王昭冉 ，劉戈力 ，楊箐巖 ，鄭榮秀 ，姜麗紅 ，魏 瑩 ，劉津梅 ，朱凱凱

（1．天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070；2.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院兒科,天津300052；3.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院超聲中心,天津300052）

性早熟是女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)內(nèi)外生殖器的快速發(fā)育且出現(xiàn)第二性征的常見(jiàn)兒科內(nèi)分泌疾病。主要分為中樞性、外周性和不完全性性早熟。中樞性性早熟（CPP）是由于下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）功能的提前啟動(dòng)所致，是促性腺激素釋放激素依賴性的。大約95%的CPP女童是特發(fā)性的，即特發(fā)性中樞性性早熟（ICPP）[1]。由于CPP與乳房早發(fā)育（PT）臨床癥狀和體征相似，都表現(xiàn)為8歲前出現(xiàn)乳房發(fā)育，但兩者治療上差別較大，CPP用促性腺激素釋放激素類(lèi)似物（GnRHa）治療，PT初始無(wú)需治療，但須密切隨訪觀察。CPP由于骨骼成熟迅

速、生長(zhǎng)加速可導(dǎo)致成年終身高減損，也會(huì)引起社會(huì)心理問(wèn)題。因此準(zhǔn)確區(qū)分兩者十分重要。臨床上鑒別CPP和PT的主要手段是通過(guò)促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗(yàn)驗(yàn)證HPG軸是否啟動(dòng)。GnRH激發(fā)試驗(yàn)需要多次靜脈采血，耗時(shí)、價(jià)格貴，最近有報(bào)道認(rèn)為在結(jié)合臨床的前提下基礎(chǔ)促性腺激素水平的測(cè)定、盆腔超聲檢查可以區(qū)分HPG軸是否啟動(dòng)[2-5]。本研究旨在探索血清基礎(chǔ)促性腺激素及盆腔超聲對(duì)CPP女童的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2015年3月-2017年3月因乳腺發(fā)育就診于天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院兒科門(mén)診女童79名，年齡 2.6～10.0 歲，平均（7.5±1.5）歲。根據(jù) GnRH激發(fā)的發(fā)試驗(yàn)的血LH峰值和LH與FSH的峰值比將研究對(duì)象分為兩組：CPP組和PT組，遵守“知情同意、自愿參加”的原則，將治療方案均告知患兒家長(zhǎng)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料 行GnRH激發(fā)試驗(yàn)評(píng)估患兒患CPP的可能，并除外其他疾病所致的性早熟。詳細(xì)詢問(wèn)病史除外外源性類(lèi)固醇激素?cái)z入史。收集并記錄患兒就診時(shí)的一般情況，包括發(fā)病及就診年齡、身高（cm）、體質(zhì)量（kg）、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、性發(fā)育分期（Tanner分期）；骨齡（BA）的檢測(cè)；子宮、卵巢B超及治療和隨訪資料。身高測(cè)量取站立位，不穿鞋，測(cè)量精確到0.1 cm。體質(zhì)量測(cè)量時(shí)患兒穿輕衣服，測(cè)量值精確到0.1 kg。BMI計(jì)算公式：體質(zhì)量（kg）/身高2（m2），身高、體質(zhì)量、BMI均用標(biāo)準(zhǔn)差分值（SDS）表示，參考2005年我國(guó)九省/市兒童體格發(fā)育調(diào)查數(shù)據(jù)[6]。青春期發(fā)育及乳房分期根據(jù)Tanner分期評(píng)估[7]。骨齡評(píng)估采用CHN法[8]。

1.2.2 生化指標(biāo)測(cè)定 GnRH激發(fā)試驗(yàn)：空腹采血測(cè)定LH、FSH、E2水平，靜脈注射GnRH（戈那瑞林2.5 μg/kg） 后測(cè) 30、60、90 min 血 LH 和 FSH 水平。LH峰為各時(shí)間點(diǎn)的LH最高值，F(xiàn)SH峰為各時(shí)間點(diǎn)FSH最高值?！鱈H是峰LH與基礎(chǔ)LH水平的差值，△FSH是峰FSH與基礎(chǔ)FSH的差值。CPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)：女童8歲前乳房發(fā)育，LH峰值＞5 IU/L且LH峰值/FSH峰值＞0.6[9]。患兒LH峰＜5 IU/L，LH峰值/FSH峰值＜0.6分在PT組。

1.2.3 盆腔B超檢查 采用飛利浦IU22彩色多普勒超聲儀，探頭頻率3.5-5.0 MHz。根據(jù)需要調(diào)節(jié)儀器增益、掃描及深度等參數(shù)?；純喝⊙雠P位，膀胱適度充盈。觀察并記錄其子宮的長(zhǎng)徑、橫徑、前后徑，卵巢的縱徑、橫經(jīng)、前后經(jīng)，大于4 mm卵泡的數(shù)目及最大卵泡的直徑。卵巢容積的計(jì)算按橢圓球體積計(jì)算公式（V，V=縱徑×橫徑×前后徑×0.5233）。

