楊錦龍，劉歡，羅遠(yuǎn)林，周學(xué)鋒，羅永全，劉洪波

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┗颊呓?jīng)皮冠狀動脈（冠脈）介入術(shù)（PCI）后，接受阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合抗血小板治療已經(jīng)成為預(yù)防支架內(nèi)血栓形成的標(biāo)準(zhǔn)化治療。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國2008年行PCI的患者約16萬，2015年已超過50萬[1]。由于行PCI的患者數(shù)目龐大，術(shù)后服用雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）帶來的副作用，尤其上消化道出血事件也越來越多。在行PCI的患者中有2.3%患者因服用雙聯(lián)抗血小板導(dǎo)致出血[2]，一旦發(fā)生消化道出血，必將影響抗血小板治療，甚至需停用抗血小板治療，但隨之而來的心臟缺血事件（CIE）的發(fā)生又是致命的，這使臨床醫(yī)生處于兩難境地。一項(xiàng)美國研究納入2006年～2012年共4 376 950例接受PCI治療的患者，其中消化道出血發(fā)生率為1.1%，但院內(nèi)死亡率從2006年的7.9%大幅上升至2012年的10.78%，2010年達(dá)到峰值的12%[3]，可見PCI后一旦發(fā)生上消化道出血而導(dǎo)致CIE的發(fā)生會明顯增加患者的院內(nèi)死亡率。本研究通過回顧性分析117例PCI后DAPT導(dǎo)致上消化道出血的患者，根據(jù)是否發(fā)生CIE分為兩組，分析兩組間臨床資料并進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)其危險因素，為我們更好地管理此類患者提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象和分組 收集2006年1月～2016年1月于四川省樂山市人民醫(yī)院行PCI治療后應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療導(dǎo)致消化道出血并住院治療的117例冠心病患者資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均為PCI后1年內(nèi)，且按醫(yī)囑能夠規(guī)律口服阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d抗血小板治療者[4]；②上消化道出血定義：發(fā)生嘔血或黑便的患者，經(jīng)臨床判斷符合上消化道出血診斷標(biāo)準(zhǔn)；無嘔血、黑便，僅為大便隱血試驗(yàn)陽性患者，均通過內(nèi)鏡檢查確診上消化道出血，并排除其他部位所致的出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：①消化道腫瘤、肝硬化失代償期胃底管靜脈曲張的患者；②口服其他非甾體類抗炎藥物、糖皮質(zhì)激素、不明成分中成藥及保健類藥物；③血液病及凝血功能障礙；④嚴(yán)重肝腎功能不全、其他心腦肝肺腎等器官嚴(yán)重疾病。

1.2 方法 收集患者相關(guān)病史及一般資料，記錄所有臨床數(shù)據(jù)，包括：相關(guān)病史、是否合并有心力衰竭、是否輸血治療、住院期間最低血細(xì)胞比容、抗血小板藥物及其他相關(guān)藥物使用情況等。根據(jù)患者有無發(fā)生CIE分為：CIE組（n=32）和非CIE組（n=85）。CIE定義為：明確缺血性胸痛、胸悶、心電圖ST-T改變、心肌損傷標(biāo)志物陽性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析發(fā)生CIE的危險因素。雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床特征的對比 對納入研究的117例患者，根據(jù)有無發(fā)生CIE分為：CIE組和非CIE組。比較兩組間的一般情況、相關(guān)病史、是否合并有心力衰竭、是否輸血治療、住院期間最低血細(xì)胞比容、抗血小板藥物及其他相關(guān)藥物使用情況等。結(jié)果顯示：年齡、男性、糖尿病史、合并有心力衰竭、胃潰瘍病史、出血前DAPT時間、出血后停用DAPT時間、出血后單獨(dú)使用氯吡格雷差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），表1。

2.2 出血后發(fā)生CIE危險因素的分析 以是否發(fā)生CIE為自變量，以各危險因素為協(xié)變量，對各變量進(jìn)行單因素及多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：年齡、男性、糖尿病史、合并有心力衰竭、胃潰瘍病史、出血后停用DAPT時間均是PCI術(shù)后使用DAPT導(dǎo)致上消化道出血患者發(fā)生CIE的危險因素，而出血后單獨(dú)使用氯吡格雷是其保護(hù)因素，表2。

