文/中日醫(yī)院疼痛科主任醫(yī)師 樊碧發(fā) 主治醫(yī)師 劉波濤 圖片提供/壹 圖

眾所周知，我國的臨床治療正在從“千人一藥，千人一量”逐步邁向“精準(zhǔn)醫(yī)療”，很多讀者這幾年也經(jīng)常在新聞中見過“精準(zhǔn)醫(yī)療”這個(gè)詞。那么，精準(zhǔn)醫(yī)療是什么？在疼痛診療中又有什么樣的地位呢？精準(zhǔn)醫(yī)療是不是可以讓醫(yī)生對(duì)于疼痛性疾病做到未雨綢繆呢？下面我們就這些問題向讀者朋友們作一個(gè)簡要的介紹。

精準(zhǔn)醫(yī)療又稱為個(gè)性化醫(yī)療，是一種新型的醫(yī)學(xué)研究模式和臨床應(yīng)用模式，基于個(gè)體類型制訂個(gè)體化治療方案，依據(jù)個(gè)體基因特征、環(huán)境以及生活習(xí)慣，為患者量身設(shè)計(jì)出最佳治療方案，以期達(dá)到治療效果最大化和副作用最小化，提高疾病診治與預(yù)防效果。可以看出，精準(zhǔn)醫(yī)療與我們以往的醫(yī)療模式相比，其突出的特點(diǎn)是更加具有針對(duì)性、高效性、預(yù)防性。

我們每個(gè)人都有自己特有的藥物基因，這其中就包括鎮(zhèn)痛藥物。這些基因決定了藥物代謝和耐受劑量，那么通過對(duì)這些特有的鎮(zhèn)痛藥物基因的研究檢測(cè)，可實(shí)現(xiàn)對(duì)疼痛患者的藥物特有基因進(jìn)行分析，制訂出最佳的鎮(zhèn)痛藥物使用方案，使那些需要長期用藥的慢性疼痛患者用藥更安全、更有效。

中日醫(yī)院在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域耕耘不輟，牽頭成立了中國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床研究與應(yīng)用聯(lián)盟，建立了擁有1600余家醫(yī)院的協(xié)作網(wǎng)絡(luò)，牽頭制訂了指導(dǎo)性技術(shù)手冊(cè)——《精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：藥物治療綱要》，涵蓋了我國上市的116種藥物的精準(zhǔn)治療。中日醫(yī)院疼痛科作為國家臨床重點(diǎn)專科，也在臨床診療中充分發(fā)揮疼痛基因測(cè)序技術(shù)的強(qiáng)大優(yōu)勢(shì)，開展精準(zhǔn)醫(yī)療下的個(gè)性化疼痛診療服務(wù)。

接下來，我們就對(duì)目前已經(jīng)常規(guī)開展的一些疼痛相關(guān)基因測(cè)序項(xiàng)目進(jìn)行介紹，進(jìn)一步細(xì)化的內(nèi)容將在以后的文章中進(jìn)行系統(tǒng)化的敘述。

1 長期使用非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)的患者

患有骨性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)或網(wǎng)球肘等慢性疼痛的老年患者，可能會(huì)長期服用非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，比如吲哚美辛、雙氯芬酸鹽、布洛芬、萘普生、塞來昔布等，而我們知道，長期服用這些藥物時(shí)要高度警惕消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。怎樣才能在患者服用這些藥物前就能預(yù)測(cè)患者出現(xiàn)消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)呢？過去是無差別地提醒每一位患者服藥后注意預(yù)防消化道出血，那么有些患者就因?yàn)閷?duì)于這種潛在風(fēng)險(xiǎn)的恐懼而放棄服藥或減量服藥，造成鎮(zhèn)痛效果不佳?，F(xiàn)在可以檢測(cè)CYP2C9＊3(1075A C)、CYP2C8＊3(7225G A)、CYP2C8＊3(35506T C)，檢測(cè)結(jié)果分別是CC型、AA型和CC型的患者，說明其代謝酶活性減弱，藥物容易蓄積導(dǎo)致不良反應(yīng)，尤其是消化道出血風(fēng)險(xiǎn)升高，需要酌情調(diào)整劑量。

2 需要服用卡馬西平的三叉神經(jīng)痛患者

卡馬西平作為一線抗癲癇藥物，常用于癲癇和三叉神經(jīng)痛的治療，不良反應(yīng)有視力模糊或復(fù)視，肝臟及血液系統(tǒng)受損；還有部分患者會(huì)出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)，包括輕度斑丘疹、Stevens-Johnson綜合征(SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(TEN)及藥物超敏綜合征(DHS)等。其中SJS和TEN是嚴(yán)重的皮膚和黏膜反應(yīng)，可導(dǎo)致永久性殘疾甚至致命。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，TEN的致死率高達(dá)40%。研究表明，上述這些嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)與人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因密切相關(guān)。值得注意的是，研究已經(jīng)證實(shí)，卡馬西平導(dǎo)致SJS或TEN的發(fā)生與人種具有明顯的關(guān)系，亞洲人群以及華裔漢族較容易出現(xiàn)這些嚴(yán)重并發(fā)癥。中國、泰國、印度及馬來西亞等國家的人口中HLA-B＊1502與卡馬西平所致SJS或TEN有很強(qiáng)的相關(guān)性。因此，美國食品藥品管理局(FDA)在2014版的卡馬西平藥品說明書上注明，推薦亞洲人群、華裔漢族在使用卡馬西平之前進(jìn)行HLA-B＊1502基因篩查。

