張世慶 孫嘉懌 劉斌 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 （北京 100081）

近年來(lái)，隨著我國(guó)醫(yī)療環(huán)境的日益改善，個(gè)性化醫(yī)療需求得不到有效滿足的問(wèn)題逐步凸顯，定制式醫(yī)療器械因其在個(gè)性化醫(yī)療領(lǐng)域的巨大潛力而引起了廣泛關(guān)注。在社會(huì)快速發(fā)展的今天，科技的進(jìn)步為醫(yī)療器械帶來(lái)了生產(chǎn)工藝多樣性的選擇，也促進(jìn)了定制式醫(yī)療器械研究成果轉(zhuǎn)化的實(shí)現(xiàn)。定制式醫(yī)療器械所開(kāi)辟的研究新領(lǐng)域，正逐漸成為未來(lái)行業(yè)發(fā)展的重要方向之一。

與常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)化、批量化生產(chǎn)的醫(yī)療器械特性明顯不同，定制式醫(yī)療器械是按照患者的特殊需求，由生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行個(gè)體化設(shè)計(jì)、制造，其特點(diǎn)是產(chǎn)品各異且數(shù)量少。定制式醫(yī)療器械這一特殊性，導(dǎo)致的諸多不確定因素，如個(gè)性化需求不確定，產(chǎn)品數(shù)量少，無(wú)法達(dá)到檢測(cè)和常規(guī)臨床試驗(yàn)所需樣本量要求等，使得該類產(chǎn)品無(wú)法完全按照標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品的模式進(jìn)行注冊(cè)審評(píng)。迄今為止，定制式醫(yī)療器械的定義和涵蓋范圍在中國(guó)的法規(guī)體系中尚未明確，注冊(cè)審評(píng)也沒(méi)有可供借鑒的要求，因此該類產(chǎn)品的上市前評(píng)價(jià)已成為產(chǎn)業(yè)發(fā)展亟需解決的問(wèn)題之一。本文擬從定制式醫(yī)療器械產(chǎn)品特點(diǎn)出發(fā)，探討其注冊(cè)審評(píng)相關(guān)要求，以期為研究人員提供參考。

1.定制式醫(yī)療器械定義及分類

1.1 定義（界定）

對(duì)于定制式醫(yī)療器械，雖然目前美國(guó)、歐盟等發(fā)達(dá)國(guó)家都有定義，不過(guò)其范圍界定區(qū)別相對(duì)較大，譬如美國(guó)，他們要求定制式醫(yī)療器械應(yīng)依據(jù)臨床醫(yī)生的要求生產(chǎn)，產(chǎn)品設(shè)計(jì)應(yīng)滿足獨(dú)特的病理解剖和生理?xiàng)l件，僅用于治療非常罕見(jiàn)的疾?。ㄇ闆r），境內(nèi)尚無(wú)治療該疾?。ㄇ闆r）的器械，且年生產(chǎn)數(shù)量不得超過(guò)5件[1]。相對(duì)于美國(guó)對(duì)該類器械的嚴(yán)格控制，歐盟的定義相對(duì)寬松，他們認(rèn)為定制式醫(yī)療器械是依據(jù)一名合格醫(yī)療從業(yè)人員在其職能范圍出具的，包含具體設(shè)計(jì)特征的書(shū)面處方，為特定患者特別設(shè)計(jì)制造，且專供該患者使用的醫(yī)療器械[2]。從定義的角度來(lái)看，因其限定相對(duì)寬泛，歐盟定制式醫(yī)療器械的種類和數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于美國(guó)。

加拿大和澳大利亞對(duì)于定制式醫(yī)療器械的定義與歐盟類似，認(rèn)為該類產(chǎn)品應(yīng)是根據(jù)醫(yī)療專業(yè)人員的具體要求設(shè)計(jì)，且預(yù)期僅用于一個(gè)個(gè)體，或用來(lái)滿足一名醫(yī)療從業(yè)人員操作的特殊需要的器械，上述兩國(guó)都制定了可能屬于定制式醫(yī)療器械的目錄[3,4]。