3 討論

表1 兩組患者臨床特征的比較

表2 Logistic回歸分析結(jié)果

冠脈支架治療在上世紀(jì)90年代開始，挽救了大量嚴(yán)重冠脈病變的患者，但在早期使用金屬裸支架后，支架相關(guān)的血栓事件發(fā)生率高達(dá)10%～15%[5]。在抗血小板干預(yù)治療后，術(shù)后12個月內(nèi)支架相關(guān)血栓事件發(fā)生率降至1%左右[6]。2003年隨著第一代藥物涂層支架的上市，抗血小板治療的治療策略又發(fā)生了新的變化，近年來先后有大量臨床實(shí)驗(yàn)如（CREDO、TRITON、PLATO）等研究證實(shí)，在急性冠脈綜合征尤其是置入支架的患者，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的DAPT，服用1年以上獲益更大[7]。有研究指出PCI術(shù)后停用抗血小板治療，支架內(nèi)血栓發(fā)生率增加約90倍，停用氯吡格雷，支架內(nèi)血栓發(fā)生率增加約57倍[8]。然而PCI術(shù)后DAPT也導(dǎo)致上消化道出血的風(fēng)險明顯增加。在面對上消化道活動性出血時，常需停用抗血小板藥物治療，直到出血情況穩(wěn)定。但某些患者因停用抗血小板藥物會增加CIE的發(fā)生[9]。如何平衡出血風(fēng)險與心臟缺血事件的發(fā)生率，根據(jù)不同患者的情況制定出合理的臨床管理方案，對患者的預(yù)后尤為重要。本研究通過對納入研究的117例冠心病患者PCI術(shù)后DAPT致消化道出血患者發(fā)生CIE的分析，發(fā)現(xiàn)年齡、男性、糖尿病史、合并有心力衰竭、胃潰瘍病史、出血后停用DAPT均是PCI術(shù)后DAPT導(dǎo)致上消化道出血患者發(fā)生CIE的獨(dú)立危險因素，而出血后單獨(dú)使用氯吡格雷是其保護(hù)因素。

大量研究證實(shí)年齡和男性是冠心病患者發(fā)生CIE的獨(dú)立危險因素[10]，高齡患者是抗血小板藥物消化道損傷的高危人群，年齡越大，危險越大，Honda等[11]報道年齡＞80歲是PCI術(shù)后晚期出血事件的獨(dú)立預(yù)測因素。消化道出血后必然導(dǎo)致血紅蛋白下降，影響了正常的冠脈供需平衡引起CIE，同樣在合并有心力衰竭時，心臟前后負(fù)荷的增加導(dǎo)致心輸出量的減少，直接影響到冠脈灌注。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明糖尿病和冠心病兩者互為危險因子，產(chǎn)生乘積效應(yīng)，血糖異?？杉铀俟诿}粥樣硬化進(jìn)程，是冠心病患者發(fā)生CIE的獨(dú)立危險因素[12]。而消化性潰瘍是PCI術(shù)后消化道出血獨(dú)立危險因素，國內(nèi)一個單中心的研究報道其優(yōu)勢比（OR）為12.68[13]，消化道出血除了與DAPT對胃黏膜的損傷有直接關(guān)系外，與患者同時患有消化性潰瘍明顯相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)在同時患有消化性潰瘍的患者中上消化道出血后CIE的發(fā)生率明顯增加（P＜0.05），潰瘍面積大小和對胃黏膜不同程度的侵犯，進(jìn)一步增加了DAPT出血風(fēng)險以及出血后愈合的時間。PCI術(shù)前對胃潰瘍患者篩查及預(yù)防性治療可顯著預(yù)防PCI術(shù)后DAPT導(dǎo)致上消化道出血，繼而減少CIE。DAPT對消化道的損傷與時間和劑量呈正相關(guān)[14]，然而本研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后上消化道出血患者中DAPT時間較短的患者更容易發(fā)生CIE（P＜0.05），可能與冠狀動脈在支架植入后短時間內(nèi)內(nèi)皮化程度不完全以及心肌細(xì)胞的缺血預(yù)適應(yīng)時間較短有關(guān)，需待進(jìn)一步研究。臨床上面對PCI術(shù)后消化道出血，大多選擇在出血活動期停用DAPT治療，而抗血小板空白時間直接增加CIE的風(fēng)險，DAPT可引起對血小板聚集不可逆的抑制，一般在停用DAPT 5～7 d后，隨著骨髓細(xì)胞產(chǎn)生一定數(shù)量的血小板取代已受抑制的外周血小板，血小板聚集功能逐漸恢復(fù)。本研究同樣提示，停用DAPT時間較長的患者CIE的發(fā)生率明顯增加（P＜0.05），在出血穩(wěn)定后盡快重啟DAPT可有效的減少CIE。另外本研究還發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后DAPT導(dǎo)致上消化道出血的患者單獨(dú)使用氯吡格雷可顯著減少CIE的發(fā)生（P＜0.05）。這與兩種藥物不同抗血小板途徑有關(guān)，阿司匹林在抗血小板同時增加胃黏膜屏障的損害，而氯吡格雷則主要是影響血小板二相聚集不破壞胃黏膜屏障。