1.2.4 骨齡指數(shù)計(jì)算公式 骨齡指數(shù)=骨齡/年齡。1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用M（P25-P75）表示。兩組對(duì)照數(shù)據(jù)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用ROC曲線下面積評(píng)估促性腺激素水平、盆腔B超參數(shù)的靈敏度和特異度，用約登指數(shù)確定臨界值。ROC曲線下面積越接近左上角，其檢測(cè)的準(zhǔn)確性越高。

2 結(jié)果

2.1 兩組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn) 79例患兒行GnRH激發(fā)試驗(yàn)，40例診斷為CPP，37例診斷為PT。平均青春期啟動(dòng)年齡為（7.0±1.2）歲。骨齡指數(shù)為（1.19±0.15），身高標(biāo)準(zhǔn)差分值（HtSDS）為 0.06±0.17，體質(zhì)指數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差分值（BMISDS）為0.13±0.16。兩組臨床特點(diǎn)和激素水平見(jiàn)表1。患兒就診年齡，青春期啟動(dòng)年齡，HtSDS，BMISDS在兩組中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。骨齡指數(shù)在兩組中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.217）。此外，左卵巢容積（2.0±1.1）mL 和右卵巢容積（2.2±1.3）mL相似。CPP組的子宮長(zhǎng)徑、卵巢容積、最大卵泡直徑、大于4 mm卵泡的個(gè)數(shù)均比PT組明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。40例CPP患兒，80%在GnRH激發(fā)試驗(yàn)30 min血清LH峰大于5 IU/L。CPP組中基礎(chǔ)LH、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)LH與FSH比、E2、LH峰、LH峰與FSH峰值比均明顯高于PT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。CPP組的△LH 值[15.61（9.39～26.20）IU/L]高于 PT 組的△LH值[4.37（2.4～86.28）IU/L]。而兩組的 FSH 峰、△FSH相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P分別為0.508、0.124）。

2.2 促性腺激素水平、盆腔B超參數(shù)的ROC曲線 診斷CPP的基礎(chǔ)LH、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)LH與FSH 比 的 臨 界 值 分 別 是 ：0.19 IU/L、2.28IU/L、0.07IU/L，見(jiàn)圖1。臨界值的靈敏度和特異度見(jiàn)表2。子宮長(zhǎng)徑、卵巢容積也是診斷CPP的可靠指標(biāo)。子宮長(zhǎng)徑臨界值是2.27 cm，卵巢容積的臨界值是1.15 mL，見(jiàn)圖2。對(duì)卵泡形態(tài)的評(píng)估中，CPP組均可見(jiàn)直徑大于4 mm的卵泡。PT組（82%）可見(jiàn)直徑大于4 mm的卵泡。

表1 中樞性性早熟和乳房早發(fā)育組臨床和生化指標(biāo)Tab 1 Clinical and biochemical parameters of patients with CPP and PT

表2 診斷CPP的LH、FSH、E2、盆腔超聲參數(shù)的ROC曲線臨界值Tab 2 ROC cut-off values of LH,FSH,E2,pelvic ultrasonic parameters for diagnosing patients with CPP

圖1 ROC曲線評(píng)估基礎(chǔ)促性腺激素和雌激素的靈敏度和特異度Fig 1 R OC assessing the sensitivity and specificity of basal gonadotropin and oestradiol levels

3 討論

近年來(lái)，越來(lái)越多女童因乳腺發(fā)育就診于兒科內(nèi)分泌門(mén)診。盡管GnRH激發(fā)試驗(yàn)是鑒別CPP和PT的金標(biāo)準(zhǔn)，但是它價(jià)格貴、耗時(shí)、多次采血使患兒不適。研究表明，CPP的預(yù)測(cè)指標(biāo)目前包括促性腺激素水平、盆腔超聲，其可能優(yōu)于GnRH激發(fā)試驗(yàn)[10-12]。

本研究中，CPP組與PT組的就診年齡分別為8．4（7．7～8．9）歲和 7．0（6．3～7．8）歲，青春期啟動(dòng)年齡分別為 7．9（6．8～8．0）歲和 7．0（6．0～7．5）歲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），由于典型的 PT 在 2 歲以下發(fā)病，非典型或變異型在4～7歲發(fā)病，故PT與CPP的就診年齡和青春期啟動(dòng)年齡有差異可能與此有關(guān)。HtSDS 分別為 0．19±0．15 和 0．07±0．08，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），差異可能與 PT 不伴有生長(zhǎng)加速有關(guān)。BMISDS 分別為 0．18±0．17 和 0．09±0．16，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），一些研究表明肥胖可導(dǎo)致青春期過(guò)早啟動(dòng)[13-15]，與本研究中CPP組的BMISDS高于PT組一致。然而，Ham等[16]研究發(fā)現(xiàn)CPP組和PT組的年齡和HtSDS相似，但CPP組的BMI更低。Prété等[10]認(rèn)為 CPP 與青春期啟動(dòng)年齡、HtSDS、BMI SDS無(wú)關(guān)。Atta等[17]認(rèn)為CPP組有較高的HtSDS。