不同國(guó)家對(duì)定制式醫(yī)療器械的定義雖然不同，但是都強(qiáng)調(diào)了臨床醫(yī)生的重要作用和地位，我國(guó)對(duì)于該類產(chǎn)品的定義，可參照發(fā)達(dá)國(guó)家經(jīng)驗(yàn)，突出臨床醫(yī)生在產(chǎn)品設(shè)計(jì)中的作用，明確適用群體以及作用主體，譬如：定制式醫(yī)療器械是生產(chǎn)企業(yè)依據(jù)醫(yī)生提出的治療要求或設(shè)計(jì)方案，為特定患者設(shè)計(jì)、制造，以滿足患者的特殊需求或醫(yī)生特殊操作的醫(yī)療器械。

1.2 分類

有定制需求的醫(yī)療器械種類繁多，常見(jiàn)的有假肢、矯形器、牙齒矯正器、義齒、骨科植入物等，對(duì)其安全性、有效性等方面技術(shù)上的把控，與產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)程度密切相關(guān)，因此對(duì)定制式醫(yī)療器械的管理應(yīng)按照產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)程度，實(shí)行分類管理[5,6]。一般而言定制式手術(shù)工具可界定為低風(fēng)險(xiǎn)器械，按照分類規(guī)則，可納入一類或二類醫(yī)療器械管理，定制式植入性醫(yī)療器械應(yīng)界定為高風(fēng)險(xiǎn)器械，可納入三類醫(yī)療器械管理。

對(duì)于定制式醫(yī)療器械生產(chǎn)過(guò)程中使用的軟件，如創(chuàng)建定制式醫(yī)療器械形狀結(jié)構(gòu)、增材打印控制軟件等，雖然上述軟件沒(méi)有直接應(yīng)用于臨床，但是由于定制式產(chǎn)品生產(chǎn)模式的特殊性，軟件的質(zhì)量與產(chǎn)品的質(zhì)量息息相關(guān)，按照風(fēng)險(xiǎn)管理原則，對(duì)于那些與產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系緊密的軟件，可納入注冊(cè)管理，按照軟件要求提供相關(guān)注冊(cè)審評(píng)資料。

2.注冊(cè)審評(píng)相關(guān)要求

2.1 注冊(cè)人

相比常規(guī)產(chǎn)品，定制式醫(yī)療器械主要突出為特定患者設(shè)計(jì)、制造，以滿足患者的特殊需求，因此，建立良好的醫(yī)工交互機(jī)制，對(duì)于確保產(chǎn)品設(shè)計(jì)的科學(xué)性和有效性具有重要意義。另外，定制式醫(yī)療器械因?yàn)閿?shù)量少，無(wú)法做到全性能檢測(cè)，只能實(shí)現(xiàn)對(duì)終產(chǎn)品部分性能的檢測(cè)，因此，具有同類產(chǎn)品的生產(chǎn)資質(zhì)或生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)對(duì)于確保產(chǎn)品的安全有效也非常重要。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品而言，可考慮以下要求：①加強(qiáng)源頭管理，定制式醫(yī)療器械注冊(cè)人應(yīng)當(dāng)與參與設(shè)計(jì)研發(fā)和使用的醫(yī)療機(jī)構(gòu)簽訂協(xié)議，明確各方在產(chǎn)品設(shè)計(jì)、研發(fā)、使用中的職責(zé)。②定制式醫(yī)療器械注冊(cè)人應(yīng)具備相應(yīng)的生產(chǎn)資質(zhì)，具有生產(chǎn)同類標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品的資質(zhì)及經(jīng)驗(yàn)，有相同工藝的同類標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品上市及其上市后良好的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)。③考慮到定制式醫(yī)療器械生產(chǎn)模式的特殊性，申請(qǐng)注冊(cè)定制式醫(yī)療器械時(shí)，樣品不得委托其他企業(yè)生產(chǎn)。

2.2 臨床評(píng)價(jià)

