之欲出；第三階段自2012始至今，PM的使用在增速和總量上均全面超越PerM并且呈現(xiàn)出將繼續(xù)擴大其領先的趨勢。PM是在PerM基礎上發(fā)展出來的一個新的概念，PM的重點在于打造一個龐大而完善的新的疾病分類系統(tǒng)，試圖將疾病的病因和分類深入到分子水平，所以除了藥物基因組學、基因診療技術等基因醫(yī)學的關鍵技術，還涉及到基因測序、生物信息學、分類學方法等。宏觀的PerM概念強調(diào)為個體設計獨特的治療方式，而精準醫(yī)學是服務于疾病新分類的需求，是整合生物醫(yī)學研究和臨床醫(yī)學信息，并依據(jù)不同分子學基礎定義疾病亞型，從而達到在分子學水平為臨床疾病亞型群體提供更精確的診療服務。這種后來居上不僅僅表現(xiàn)在使用增速和使用總量上，同時PerM的蘊含也逐漸被PM所覆蓋。

其中最關鍵的轉(zhuǎn)折點有兩個：一是美國智庫于2011年《邁向精準醫(yī)學》中正式提出了“精準醫(yī)學”明確而清晰的官方定義；二是2015年奧巴馬“精準醫(yī)學計劃”的推出。

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