王 璁,冷 濱,于丹丹,管宇萌，張 雪**

(1哈爾濱醫(yī)科大學人文社會科學學院，黑龍江 哈爾濱 150081，likeMrsho@163.com；2 哈爾濱醫(yī)科大學校長辦公室，黑龍江 哈爾濱 150081；3 哈爾濱醫(yī)科大學科研處，黑龍江 哈爾濱 150081)

原國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2017年12月20日公布了《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法(征求意見稿)》，其中提到允許將未得到批準上市的藥物提供給急需的患者。這也被稱作中國版的“同情給藥制度”。建立這一制度，對很多重病或大病患者而言，無疑是個讓人欣慰的消息。同情給藥制度，從醫(yī)學倫理學和患者自主決定權的角度，能夠得到倫理學上的正當性辯護。但在現(xiàn)今法律法規(guī)及操作指南缺乏的情況下，如何在保護患者權益和同情給藥的風險控制之間尋求平衡點是我們面臨的現(xiàn)實問題。

1 同情給藥的內涵界定

同情給藥制度按照美國食品和藥物管理局(FDA，以下簡稱“美國食藥局”)的規(guī)定，同情給藥(Compassionate Use)也被稱為“擴大使用(Expanded Access)”“病人使用(Named-patient Use)”或“單一患者(Single-patient Access)”，其中使用最多的為“同情給藥”這一名稱。同情給藥的內涵被界定為，對于患有嚴重或危及生命疾病的患者，在不能通過現(xiàn)有藥品或入選臨床試驗來得到有效治療時，可以申請在臨床試驗之外使用未經上市許可的試驗用藥物[1]。

我國的《征求意見稿》中，同情給藥被定義為拓展性同情使用臨床試驗用藥物(拓展性臨床實驗)。所謂拓展性同情使用臨床試驗用藥物，是指在一些情況下，患有嚴重或者危及生命疾病的患者，在不能通過現(xiàn)有藥物或入選藥物臨床試驗獲得臨床試驗用藥物時，允許在藥物臨床試驗以外使用未經批準上市的藥物。

2 美國同情給藥制度的歷史沿革

美國允許為患者在臨床試驗外提供未經批準上市的藥物最早是在1962年，但是在這一階段，并沒有關于這一過程的書面規(guī)定，所有程序都是非正式的。由重癥或絕癥患者的醫(yī)生向美國食藥局請求為該患者獲取某種試驗用藥物，再由機構的審批人員來判斷是否應該批準該醫(yī)生的請求。通過這種簡單的方式，在早期階段美國食藥局曾為支氣管肺疾病患者提供美托洛爾，為有危及生命的心律失?；颊咛峁┩卓岬人幬?。

到了20世紀80年代由于艾滋病的爆發(fā)，這種非正式的方式已經不能滿足患者對于試驗用藥物的需求。因此在1987年，美國食藥局建立了一個較為正式的監(jiān)管途徑，允許大量重癥和晚期患者在臨床試驗之外獲得試驗性藥物。但在實際操作中這種途徑仍然受到多方詬病，諸如對于單個患者或者其他不屬于大型團體患者的這類人無法獲取試驗性藥物等問題。

為了解決這些問題，美國食藥局在2009年8月大幅度修訂了同情給藥的準入規(guī)定(21CFR312)，修改后的法規(guī)提供了一般要求，描述了必須滿足授權擴大訪問的標準以及保護患者的安全措施。為了建立一個完整的框架，在保障患者安全的同時，確保新藥的開發(fā)獲得市場的批準，美國食品和藥品管理局在2003年和2009年發(fā)布了同情給藥指南草案，進一步明確了2009年法規(guī)的實施。

2016年6月，美國食藥局出臺了3個擴大使用指南，分別為《以治療目的的試驗用藥物同情使用相關問題解答指南》《有關試驗用藥物收費的相關問題指南》《單個患者同情使用申請FDA3962表格》，對同情給藥做了進一步的細化和規(guī)定[2]。2016年12月，《21世紀治愈法案》出臺，修訂了《聯(lián)邦食品、藥物和化妝品法案》(FD&CA)新增第561A條“試驗用藥物的擴大使用要求”。

