吳旻昊，閆飛飛，孫文超，許可可，雷軍，蔡林

(武漢大學中南醫(yī)院骨科中心骨腫瘤病區(qū)，湖北 武漢 430071)

放療(radiation therapy，RT)是惡性骨腫瘤的有效治療方法之一，目前已有的多項大樣本、多中心的隨機臨床試驗，均證實了放療能顯著降低惡性骨腫瘤術后的局部復發(fā)率，改善患者總生存率[1-2]。但是，隨著其應用的日益廣泛，人們在注重療效的同時，也更加關注放療所導致的不良反應。放射性骨損傷(radiation bone injure，RBI)是指骨組織在接受射線照射后出現(xiàn)(臨床發(fā)現(xiàn))骨損傷，一般表現(xiàn)為遲發(fā)性損傷，平均2.4～10.0年，其病理改變包括骨萎縮、不全骨折及骨壞死[3-4]。該病臨床表現(xiàn)及影像學檢查缺乏特異性，對于惡性骨腫瘤術后的患者，常被誤診為腫瘤復發(fā)。現(xiàn)總結我院收治的1例左股骨惡性腫瘤放療后骨壞死誤診為腫瘤復發(fā)的患者的臨床資料，初步報道如下。

1 臨床資料

53歲女性患者，因“左股骨下段腫瘤綜合治療后4年余，伴疼痛1年”，分別于2015年9月及2015年11月入我院治療。

2000年左右，患者開始出現(xiàn)左膝關節(jié)無痛性腫塊，不影響工作及休息，腫塊未見明顯增大，未予診治。2011年3月開始出現(xiàn)勞作時腫塊部位疼痛，休息后緩解，偶伴夜間痛，影響睡眠，隨后疼痛逐漸加重并伴跛行。X線片示左股骨下段可見一囊狀透光區(qū)，邊緣較光整，其內(nèi)可見骨嵴，考慮良性骨腫瘤病變(見圖1)；MRI示左股骨下段骨皮質旁可見一與股骨分界不清的囊實性腫塊影，大小約6.0 cm×5.8 cm×8.2 cm，腫塊實質部分見鋸齒狀邊緣，相鄰骨髓腔內(nèi)也可見以長T1長T2信號為主的異常信號影，腫塊與周邊軟組織肌肉分界尚清并壓迫周邊軟組織(見圖2)。外院意見：左股骨下段內(nèi)側皮質旁異常信號，累及骨髓腔并見周邊骨膜反應，考慮腫瘤或腫瘤樣病變。2011年5月在當?shù)蒯t(yī)院行“左股骨下段腫瘤切除+植骨術”，術后病檢提示：左股骨下段滑膜肉瘤，免疫組化：PCK(-)、EMA(+)、calponin(+)、CD99(-)、CD33(+)、CD34(-)、S-100(-)、CD68可疑陽性、CD163(-)、Ki67 2%(+)。6月復查MRI示，左側股骨下段見片狀異常信號，大小約5.1 cm×2.4 cm其內(nèi)信號不均，周邊肌肉見高信號。診斷意見：左側股骨下段術后改變。8月再次復查MRI示，原左大腿下段滑膜肉瘤術后改變(左股骨下段骨質缺損)(見圖3)。10月開始行2周期CYV聯(lián)合ADIC方案化療(CTX、VCR、KSM、DTIC具體不詳)及放療(患者自述30次左右，具體不詳)?；謴土己?，未出現(xiàn)疼痛。

圖1 術前X線片示左股骨下段近關節(jié)處見一囊狀透光區(qū)，邊緣較光整，其內(nèi)可見骨嵴

圖2 術前MRI示左股骨下段髓腔內(nèi)病變呈T1WI低信號，T2WI/FS中高信號，骨皮質旁可見囊實性腫塊影，相鄰骨髓腔內(nèi)也可見以長T1長T2信號為主的異常信號影