綜上所述，在臨床上面對PCI術(shù)后使用DAPT導(dǎo)致上消化道出血患者，在積極控制消化道出血的同時應(yīng)該密切評估患者心功能的變化，尤其是體液負(fù)荷增加會導(dǎo)致CIE的發(fā)生。在上消化道出血基本控制或出血量明顯減少時，盡早重啟抗血小板治療，并在出血風(fēng)險較小的患者建議單獨(dú)使用氯吡格雷抗血小板治療，可以有效減少此類患者CIE的發(fā)生。而對于高齡男性患者PCI術(shù)后使用DAPT致上消化道出血發(fā)生CIE的風(fēng)險較高，更有有效的方法是在DAPT早期嚴(yán)格把握抗血小板治療的適應(yīng)證，通過篩查與根除幽門螺桿菌、應(yīng)用H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防消化道出血。

[1] 陳偉偉,高潤霖,劉力生,等.《中國心血管病報告2015》概要[J]. 中國循環(huán)雜志,2016,31(6):617-22.

[2] Patel NJ,Pau D,Nalluri N,et al. Temporal Trends, Predictors, and Outcomes of In-Hospital Gastrointestinal Bleeding Associated With Percutaneous Coronary Intervention[J]. Am J Cardiol,2016,118(8):1150-7.

[3] Komiya R,Kamintani K,Kubo E,et al. Perioperative management and postoperative complication rates of patients on dual antiplatelet therapies after coronary drug eluting stent implantation[J].Masui,2014,63(6):629-35.

[4] 陳紀(jì)林,高立建. 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療研究進(jìn)展[J]. 中國循環(huán)雜志,2014,29(3):161-3.

[5] Finkel JB,Marhefka GD,Weitz HH. Dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel: what is the risk in noncardiac surgery? A narrative review[J]. Hosp Pract (1995),2013,41(1):79-88.

[6] Karim S,Ador-Dionisio ST,Karim M,et al. Assessment of safety of performing percutaneous coronary intervention after a recent episode of gastrointestinal bleeding[J]. Acute Card Care, 2016,18(1):1-6.

[7] Levine GN,Bates ER,Blankenship JC,et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions[J]. JACC,2012,79(3):453.

[8] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會,中華心血管病雜志編輯委員會. 抗血小板治療中國專家共識[J]. 中華心血管病雜志,2013,41(3):183-94.

[9] Elmariah S,Mauri L,Doros G,et al. Extended duration dual antiplatelet therapy and mortality: a systematic review and meta-analysis[J]. Lancet,2015,385(9970):792-8.

[10] Chen PF,Wang DN,Chen K,et al. Outcomes of percutaneous coronary intervention in patients ≥75 years: one-center study in a Chinese patient group[J]. J Geriatr Crdiol,2015,12(6):626-33.

[11] Honda Y,Yamawaki M,Mori S,et al. Frequency and predictors of bleeding events after 2nd generation drug-eluting stent implantation differ depending on time after implantation[J]. J Cardiol,2017,69(4):632-9.

[12] Bertoluci MC,Rocha VZ. Cardiovascular risk assessment in patients with diabetes[J]. Diabetol Metab Syndr,2017,9:25.

[13] Lee JM,Park SY,Choi JH,et al. Clinical Risk Factors for Upper Gastrointestinal Bleeding after Percutaneous Coronary Intervention: A Single-Center Study[J]. Gut Liver, 2016,10(1):58-62.

[14] Sharma SK,Baber U. The Shifting Pendulum for DAPT After PCI:Balancing Long-Term Risks for Bleeding and Thrombosis[J]. J Am Coll Cardiol,2015,66(9):1046-9.