3 美國同情給藥制度的經驗

3.1 由上至下的法律規(guī)范體系

對于同情給藥制度，美國建立了一套從上至下的法律法規(guī)體系。在國家層面上，通過《21世紀治愈法案》對這一制度進行了界定，允許患者在實驗外使用未經上市的藥物。在具體的法案中，美國食藥局在《聯(lián)邦食品、藥物和化妝品法案》(FD&C Act)中規(guī)定了同情給藥的相關規(guī)定，包括患者和醫(yī)生都愿意參加；患者確定沒有滿意的治療方法來診斷、監(jiān)測或治療患者的疾病或狀況；患者面臨的風險不大于疾病可能的風險；有充分的證據(jù)證明試驗用藥物的安全性和有效性；提供藥物不會妨礙臨床調查的發(fā)起、行為或完成；患者無法獲得參與臨床試驗的試驗性藥物。為了應對實際操作中的情況，2016年美國食藥局還出臺了《以治療目的的試驗用藥物同情使用相關問題解答指南》《有關試驗用藥物收費的相關問題指南》和《單個患者同情使用申請FDA3962表格》三個指南，分別對實際操作中患者和醫(yī)生在實際中遇到的問題以及同情給藥收費問題進行解答，同時為單個患者提供了規(guī)范的申請表格。不同層級的不同法規(guī)，使美國的同情給藥制度形成了一套由上至下的完整的法律規(guī)范體系。

3.2 三種類型的準入方式

根據(jù)患者人數(shù)的不同，美國將同情給藥劃分為三種不同類型，分別為針對單個患者、中等規(guī)模患者以及廣泛使用，其中針對單個患者的類型還包括緊急使用的情況。不同類型的申請有不同的審批時間。對于中等規(guī)模患者以及廣泛使用這兩種情況，由于人數(shù)較多需要申請者提交書面申請及相關材料，美國食藥局通常會在收到申請單30天內通知患者。對于單個患者則設立了一種緊急程序，若患者急需救治，申請人可跳過提交書面申請，直接通過電話等電子方式提出向相關部門提出申請。美國食藥局的審評負責人同樣會通過電話授權藥物緊急使用，無須再等待30天的審批時間，研究人員或發(fā)起人只需在15天內補齊申請材料即可。三種類型的準入方式所需的不同審批時間，有效的保障患者權益使患者能夠及時獲取藥物[3]。

3.3 明確發(fā)起人的職責

美國食藥局界定了同情給藥發(fā)起人需承擔的職責，以加強對患者安全的保障。藥品提供方需要向發(fā)起人報告藥物不良反應，發(fā)起人應保障患者的知情同意、倫理審查以及各項記錄保存等要求[4]。發(fā)起人負責提交藥物的安全報告和年度報告，用以確保藥物的正確使用。同時，發(fā)起人還具有保持同情給藥申請?zhí)幱谟行顟B(tài)以及保留完整的藥品分配記錄等職責。當執(zhí)業(yè)醫(yī)師為患者提出同情給藥申請時，此時醫(yī)生便為發(fā)起人兼研究人員，需要同時承擔兩者的責任。通過對藥品的年度報告進行審評，美國食藥局將會判斷同情給藥是否可以繼續(xù)進行。當不符合相關要求和標準時，美國食藥局將提出臨床試驗暫緩，以控制同情給藥的風險進程。在申請同情給藥過程中，患者知情同意、倫理委員會倫理審查、藥物安全性報告等也同樣是保障患者安全的重要措施。

3.4 美國食藥局的嚴格監(jiān)管

同情給藥這一制度的主要目的就是保障患者權益，患者有選擇參與權以及平等對待權。在同情給藥申請以及實施的過程中，食藥局具有監(jiān)管的權利。在申請同情給藥時，食藥局有權要求執(zhí)業(yè)醫(yī)師或藥物提供者保證患者知情同意。在申請通過后，食藥局有權獲得藥物的年度報告，以此對該項目進行評估，當其不符合規(guī)定或對患者產生危險時食藥局有權暫停同情給藥。為了確保患者的安全，美國食藥局必須保障潛在的患者利益，證明使用試驗性藥物的潛在風險在疾病或需要治療的過程中是合理的[5]。當面臨一些利益沖突，比如說醫(yī)生希望使用一種未被治療的藥物，而沒有足夠關注到患者的需求又或者醫(yī)生無視患者及其家屬的請求，拒絕幫助患者申請同情使用等情況下，美國食藥局同樣可以通過藥物年度報告等對其進行監(jiān)管。

4 我國同情給藥制度的現(xiàn)存挑戰(zhàn)