圖3 術后MRI示左大腿下段內(nèi)側滑膜肉瘤術后改變

2014年患者再次出現(xiàn)原病灶部位疼痛，逐漸加重并需要拄拐。2015年9月行股骨X線片及MRI示，左股骨下段可見局限性低密度影，骨皮質不連續(xù)，伴塌陷，可見骨膜反應，左股骨下段病理性骨折，考慮腫瘤復發(fā)可能性大?；颊咴诋?shù)刈≡褐委熜Ч芳眩燹D入我院。入院后申請原病理切片于我院病理科會診示：左股骨滑膜肉瘤，免疫組化BCL-1(-)、CD163(-)、CD68(灶+)、CD199(-)、CK(+)、Vimentin(+)、Desmin(-)、SMA(-)、Ki67 1%。申請腫瘤醫(yī)院病理科會診：(左股骨下段軟組織)彌漫性腱鞘巨細胞瘤，侵犯骨組織。IHC示：CD68(-)、CK19(灶+)、CK8/18(灶+)、EMA(+)、S100(-)、P63(-)、demin(-)、calponin(-)、CD30(-)、Ki67 1%。為進一步明確診斷及制定治療方案，于2015年9月在我院CT定位下行左股骨下段病灶穿刺活檢。病檢提示：送檢物為死骨及變性之纖維結締組織，故申請我院放化療科與病理科會診：建議先行手術治療，待大體標本病檢確診后，可考慮行放療。經(jīng)過多學科討論建議患者行切開活檢，明確病理診斷，患者拒絕。出院后未行診療，疼痛性質如前，拄拐伴跛行。2015年12月患者因疼痛難忍，再次來我院就診，復查X線片及MRI示左股骨下段病變較3個月前無明顯變化(見圖4～5)。入院后查體：左側股骨下段壓痛明顯，無反跳痛，內(nèi)側可見一手術切口瘢痕約10 cm，已愈合，右側肢體肌力Ⅴ級，左側大腿肌力Ⅴ級，小腿肌力Ⅲ級，左下肢內(nèi)翻畸形，足背動脈可觸及，末梢感覺及循環(huán)可，生理反射存在，未引出病理反射。

圖4 X線片示左股骨下段可見局限性低密度影，骨皮質不連續(xù)，伴塌陷，可見骨膜反應

圖5 MRI示股骨下段內(nèi)可見T1WI低信號，T2WI混雜高信號，局部骨皮質斷裂，周圍軟組織腫脹，呈不均勻高信號，累及骨髓腔，較前無明顯變化

2016年1月，患者在靜吸全麻下行“左股骨下段病灶切除術+自體雙腓骨移植+雙鋼板支撐股骨重建術”(見圖6)，術中未見明顯腫瘤組織，病變外觀呈砂礫樣，伴大量炎性壞死物。術后病檢示：不規(guī)則死骨伴反應性增生，周圍骨骼肌及纖維結締組織呈慢性炎性改變，申請外院病檢：部分死骨伴軟組織呈炎性反應(見圖7)。術后未行相關放化療，隨訪1年，患者功能恢復可，內(nèi)固定物牢固，無斷裂、松動及移位，未見腫瘤復發(fā)跡象(見圖8～9)。

圖6 術中大體照示取雙側腓骨支撐固定 圖7 病理圖顯示無明顯腫瘤組織

圖8 術后1年X線片示內(nèi)固定物固定牢靠，未見腫瘤復發(fā)跡象 圖9 術后1年大體照示功能活動尚可

2 討 論

放療是惡性骨腫瘤的重要治療手段之一，是不斷提高腫瘤患者生存率的重要治療措施。但是大劑量、不規(guī)范的放療有導致腫瘤惡變及加重正常組織損傷的風險[1，5-6]。Bolek等[7]通過研究認為，骨折的發(fā)生率與放療的分割劑量大小有很強的正相關性。放射性骨損傷是指在接受放療后，輻射區(qū)腫瘤周圍的正常骨組織出現(xiàn)骨萎縮或者骨丟失的現(xiàn)象。由于大部分癌癥患者年紀較大，又或是絕經(jīng)的女性，基礎骨量偏低，因而容易導致病理性骨折[2]。此類患者早期缺乏特異性的診斷指標，通常無明確外傷史，臨床表現(xiàn)呈漸進性加重，直到出現(xiàn)微骨折或脆性骨折，才來就診。若病史、臨床特征及X線片檢查結果不典型，會給診斷和治療帶來一定困難，且手術創(chuàng)傷、放療均會導致軟組織及骨骼的結構形態(tài)發(fā)生改變，對影像學及病理學的診斷產(chǎn)生極大干擾，即使采用CT或MRI等影像學檢查，也極易與腫瘤或腫瘤樣病變相互混淆[1，8]。尤其是對于本例患者，既往存在惡性腫瘤及手術病史，當影像學上提示原手術部位出現(xiàn)病理性骨折，病變累及周圍肌肉、骨骼時，容易誤診為惡性腫瘤復發(fā)，延誤診斷及治療。