標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)療器械可通過(guò)大樣本量的臨床試驗(yàn)實(shí)現(xiàn)臨床評(píng)價(jià)，而定制式醫(yī)療器械因其設(shè)計(jì)各異且用量小，很難按照標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品臨床試驗(yàn)方案實(shí)施，因此，如何對(duì)定制式醫(yī)療器械開(kāi)展臨床評(píng)價(jià)具有很大的挑戰(zhàn)性。目前來(lái)看，已有的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、上市后不良事件監(jiān)測(cè)等，能彌補(bǔ)某些定制式醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)不足的缺陷。對(duì)于定制式醫(yī)療器械，可考慮依據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)，采取一定的策略，降低臨床使用風(fēng)險(xiǎn)。具體參考如下：

第一，合理使用非臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。通過(guò)臨床前研究（體外性能測(cè)試、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等）數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、倫理委員會(huì)的風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)估、使用前的患者知情同意、以及同類產(chǎn)品使用后的不良事件監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)等方面降低臨床使用風(fēng)險(xiǎn)。

第二，依據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)判定臨床試驗(yàn)的必要性。①對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品而言，如定制式手術(shù)工具和定制式手術(shù)模型，結(jié)合同類標(biāo)準(zhǔn)品的臨床應(yīng)用，其風(fēng)險(xiǎn)基本可控，可考慮豁免臨床試驗(yàn)。②對(duì)于中等風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品而言，如定制式植入醫(yī)療器械，根據(jù)產(chǎn)品及生產(chǎn)企業(yè)的情況不同，可考慮采用不同的臨床評(píng)價(jià)方式。若生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)工藝基本成熟，已有相同工藝的同類標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品上市，且無(wú)與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的嚴(yán)重不良事件記錄，或者具有同類產(chǎn)品的良好臨床研究數(shù)據(jù)，這類植入器械可考慮豁免臨床試驗(yàn)。若生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)工藝相對(duì)成熟，但尚無(wú)同類標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品上市，在標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品臨床評(píng)估方法不適用的情況下，可根據(jù)定制式特點(diǎn)進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并結(jié)合非臨床研究結(jié)果，進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。③對(duì)于較高風(fēng)險(xiǎn)定制式醫(yī)療器械而言，如含有藥物、生物活性物質(zhì)，組織工程產(chǎn)品等定制式植入醫(yī)療器械，除針對(duì)定制式特點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以外，還要考慮整體風(fēng)險(xiǎn)，明確臨床試驗(yàn)的研究?jī)?nèi)容，設(shè)計(jì)合理的臨床試驗(yàn)方案。

2.3 產(chǎn)品審評(píng)

作為上市前審批的重要環(huán)節(jié)，產(chǎn)品審評(píng)對(duì)于確保醫(yī)療器械的安全有效發(fā)揮了重要的作用，然而，對(duì)于定制式醫(yī)療器械而言，因其特殊性，除常規(guī)的技術(shù)要求外，生產(chǎn)過(guò)程和產(chǎn)品上市后數(shù)據(jù)的收集也應(yīng)得到重點(diǎn)關(guān)注。因此，在目前法規(guī)的基礎(chǔ)上，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)定制式醫(yī)療器械而言，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)，調(diào)整部分要求，以確保產(chǎn)品的安全有效，可考慮如下幾個(gè)方面：

第一，鑒于生產(chǎn)模式的特殊性，定制式醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求中不僅要包括適用的成品性能指標(biāo)及相應(yīng)的檢驗(yàn)方法，還應(yīng)包括設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝、特殊風(fēng)險(xiǎn)等特殊要素指標(biāo)及相應(yīng)的檢驗(yàn)方法。在生產(chǎn)制造信息中，明確新型加工工藝（如增材制造工藝）的設(shè)備、原材料、加工參數(shù)、成形方式、特殊后處理方法等制造信息。在說(shuō)明書(shū)中，明確特殊的滅菌和消毒方法和參數(shù)，在注意事項(xiàng)中補(bǔ)充“僅供特定患者使用”，并提供定制式醫(yī)療器械使用風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)警示等。