近年來，隨著一些國際慈善給藥項目在我國的開展，使得人們對于同情給藥的了解和關注日益增多。然而我國目前現(xiàn)有的醫(yī)藥法規(guī)中僅有《中華人民共和國藥品管理法》和《藥品管理法實施條例》提及使用未在生產國家或者地區(qū)獲得上市許可藥物，對于藥品的定義及具體實施的方面并沒有具體規(guī)定。直至2017年12月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局首次明確提出同情使用臨床試驗用藥物。從嚴格意義上來說，我國對于同情給藥制度的規(guī)治在法律上是一片空白。由于我國缺乏同情給藥具體程序規(guī)范，網(wǎng)絡私自售藥、海關走私藥品等一系列高風險違法行為時有發(fā)生，不僅為患者用藥安全帶來極大隱患，同事也擾亂了藥品監(jiān)管秩序，嚴重制約行業(yè)發(fā)展。

5 美國同情給藥制度對我國的啟示

5.1 建立完善的法律規(guī)范

危重患者對有前景的治療藥物的迫切需求客觀存在，同情給藥制度無疑可以使危重患者獲益，但在藥物使用過程中患者同樣也承擔一定的風險。因此這一制度需建立完善的法律法規(guī)體系，使其具有正當性。頒布針對同情給藥制度的相關法律規(guī)定，在法律上明確適用同情給藥的患者的條件及范圍，避免同情給藥的濫用濫批，以確保同情使用的有效申請。在法律中明確同情給藥的風險保障，對患者在同情給藥過程中的知情同意、自主選擇等權益作出明確規(guī)定。在法律中明確規(guī)定違反同情給藥這一制度的后果，禁止相關部門或藥物供應商等利用同情給藥謀取利益，從源頭上保護患者的利益。完善的法律規(guī)范體系同樣能規(guī)范同情給藥的審批過程。

5.2 建立有效的準入制度

根據(jù)患者數(shù)量以及藥物風險可以將同情給藥劃分為不同情形，例如美國所采用的單個患者、多個患者以及大范圍使用等三種情形。從患者申請這一步驟開始劃分，不同的患者情形對應不同的申請條件。這種劃分不僅為患者提供便利，增加患者申請被批準的概率，同時也減輕了審批人員的負擔。對于同情給藥規(guī)定一個一般情況下的審批時間，再針對不同情形的同情給藥，在注重患者風險效益平衡的基礎上提出不同的解決方法。對于單個患者申請同情給藥，其審批時間可以相對減少一些，尤其是針對病危患者，無法長時間等待書面審批結果時，應當為其提供電話等更簡潔的電子通訊方法。通過多種情形、多種申請條件的方式，為患者建立一個有效的準入制度，使患者能夠快速獲得所需的試驗性藥物。

5.3 建立完備的安全保障

對于醫(yī)生和試驗用藥物提供商這兩方所承擔的義務應當加以明確。在申請試驗用藥物的過程中最需要受到保護的是患者自身的安全，由于試驗用藥物未上市，其不良反應仍不明確，此時便需要發(fā)揮醫(yī)生和試驗用藥物提供商的作用。醫(yī)生判斷并審核患者是否滿足同情給藥的申請條件，幫助患者提供申請同情給藥的相關材料；藥物供應商向患者提供藥物以及所使用的藥物的安全報告、年度報告，從而幫助醫(yī)生判斷患者使用藥物的風險。同時，在整個過程中，這兩方都有報告藥物不良反應的義務。醫(yī)生和試驗用藥物提供商需幫助患者申請同情用藥，在整個過程中兩方應處于一種相對平衡的狀態(tài)。不能因為其中一方的不配合而阻礙了患者申請同情使用。醫(yī)生根據(jù)患者的病情判斷是否符合標準，供應商為患者提供所需藥物，再由審批機關批準。通過明確醫(yī)生和試驗用藥物提供商的義務，為患者建立一個完備的安全保障制度。

5.4 實行嚴格的監(jiān)管制度

對于患者而言，選擇使用試驗用藥物最主要的目的就是尋求一種更好的治療方式，因此患者及其家屬都應充分了解試驗用藥物潛在的風險?；颊叱讼碛兄橥鈾嘀?，還應當自主作出選擇，對于該試驗用藥物無論使用與否都應不受來自他方力量的干擾。因此，需要依靠強制力來監(jiān)管藥物供應商與醫(yī)生等方面，必要時可以通過嚴格的法律規(guī)定來限制藥物提供商或醫(yī)生等在申請同情給藥的過程在權力過大的情況。嚴格的監(jiān)管制度還能保證同情給藥從申請到批準，整個過程的透明與公開，使患者更迅速地獲取試驗用藥物。除此之外，還需要倫理委員會的審批，因為患者及其家屬在面臨關乎生命的選擇時，難免會做出過于沖動的決定。此時便需要倫理委員會的介入，由他們來判斷同情給藥的使用是否出于合理的判斷。通過建立嚴格的監(jiān)管制度保障快速地獲取試驗用藥物，從而達到保障患者利益的目的。