充分了解放射性骨損傷的發(fā)病機制對于該病的診斷及鑒別起到了重要作用。目前，該病的發(fā)病機制仍存在爭議[9]。由放射性骨損傷所導致的病理性骨折，其發(fā)病機制也尚不清楚。有文獻表明骨組織受到電離輻射后，出現(xiàn)脫鈣、細胞變性或壞死，從而造成骨質疏松有關；另一方面是由于電離輻射可導致骨的營養(yǎng)血管發(fā)生變化，骨在此基礎上發(fā)生病理性骨折[10]；Schmeler等[9]研究發(fā)現(xiàn)正常骨組織受到射線照射后，最短2.1個月即可出現(xiàn)放射性骨損傷。Hopewell等[11]指出放射治療可以顯著增加破骨細胞活性，并以此作為放療后骨質丟失、骨量減少的主要原因。本例患者在第1次術后曾行30余次放療(具體劑量不詳)，存在大劑量。不規(guī)范化放療的可能，術后1年左右出現(xiàn)病理性骨折。而在考慮病史時極其容易忽視這一點，更偏重于手術及惡性腫瘤的病史，導致臨床醫(yī)生對病理性骨折主觀臆斷，存在思維偏差，忽視其他表現(xiàn)，是導致誤診的主要原因。惡性腫瘤的復發(fā)和放射性骨損傷是截然不同的兩種疾病，前者提示病情加重，是一種危害嚴重、死亡率極高的惡性病變，后者為放療導致的不良反應，倘若治療不及時，仍存在截肢、致殘的風險。兩種疾病在治療方式的選擇及預后上也存在明顯差異。雖然放射性骨損傷在臨床上并不罕見，但其早期由于缺乏典型的特征性表現(xiàn)，臨床醫(yī)師對該病的認識不足，在診治過程中很容易被誤診誤治。

本例患者在早期被誤診為惡性腫瘤復發(fā)，綜合原因較多，筆者總結了以下幾點：a)缺乏對該病的全面認識，孤立地對待某一臨床癥狀或醫(yī)技檢查，沒有從整體上分析病情，從而忽視了其他表現(xiàn)。本例患者在外院第1次術后診斷為惡性骨腫瘤，且無論是滑膜肉瘤還是腱鞘巨細胞瘤，在首次手術切除過程中均存在切除不徹底的可能，且患者第1次術前未行穿刺病檢，手術中很可能是按照良性腫瘤的囊內(nèi)切除進行，切緣難以到達廣泛的外科邊界，雖然術后行放、化療，但仍有局部復發(fā)的可能[12]。b)該病早期與惡性骨腫瘤的影像學表現(xiàn)或腫瘤樣病變有相似之處。該患者在第1次來我院就診時，X線片提示股骨下段出現(xiàn)病理性骨折，作者通過回顧文獻發(fā)現(xiàn)，放射性骨損傷所導致的骨折往往是漸進性，病程較長，這是由于骨損傷與修復往往同時進行，當修復的程度不足以彌補損傷所帶來的骨質破壞，骨小梁及骨密度下降時就會出現(xiàn)病理性骨折。骨折后可出現(xiàn)異常修復，導致鄰近軟組織鈣化，這與軟組織經(jīng)放射損傷引起的纖維變性有關，是該病的特征性表現(xiàn)[13]。不同于惡性骨腫瘤導致的病理性骨折，腫瘤細胞由于快速增殖，生長常常侵犯骨皮質及周圍軟組織，導致骨折區(qū)廣泛的溶骨性破壞，并可見軟組織腫塊，病情進展迅速，逐漸加重，短期內(nèi)可導致重要的神經(jīng)，血管受累。該患者前后兩次入院相隔3個月，期間X線片、MRI均提示病變未見明顯加重，這值得我們思考。該患者外院的影像學資料均考慮：腫瘤復發(fā)合并病理性骨折，病變處的骨骼及軟組織呈腫瘤樣改變，MRI上可見廣泛明顯的高信號帶，這和腫瘤的出血、囊性變極為相似，病變在T1WI上呈現(xiàn)低信號，T2WI上呈混雜高信號，并可見軟組織腫塊，髓腔中也可見軟組織受累并伴有明顯強化。但是筆者分析后認為，患者在2011年術后曾行30余次放療(劑量未知)，放療不僅對骨組織有損傷，對軟組織(肌肉，血管等)也存在很大影響，可導致軟組織的水腫-纖維化-壞死等結構改變。由于MRI對軟組織的高分辨率和高靈敏度，因此，這些組織結構的改變對于MRI及CT的診斷均有著較大的干擾。Reginster等[5]通過研究認為，骨壞死早期的MRI表現(xiàn)為壞死區(qū)中央T1WI呈中等或略低信號，邊緣區(qū)域為邊界清楚的低信號帶，T2WI上骨壞死的中央?yún)^(qū)域和相鄰正常骨髓組織信號相近或略高，邊緣為高信號帶，病灶常為多發(fā)。而惡性骨腫瘤常常為單一病灶，T1WI為均勻、等或稍低信號，而在T2WI上呈現(xiàn)混雜或不均勻高信號。到了骨壞死的晚期，T1WI和T2WI在壞死的中央?yún)^(qū)和邊緣均呈現(xiàn)低信號，常為不均質的低信號，這是骨硬化和鈣化所致。除此之外骨髓水腫也是骨壞死的特異性表現(xiàn)，它代表骨壞死的早期MRI表現(xiàn)，分為局限性與彌漫性，前者表現(xiàn)為條索狀或環(huán)形影，而惡性骨腫瘤的骨髓水腫常常累及范圍較廣，沿病變向四周侵犯[14]。c)手術創(chuàng)傷對影像學檢查也存在一定的干擾。手術后組織修復產(chǎn)生的纖維瘢痕結構與正常人體組織的結構存在差異[1]，術中曾植入同種異體骨修復骨缺損，但多項研究表明同種異體骨在人體內(nèi)融合時間較長，且長期、大劑量的放療可能會對同種異體骨的融合造成影響，甚至引起異體骨的變性、壞死等[4，8]。