圖2 ROC曲線評(píng)估子宮長(zhǎng)徑，卵巢容積，最大卵泡直徑，大于4 mm卵泡個(gè)數(shù)的靈敏度和特異度Fig 2 ROC assessing the sensitivity and specificity of uterine length,ovarian volume,maximum follicular diameter,the number of follicles greater than 4 mm in diameter

研究認(rèn)為基礎(chǔ)LH值與峰LH值顯著相關(guān)，因此基礎(chǔ)LH值也是區(qū)分CPP的有效指標(biāo)[18]。?atl?等[19]報(bào)道基礎(chǔ)LH臨界值0．1 IU/L具有71%的敏感度和64%的特異度。而Pasternak等[3]研究發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)LH臨界值為0．1 IU/L時(shí)，其靈敏度和特異度分別為64%和94%。Houk等[4]認(rèn)為基礎(chǔ)LH臨界值0．83IU/L具有93%的敏感度和100%的特異度。本研究中，對(duì)具有乳腺發(fā)育的患兒進(jìn)行評(píng)估，基礎(chǔ)LH水平0．19 IU/L、基礎(chǔ)LH/FSH比0．07，是提高CPP診斷準(zhǔn)確性的臨界值。在初步實(shí)驗(yàn)室篩查中，數(shù)據(jù)結(jié)果顯示基礎(chǔ)LH值＞0．19 IU/L時(shí)具有較高的靈敏度和特異度，分別為80%和84．6%。

盡管一些研究表明基礎(chǔ)FSH和激發(fā)后的FSH峰值不能區(qū)分CPP和PT，不推薦作為有效的診斷指標(biāo)[4,15]。但Nam等[16]和Lee等[18]發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)FSH水平與CPP顯著相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)CPP組有更高的基礎(chǔ)FSH水平。本研究中，CPP患兒的基礎(chǔ)LH/FSH比顯著升高（P＜0．001）。具體而言，基礎(chǔ) LH/FSH＞0．07具有高靈敏度和特異性，分別為85%和76．9%，ROC曲線下面積為 0．842（95%CI 0．752-0．933）。因此，基礎(chǔ)LH/FSH值可能是CPP的可靠預(yù)測(cè)因子。

盆腔超聲是一種無(wú)創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、可靠的檢查手段，可用于觀測(cè)卵巢和子宮長(zhǎng)徑的變化。本研究發(fā)現(xiàn)PT患兒子宮長(zhǎng)徑、卵巢容積有增大，但較CPP患兒小。導(dǎo)致這些差異主要與其發(fā)病機(jī)制有關(guān)，PT患兒的HPG軸處于抑制或不完全提前啟動(dòng)狀態(tài)，而CPP患兒是由于HPG軸提前啟動(dòng)，促性腺激素、性激素水平升高，性腺亦增大。一些研究比較了超聲和GnRH激發(fā)試驗(yàn)的診斷潛能，顯示超聲檢查提供了更敏感的CPP診斷[20-21]。有研究認(rèn)為子宮長(zhǎng)徑的臨界值在3～5cm可預(yù)測(cè)CPP[21-22],本研究認(rèn)為子宮長(zhǎng)度≥2．27cm的敏感度為87．5%，特異度為48．7%。然而，子宮生長(zhǎng)對(duì)于CPP不是特異的，因?yàn)樗怯纱萍に卮碳ひ鸬?。本研究認(rèn)為平均卵巢容積≥1．15 mL，靈敏度和特異度分別為92．5%和30．8%。由于超聲檢查可以重復(fù)測(cè)量子宮、卵巢、卵泡的各個(gè)徑值，其無(wú)創(chuàng)性、可重復(fù)性、方便等優(yōu)勢(shì)得到充分體現(xiàn)，為診斷CPP提供了重要的診斷依據(jù)，是GnRH激發(fā)試驗(yàn)后的補(bǔ)充，也更容易被家長(zhǎng)接受。

總之，基礎(chǔ)LH臨界值為0．19 IU/L，基礎(chǔ)LH/FSH比為0．07，對(duì)診斷CPP有較高的特異性。同時(shí)，卵巢容積和子宮長(zhǎng)徑可作為CPP的可靠預(yù)測(cè)因子，特別是在青春期的早期階段。在GnRH激發(fā)試驗(yàn)后，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行盆腔超聲檢查，子宮長(zhǎng)度≥2．27cm，卵巢容積≥1．15 mL，有利于CPP診斷。

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