胡煜雯 胡濟民 江蘇省醫(yī)療器械檢驗所 （江蘇 南京 210019）

在美國，醫(yī)療器械上市后，醫(yī)療器械制造商以及其他涉及器械分配的公司必須遵循一定的要求和規(guī)定。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）會對于上市后的醫(yī)療器械進行監(jiān)測，主要有五種監(jiān)測途徑：醫(yī)療器械不良事件報告（Medical Device Reporting，MDR）、醫(yī)療器械安全檢測網(wǎng)絡（MedSun）、批準后研究（Post-Approval Studies，PAS）、“522上市后監(jiān)測研究”（522 Postmarket Surveillance Studies）和FDA自主研究（FDA Discretionary Studies）[1]。

其中“522上市后監(jiān)測研究”是由《聯(lián)邦食品，藥物和化妝品法案》（FD&C Act）第522章節(jié)授權FDA對部分Ⅱ、Ⅲ類醫(yī)療器械實施強制性上市后監(jiān)測，是一種具有預防性的上市后監(jiān)測行為。器械和輻射健康中心（CDRH）是FDA的下屬單位，負責管理美國境內所有的醫(yī)療器械和輻射健康相關的產品?！?22上市后監(jiān)測研究”項目現(xiàn)由CDRH的監(jiān)測和生物統(tǒng)計辦公室（OSB）負責[2]。

1.需要“522上市后監(jiān)測研究”的情況

FD&C Act規(guī)定只要滿足下列條件之一的醫(yī)療器械（Ⅱ、Ⅲ類），均要進行522上市后監(jiān)測：①該器械的失敗可能造成嚴重的不良健康后果；②該器械預計在兒童群體中有重要的用途；③該器械打算植入體內一年以上；④該器械旨在成為用戶機構（指醫(yī)院、療養(yǎng)院、門診手術室/門診診斷治療場所）外使用的維持生命或生命支持設備。若無特殊情況，該器械制造商未完成522上市后監(jiān)測，F(xiàn)DA將根據(jù)FD&C Act對其進行警告、沒收該器械、罰款或起訴[3]。

2.“522上市后監(jiān)測研究”流程

2.1 問題的識別和確認（“522上市后監(jiān)測研究”前期工作）

FDA會根據(jù)一系列的參考因素在一個醫(yī)療器械產品生命周期的任何階段識別出該器械需要進行上市后監(jiān)測的潛在問題。這些參考因素包括不良事件報告、糾正性措施、召回信息、上市后數(shù)據(jù)分析、上市前數(shù)據(jù)審查、其他政府機構報告或科研文獻綜述。在OSB決定該問題是否符合法定要求之后，CDRH會組織一個各中心聯(lián)合小組（pre-522小組），嚴格按照FD&C Act并結合合理的數(shù)據(jù)和外部情報，對該問題進行深入的審查，來確認該問題是否需要進行“522上市后監(jiān)測研究”。

2.2 522監(jiān)測信的下達

當問題確認后，由OSB的主任發(fā)布522監(jiān)測信（522 order）并下達給該器械制造商。522監(jiān)測信必須指明該器械上市申請類型、存在的公眾健康問題、該522監(jiān)測信的合理性，并且給出上市后監(jiān)測建議來幫助制造商制定上市后監(jiān)測計劃。

每份522監(jiān)測信都有對應的六位數(shù)上市后監(jiān)測（PS）編碼（PS######）。制造商在提交522上市后監(jiān)測計劃時必須注明對應的PS編碼。一份522監(jiān)測信可能會有多個上市后監(jiān)測要求，每一個要求均需要一份單獨的522上市后監(jiān)測計劃。

2.3 522上市后監(jiān)測計劃的提交及確認

制造商必須在收到522監(jiān)測信的30d內提交522上市后監(jiān)測計劃。FDA將在計劃提交后60d內審查并作出回復。

制造商提交的522上市后監(jiān)測計劃一般需包含該計劃制定的背景、目的、方案設計、假設情況、對應的患者人群、抽樣數(shù)量、后續(xù)跟進措施、數(shù)據(jù)收集及分析方法、過渡性報告和最終報告的時間節(jié)點等。