以往在首次使用卡馬西平時(shí)，醫(yī)生都要提醒患者定期檢測(cè)肝功能和血常規(guī)；現(xiàn)在則建議首次使用卡馬西平治療三叉神經(jīng)痛前，對(duì)遺傳上屬于危險(xiǎn)人群的患者可進(jìn)行HLA-B＊1502等位基因的篩查，避免攜帶HLA-B＊1502的患者使用卡馬西平，以減少或避免由卡馬西平引起SJS或TEN的藥物不良反應(yīng)事件的發(fā)生。

3 需要使用雙膦酸鹽的骨質(zhì)疏松癥患者

骨質(zhì)疏松癥是中老年人常見致痛性疾病之一，特別是對(duì)于絕經(jīng)后女性，更是需要重點(diǎn)關(guān)注的疾病。雙膦酸鹽是目前治療骨質(zhì)疏松癥的常用藥物，包括依替膦酸、唑來膦酸、阿倫膦酸、利塞膦酸等。這些藥物有的需要空腹使用、有的需要肌酐清除率滿足一定的條件、有的對(duì)上消化道可能產(chǎn)生刺激、有的可能引發(fā)罕見的下頜骨壞死等，所以如果能提前預(yù)測(cè)自己使用這些藥物的療效情況，將會(huì)有助于患者做出更好的選擇。

現(xiàn)在可以通過檢測(cè)FDPS(T G)來輔助預(yù)測(cè)雙膦酸鹽的治療。結(jié)果一般為TT型、GT型或GG型。前者使用雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松癥的效果可能最好，后兩者的效果會(huì)逐步降低。前者在中國人的分布為7.0%，后兩者均為46.5%。

4 需要使用嗎啡等強(qiáng)阿片類藥物的慢性疼痛患者(包括癌性疼痛)

對(duì)于慢性疼痛患者而言，特別是癌性疼痛患者，可待因、曲馬朵、羥考酮、嗎啡等藥物都可能是需要長期服用的?？紤]到這些藥物存在的不良反應(yīng)，諸如便秘、惡心、頭暈、皮膚瘙癢、尿潴留、免疫功能變化等，如果能預(yù)測(cè)患者對(duì)于某些阿片類藥物是否敏感，或者是某種給藥途徑會(huì)更有效，那將大大提高疼痛患者使用阿片類藥物的療效并減少或減輕不良反應(yīng)。

目前可以檢測(cè)的相關(guān)基因有：CYP2D6(2850C T)、CYP2D6(100C T)、CYP2D6(1758G A)、ABCB1(3435T C)、OPRM1(118A G)、UGT2B7(802T C)。通過這些基因檢測(cè)，可以更加有效地幫助疼痛科醫(yī)生進(jìn)行個(gè)體化治療。譬如，ABCB1(3435T C)可以幫助我們預(yù)判阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果是通過口服途徑更好，還是通過鞘內(nèi)途徑更好，這樣可以更及時(shí)地指導(dǎo)醫(yī)生選擇最有利于患者鎮(zhèn)痛的給藥途徑。

5 需要服用地西泮改善睡眠的慢性疼痛患者

地西泮，也就是常說的安定，是慢性疼痛患者用于改善睡眠的常用藥物。以往會(huì)有這樣的情況：有的患者使用一粒就能良好入睡，有的患者則服用兩粒甚至超劑量使用都不能改善睡眠質(zhì)量。

現(xiàn)在可以通過檢測(cè)CYP2C19＊2(G A)、CYP2C19＊3(G A)、CYP2C19＊17(C T)來預(yù)測(cè)服用地西泮的鎮(zhèn)靜催眠效果。一般分為PM、IM、EM和UM型，PM患者代謝慢，血藥濃度較高，鎮(zhèn)靜催眠效果最佳，IM型和EM型依次降低，UM型則容易出現(xiàn)治療失敗的情況。

6 因疼痛而長期臥床靜息的患者

很多患者都會(huì)因?yàn)槁蕴弁炊坏貌婚L期臥床，這就會(huì)導(dǎo)致一個(gè)非常嚴(yán)重問題——深靜脈血栓形成。通過檢測(cè)PAI-1(4G/5G)和F5(41721G A)，可以預(yù)測(cè)發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)。

PAI-1基因是纖溶酶原激活物抑制物基因，4G4G型和4G5G型患者發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)分別是5G5G型(正常纖溶型)的6.35倍和4.85倍。有風(fēng)險(xiǎn)的患者，纖溶能力減弱，形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)增高。

F5基因可以分為AG、AA和GG型。前兩者發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)分別是GG型的2.7倍和18.0倍。

總之，這些特定的鎮(zhèn)痛藥物基因的檢測(cè)、研究與發(fā)現(xiàn)，將是未來開展和實(shí)現(xiàn)“疼痛患者個(gè)性化用藥、精準(zhǔn)醫(yī)療”的基石。疼痛藥物基因相關(guān)研究有助于疼痛科醫(yī)生更有針對(duì)性地臨床用藥，幫助其提供個(gè)性化藥物治療和開展精準(zhǔn)醫(yī)療下的全面鎮(zhèn)痛治療。

小貼士：

目前中日醫(yī)院疼痛科門診已試驗(yàn)性地開展了疼痛科醫(yī)生和臨床藥師的聯(lián)合門診，為慢性疼痛患者提供疼痛診療相關(guān)基因檢測(cè)方面的咨詢，今后還將逐步擴(kuò)大聯(lián)合門診所涉及的范圍。