第二，注冊(cè)證“結(jié)構(gòu)及組成”中除載明適用的定制式醫(yī)療器械的性能、結(jié)構(gòu)及組成外，還可增加生產(chǎn)工藝、尺寸范圍等特殊要求。注冊(cè)證“適用范圍”中應(yīng)載明定制式醫(yī)療器械特定的適用范圍，明確具體使用部位。為確保產(chǎn)品安全，在注冊(cè)證中可考慮增加使用定制式醫(yī)療器械的醫(yī)療機(jī)構(gòu)信息，規(guī)范使用定制式醫(yī)療器械的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。

第三，完善目錄管理模式。制定需要重點(diǎn)監(jiān)控的定制式醫(yī)療器械目錄，并建立相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫(kù)。注冊(cè)人應(yīng)參照目錄，建立產(chǎn)品研制、生產(chǎn)、流通、使用的信息追溯制度，產(chǎn)品的設(shè)計(jì)研發(fā)過(guò)程、生產(chǎn)過(guò)程參數(shù)、產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果、特殊使用方法、臨床手術(shù)方案、臨床隨訪結(jié)果、不良事件等與產(chǎn)品相關(guān)的歷史文件應(yīng)保存完整。使用單位可將目錄產(chǎn)品的名稱、醫(yī)工交互、關(guān)鍵性技術(shù)參數(shù)等信息以及與使用質(zhì)量安全密切相關(guān)的必要信息記載到病歷等相關(guān)記錄中。上述數(shù)據(jù)可作為產(chǎn)品上市后評(píng)價(jià)及注冊(cè)證延續(xù)的重要組成部分。

3.小結(jié)

定制式醫(yī)療器械的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，相比標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)療器械而言，不論是在生產(chǎn)模式還是適用范圍，都有諸多不同。為確保產(chǎn)品安全有效，尤其是高風(fēng)險(xiǎn)定制式醫(yī)療器械，有幾個(gè)方面可能需要特別關(guān)注：首先，注冊(cè)人應(yīng)具備相應(yīng)的研發(fā)能力及生產(chǎn)資質(zhì)；其次，建立包括醫(yī)工交互過(guò)程在內(nèi)的完整的質(zhì)量管理體系，以保證定制式醫(yī)療器械設(shè)計(jì)的科學(xué)性和生產(chǎn)的穩(wěn)定性；另外，在滿足標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)相關(guān)要求的同時(shí)，提供定制相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)防控措施及結(jié)果驗(yàn)證數(shù)據(jù)；最后，確保上市后產(chǎn)品的可追溯性，做好臨床及不良事件數(shù)據(jù)的紀(jì)錄匯總，用于定制式醫(yī)療器械的再評(píng)價(jià)。

[1] U. S. Food and Drug Administration. Custom device exemption guidance for industry and food and drug administration staff [R/OL].2014-09-24.https://www.fda.gov/downloads/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm415799.pdf.

[2] European Union. Official Journal of the European Union, MDR(REGULATION (EU) 2017/745 and IVDR(REGULATION (EU) 2017/746) [R/OL].2017-05-05 http://eurlex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=OJ:L:2017:117:FULL&from=EN.

[3] Therapeutic Goods Administration(TGA), Department of Health, Australian Government. Custom made medical devices, Information for sponsors, health professionals &manufacturers[R/OL].2016-02-23.https://www.tga.gov.au/custom-made-medical-devices.

[4] Health Canada(HC), Government of Canada. Medical Devices Regulations[R/OL].2017-06-19.http://laws-lois.justice.gc.ca/eng/regulations/SOR-98-282/.

[5] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào))[EB/OL].2014-07-30.http://www.cfda.gov.cn/WS01/CL0053/103756_2.html.

[6] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例(國(guó)務(wù)院令第680號(hào))[EB/OL].2017-05-19.http://www.gov.cn/zhengce/content/2017-05/19/content_5195283.htm.