李海明，張源波，和渝斌

高血壓是臨床最常見的心血管疾病之一，是腦卒中、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑闹匾ｋU因素。高血壓的發(fā)病機制復(fù)雜多樣，除遺傳及環(huán)境因素外，體液因素也是其發(fā)生的重要機制之一，包括腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、血管舒張肽激肽前列腺素系統(tǒng)、兒茶酚胺及血管內(nèi)皮松弛-收縮因子系統(tǒng)等，明確體液因素與高血壓的關(guān)系，從這一方面給予針對性治療，對其防治有著重要作用。

1一氧化氮（NO）

NO是一種小分子物質(zhì)，也是重要的細胞內(nèi)信使，具有多種生理作用[1]。伊格納羅博士證實了NO是內(nèi)源性血管舒張因子，具有很強的擴張血管作用[2]。NO可提高血管平滑肌細胞（VSMC）內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷酸（cGMP）活性，從而發(fā)揮擴張血管平滑肌及抑制VSMC增殖的作用。這種功能在維持血管張力及循環(huán)系統(tǒng)的血容量相對穩(wěn)定中擔(dān)當(dāng)了重要角色[3]。此外，它還具有抑制血栓形成及對抗血小板聚集的功能。

在人體內(nèi)，一氧化氮合酶（NOS）催化L-精氨酸合成一氧化氮（NO）。NOS包括內(nèi)皮型（eNOS）、神經(jīng)型（nNOS）和誘生型（iN-OS）三種同工酶。前兩種為結(jié)構(gòu)型NOS（cNOS），為Ca+及鈣調(diào)素（CaM）依賴性酶，主要分布在內(nèi)皮細胞及神經(jīng)細胞。cNOS催化生成較少量的NO，且只能保持幾秒到幾分鐘的生物活性，但在心血管系統(tǒng)內(nèi)起到了較為廣泛的作用。其中包括：調(diào)節(jié)血壓、抑制血小板聚集及白細胞黏附、擴張血管、抑制血管平滑肌細胞增殖等，從而對高血壓等心血管疾病起到預(yù)防作用。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、γ-干擾素（IFN-γ）等內(nèi)毒素脂多糖（LPS）和/或細胞因子誘導(dǎo)生成了iNOS。同樣在某些心血管病變中也會誘導(dǎo)生成。iNOS是Ca+和及CaM非依賴性酶，廣泛分布在心肌細胞、血管平滑肌細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞及炎癥細胞中。在非調(diào)節(jié)狀態(tài)下iNOS可誘導(dǎo)產(chǎn)生大量NO長達數(shù)小時。血管內(nèi)皮細胞釋放的NO在某些心血管疾病發(fā)生發(fā)展中的作用不可忽視[4,5]。缺血、血管壁搏動性牽張、切應(yīng)力等物理及化因素也可促進內(nèi)皮細胞釋放NO。此外5-羥色胺、乙酰膽堿、ATP、組胺、凝血酶、P物質(zhì)及緩激肽也是內(nèi)皮NO的生成誘導(dǎo)物。內(nèi)皮NO會誘導(dǎo)活躍的舒血管狀態(tài)，從而幫助調(diào)節(jié)血壓，圖1顯示NOS催化生成NO的大體過程[6]。

NO在高血壓中的作用：現(xiàn)有研究證實，內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能減退在高血壓人群中存在，可使外周動脈血管阻力提高，增加心臟后負(fù)荷的同時血壓亦升高[7]。另有研究顯示，經(jīng)橈動脈注射NO底物競爭抑制劑L-單甲基精氨酸（LNMMA）時，高血壓患者局部血流減少，也支持了NO的合成減少，這可能與NO合成障礙或膽堿能受體功能障礙有關(guān)。另有研究提示，觀察組血漿左旋精氨酸濃度及乙酰膽堿舒張血管的作用顯著下降，NOS基因表達水平正常對照組明顯高于觀察組[8]。這種NOS的基因的多態(tài)性變化，可能與高血壓的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。一項針對正常大鼠的研究顯示，應(yīng)用NOS抑制劑后，抑制了實驗動物的血管內(nèi)皮NO產(chǎn)生，導(dǎo)致大鼠血壓升高，由此制備了新的高血壓模型[9]。

血管平滑肌內(nèi)N O能激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC），提高細胞內(nèi)環(huán)cGMP水平，抑制血小板聚集、參加神經(jīng)傳遞、松弛血管平滑肌。NO影響自身血壓的形式包括：調(diào)節(jié)血管張力、降低細胞內(nèi)的cAMP，從而影響腎臟對水鈉的濾過及重吸收、阻斷血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）對近曲腎小管鈉的重吸收、抑制腎小球旁器細胞分泌腎素。其抗血管壁增殖的作用主要是生理狀態(tài)下血管平滑肌細胞處在非增殖狀態(tài)而實現(xiàn)。大量研究提示內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙廣泛存在于高血壓患者及實驗動物中，且會在NO合成降低的機體中增強壓力反射，通過降低血管舒張而引起血壓升高，高血壓又進一步損害內(nèi)皮細胞合成NO的能力，造成高血壓狀態(tài)的持續(xù)。