手術、放療、腫瘤復發(fā)、病理性骨折及異體植骨等因素相互影響，給該患者的診治造成了極大干擾。本例患者在我院術后的病理標本經(jīng)多次取材切片，外院會診，均未見明顯腫瘤組織，最終得以明確診斷。目前，對于放射性骨損傷，臨床上尚無很好的預防及治療方法[11，13]。但對于高劑量的放療導致的骨質丟失，有必要采取一些措施，預防隨之而來的骨質疏松，甚至病理性骨折。藥物治療中包括雙膦酸鹽、維生素D、降鈣素和激素治療等[5]。但是病理性骨折后的治療方式，尚沒有多中心、大樣本的臨床研究，有文獻[3]報道放射性骨損傷導致的骨折治療效果很差，骨不連或者骨折延遲愈合發(fā)生率高，嚴重損害患者的生活質量，死亡率及致殘率大大增加。研究顯示，有近20%放療導致的髖部骨折患者將在骨折1年內(nèi)死亡[11]。

綜上所述，放射性骨損傷可嚴重影響腫瘤患者生活質量，早期診斷上容易和惡性腫瘤復發(fā)相混淆，臨床上需要我們進一步研究該病的發(fā)病機制及影像學表現(xiàn)，加強對該病的全面認識，進行全面的影像學及病理學檢查是防止誤診的關鍵。

[1]Strander H，Turesson I，Cavallin-St?倞hl E.A systematic overview of radiation therapy effects in soft tissue sarcomas[J].Acta Oncol，2003，42(5-6)：516-531.

[2]Bentzen SM.Preventing or reducing late side effects of radiation therapy：radiobiology meets molecular pathology[J].Nat Rev Cancer，2006，6(9)：702-713.

[3]Lane NE.Epidemiology，etiology，and diagnosis of osteoporosis[J].Am J Obstet Gynecol，2006，194(2 Suppl)：S3-11.

[4]李建福，程天民.放射性骨損傷病理學改變的研究近況[J].中華放射醫(yī)學與防護雜志，2000，20(3)：77-80.

[5]Reginster JY，Neuprez A，Dardenne N，et al.Efficacy and safety of currently marketed anti-osteoporosis medications[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2014，28(6)：809-834.

[6]Baxter NN，Habermann EB，Tepper JE，et al.Risk of pelvic fractures in older women following pelvic irradiation[J].JAMA.2005，294(20)：2587-2593.

[7]Bolek TW，Marcus RB Jr，Mendenhall NP，et al.Local control and functional results after twice-daily radiotherapy for Ewing's sarcoma of the extremities[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，1996，35(4)：687-692.

[8]Aoki M，Sato M，Hirose K，et al.Radiation-induced rib fracture after stereotactic body radiotherapy with a total dose of 54～56 Gy given in 9～7 fractions for patients with peripheral lung tumor：impact of maximum dose and fraction size[J].Radiat Oncol，2015，10(1)：99.

[9]Schmeler KM，Jhingran A，Iyer RB，et al.Pelvic fractures after radiotherapy for cervical cancer：implications for survivors[J].Cancer，2010，116(3)：625-630.

[10]Emami B，Lyman J，Brown A，et al.Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，1991，21(1)：109-122.

[11]Hopewell JW，J Nyman，I Turesson I.Time factor for acute tissue reactions following fractionated irradiation：a balance between repopulation and enhanced radiosensitivity[J].Int J Radiat Biol，2003，79(7)：513-524.

[12]王臻，王佳玉，徐海榮，等.肢體軟組織肉瘤臨床診療專家共識的解讀[J].臨床腫瘤學雜志，2014，22(7)：637-648.

[13]Nicholls F，Janic K，F(xiàn)ilomeno P，et al.Effects of radiation and surgery on healing of femoral fractures in a rat model[J].J Orthop Res，2013，31(8)：1323-1331.

[14]張雪哲.骨壞死的影像學表現(xiàn)[J].中華放射學雜志，2006，40(5)：451-454.

[15]張榮國.骨壞死45例的磁共振診斷及分析[J].轉化醫(yī)學電子雜志，2015，2(5)：68-69.