FDA會根據(jù)不同的醫(yī)療器械相關的公眾健康問題來制定不同類型的上市后監(jiān)測。主要有12種類型：隨機臨床試驗、預防性群組研究、回顧性研究、橫向研究、加強性監(jiān)測、主動性監(jiān)測、基于注冊的全面聯(lián)合性監(jiān)測、元分析、預防性及回顧性研究、病例對照研究、實驗室研究和動物研究。

2.4 522上市后監(jiān)測計劃的實施

制造商必須在522監(jiān)測信下達的15個月內執(zhí)行522上市后監(jiān)測計劃。21 CFR（美國聯(lián)邦法規(guī)第21部分）規(guī)定制造商必須提交522上市后監(jiān)測計劃過渡性報告和最終報告。

2.4.1過渡性報告

若FDA未提出特殊要求，在522上市后監(jiān)測計劃開始實施的前兩年內的每6個月、2年后的每1年內制造商均需要提交過渡性監(jiān)測報告，F(xiàn)DA將在收到報告的60d之內審查并回復。OSB會審查過渡性監(jiān)測報告的完整性、試驗預期狀態(tài)和實際狀態(tài)的對比、進展延遲的原因和解決方案、報告中的信息是否涉及其他公共健康問題。OSB還會聯(lián)合CDRH的其他部門對過渡性監(jiān)測報告報告數(shù)據(jù)的合理性進行評估。若對數(shù)據(jù)提出質疑或認為數(shù)據(jù)不完整，F(xiàn)DA將會通過告知書或審查會議要求制造商補充數(shù)據(jù)。若認為報告中的信息會引起新的器械安全有效性問題，F(xiàn)DA將要求制造商采取例如更換標簽、發(fā)布安全通知等合法的途徑來處理這些新問題。

2.4.2最終報告

FDA建議制造商在“522上市后監(jiān)測研究”完成的3個月內提交最終報告。最終報告的提交標志著522監(jiān)測信的終止，或上市后監(jiān)測計劃的完成。報告需要寫明是否達到522監(jiān)測信的要求。OSB會聯(lián)合CDRH其他部門共同審閱最終報告，F(xiàn)DA將于最終報告提交的90d內做出答復。

2.4.3過渡性報告和最終報告的內容

FDA建議報告中體現(xiàn)出制造商的基礎信息、報告信息和上市后監(jiān)測研究信息。基本信息包含：PS號碼、制造商名稱、聯(lián)系方式、該產品注冊的類型、522監(jiān)測信下達時間、522上市后監(jiān)測計劃的時間節(jié)點、器械名稱及型號；報告信息包含：報告的時間節(jié)點、該報告中的研究數(shù)據(jù)、報告類型（過渡性報告/最終報告）；上市后監(jiān)測研究信息包含：該監(jiān)測研究的目的、目標人群、對監(jiān)測研究進程中的重要節(jié)點的總結、收集對研究對象每個追蹤時間節(jié)點的數(shù)據(jù)、對監(jiān)測研究中不與預期相符的情況的解釋、對結果的總結和解釋。

2.5 “522上市后監(jiān)測研究”的數(shù)據(jù)庫

CDRH建立了一個自動化內部跟蹤系統(tǒng)，可以有效地識別每個“522上市后監(jiān)測研究”的狀態(tài)。此外，CDRH設置一個公開的數(shù)據(jù)庫，讓所有利益相關者都能了解每個“522上市后監(jiān)測研究”的進展情況，公眾也可以查詢到任意一項522上市后監(jiān)測計劃研究的信息和內容[4]。

3.思考與啟示

3.1注重預防性手段對醫(yī)療器械進行監(jiān)測

針對醫(yī)療器械上市后的管理，F(xiàn)DA不僅僅局限于反應性行動，還把預防性的風險防控放在監(jiān)管工作中的重要位置。522上市后監(jiān)測實施前期，F(xiàn)DA會利用各種數(shù)據(jù)來對器械生命周期的每一個環(huán)節(jié)識別潛在的風險，提前防范器械可能會發(fā)生嚴重的不良事件。在522上市后監(jiān)測實施過程中，針對不同的問題嚴格制定監(jiān)測研究計劃，保證了監(jiān)測研究的嚴謹性、科學性、合理性和有效性。通過“522上市后監(jiān)測研究”，有效地控制風險的擴大。在整個監(jiān)測過程中，F(xiàn)DA亦會緊密關注可能出現(xiàn)的新風險，并聯(lián)系企業(yè)對新風險采取有效措施。

我國正在逐步完善不良事件報告和器械召回的相關規(guī)章制度，但是對器械潛在風險的預防性監(jiān)測還有待進一步的重視，全國性的可追溯的醫(yī)療器械信息系統(tǒng)有待健全，將反應性監(jiān)測與預防性監(jiān)測相結合。

3.2 利用各方資源和數(shù)據(jù)對醫(yī)療器械進行監(jiān)測

FDA目前對外公開有25個醫(yī)療器械相關數(shù)據(jù)庫，在整個522上市后監(jiān)測過程中，F(xiàn)DA采用了多數(shù)據(jù)系統(tǒng)，如全球唯一器械識別（UDI）數(shù)據(jù)、上市前批準信息、真實世界（Real-World）數(shù)據(jù)等，提高了監(jiān)測決策的效率。此外，F(xiàn)DA還擁有一批外部資源來幫助FDA分析、交流醫(yī)療器械的風險信息，如其他政府部門、醫(yī)療機構、研究機構、大學等。CDRH與美國國家科學院合作，收集整合神經(jīng)和理療類醫(yī)療器械的臨床試驗數(shù)據(jù)，推進美國神經(jīng)技術安全有效性的發(fā)展[5]；與美國衛(wèi)生保健研究質量局和美國消費品安全委員會相關專家合作用來計算出院患者醫(yī)療器械不良事件的程度和經(jīng)濟后果，評估醫(yī)療器械對公眾健康的負擔和識別公眾健康的潛在風險[6]。

我國現(xiàn)階段收集的數(shù)據(jù)基于醫(yī)療器械的基礎數(shù)據(jù)，還未對真實世界的數(shù)據(jù)進行收集整合。真實世界的數(shù)據(jù)更能反映醫(yī)療器械上市后的現(xiàn)實情況。此外，可以增加和其他各政府部門、研究院所的溝通和合作，合理利用一切與醫(yī)療器械相關的資源。

4.結語

本文介紹了FDA的“522上市后監(jiān)測研究”，F(xiàn)DA針對上市后醫(yī)療器械監(jiān)測還有其他途徑。應更多地借鑒FDA監(jiān)管的思路，了解其監(jiān)管方法，結合我國醫(yī)療器械行業(yè)實情和現(xiàn)狀，提高醫(yī)療器械現(xiàn)代化監(jiān)管水平，促進信息的溝通和利用，對醫(yī)療器械上市后監(jiān)測要“防控”“處理”兩手抓，在確保公眾用械安全的基礎上進一步提高國民健康水平。

[1] The U.S. Food and Drug Administration. Strengthening our national system for medical device postmarket Surveillance[EB/OL].2012-09.https://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOきces/OきceofMedicalProductsandTobacco/CDRH/CDRHReports/UCM301924.pdf.

[2] The U.S. Food and Drug Administration. 522 Postmarket Surveillance Studies[EB/OL].2016-05-13.https://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/PostmarketRequirements/PostmarketSurveillance/default.htm.

[3] The U.S. Food and Drug Administration. Announcing Final Guidance on Postmarket Surveillance Under Section 522 of the Food, Drug, and Cosmetic Act and FDA Webinar on the Final Guidance[EB/OL].2016-06-28.https://www.fda.gov/downloads/Training/CDRHLearn/UCM510570.pdf.

[4] The U.S. Food and Drug Administration. 522 Postmarket Surveillance Studies Database[EB/OL].2018-02-05.https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPMA/pss.cfm.

[5] The U.S. Food and Drug Administration. Medical Device Databases and Resources[EB/OL].2018-01-24.https://www.fda.gov/medicaldevices/productsandmedicalprocedures/neurologicaldevices/ucm528801.htm.

[6] 張素敏,姚瑤.美國醫(yī)療器械上市后安全性監(jiān)測框架及特點[J].中國藥物警戒,2009,6(4):244-246.