人體內(nèi)的血管收縮及舒張、白細胞的粘附和血小板、血管壁的相互作用的調(diào)節(jié)、血管滲透性、血管重構(gòu)等功能是由正常內(nèi)皮細胞釋放的血管活性物質(zhì)來調(diào)控。內(nèi)皮釋放的血管活性物質(zhì)主要包括：①收縮因子：AngⅡ、血栓素A2、ET及超氧陰離子；②舒張因子：NO、前列環(huán)素、緩激肽及內(nèi)皮衍生超極化因子（EDHF）。內(nèi)皮細胞能夠調(diào)節(jié)這兩種作用對立因子而達成平衡。有研究提示高血壓實驗動物的動脈血管內(nèi)皮細胞會最先受損，發(fā)生舒縮功能失調(diào)；由此推斷高血壓患者中的血管內(nèi)皮功能也會受損。但目前血管內(nèi)皮細胞功能失調(diào)與高血壓間的因果關(guān)系尚需進一步證實。經(jīng)抗降壓藥物治療后血壓降到正常水平后，能夠逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮依賴性舒張減弱的狀態(tài)，提示內(nèi)皮細胞功能障礙是高血壓的結(jié)果；對血壓正常的高血壓患者后代的前臂血管使用擴血管藥物后，其擴張反應(yīng)會減弱，提示血管內(nèi)皮功能障礙與高血壓發(fā)生相關(guān)。人體通常通過阻力血管（即微循環(huán)）來調(diào)節(jié)血壓，對于高血壓患者血管內(nèi)皮功能的評估常采用測定血管內(nèi)血流及血管阻力變化的方法。通常認(rèn)為高血壓患者對乙酰膽堿（非內(nèi)皮依賴性）的擴血管反應(yīng)降低，而對硝普鈉的反應(yīng)（非內(nèi)皮依賴性）正常。從一些動物實驗中可以推斷，高血壓患者中，NO的合成量減少，大量研究證實NO合成及釋放不足是高血壓患者內(nèi)皮依賴性的血管擴張功能受損的主要原因。從一些研究中也可看到iNOS基因的表達下降會降低高血壓患者血管平滑肌細胞（VSMC）的iNOS活性。上述理論可能是高血壓發(fā)病部分病理基礎(chǔ)。

圖1 iNOS催化產(chǎn)生NO生理過程

目前關(guān)于內(nèi)皮功能不全的原因尚未明確，有些研究提示，當(dāng)動脈血管發(fā)生動脈粥樣硬化后對乙酰膽堿反應(yīng)遲鈍，這在一定程度上反應(yīng)出內(nèi)皮功能紊亂可能為原發(fā)。多數(shù)文獻報道這種異?？赡芘c左旋精氨酸代謝障礙、NOS表達不足、NO失活加快、NOS基因異常、NO彌散不暢及產(chǎn)生過多的過氧化物等因素有關(guān)[10]。在原發(fā)性高血壓患者中應(yīng)用NOS抑制劑（L-NMMA）后平均動脈壓（MAP）升高，脈搏波傳導(dǎo)速度（PWV）減慢，如圖2～3[9]。

圖2 原發(fā)性高血壓患者應(yīng)用NOS抑制劑，前后平均動脈壓波動圖

圖3 原發(fā)性高血壓患者應(yīng)用NOS抑制劑，前后脈搏波傳導(dǎo)速度、動脈壓水平

血管內(nèi)高血壓狀態(tài)會造成血流切應(yīng)力及血流搏動增強，從而損害血管內(nèi)皮細胞，引起其結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，一方面是NO合成減少，另一方面AngⅡ、ET等收縮因子合成增多，造成血管壁重構(gòu)，從而導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損、血管收縮，血壓會進一步升高，形成一個惡性循環(huán)。針對上述病理過程，我們可以選擇性增加NO的產(chǎn)生或增強其功能、抑制AngⅡ、ET等收縮因子產(chǎn)生及其作用，從而干預(yù)高血壓的病理狀態(tài)形成，因此及時糾正內(nèi)皮功能也是降血壓治療的可能方向。

2 內(nèi)皮素（ET）

ET是目前發(fā)現(xiàn)的最強縮血管物質(zhì)之一，以內(nèi)皮素-1（ET-1）作用最強[11]。內(nèi)皮損傷時ET-1釋放增加，作用于VSMC上ETA受體致平滑肌收縮，而作用于內(nèi)皮細胞上的ETB受體則通過誘發(fā)NO和PGI2的釋放引起血管舒張，這兩種功能協(xié)調(diào)作用，對于維持血管張力和正常功能狀態(tài)至關(guān)重要[12,13]。

ET在高血壓中的病理生理作用已被證實，在高血壓發(fā)生過程中，ET-1具有強烈的收縮血管、促進平滑肌細胞增殖和細胞外基質(zhì)合成增加等重要作用，但患者血清ET含量可增高、正?；驕p低，可能與ET-1分布廣泛，主要在局部發(fā)揮作用，僅少量釋放進入血液循環(huán)有關(guān)[14]。在高血壓合并嚴(yán)重并發(fā)癥時，血漿ET-1水平升高顯著，ET-1水平可作為判斷高血壓并發(fā)癥的指標(biāo)之一。而在SHR中血漿ET-1水平可異常升高，血管組織內(nèi)ET-1含量明顯增加，ET-1mRNA表達也明顯增強，當(dāng)有動脈粥樣病變時ET表達同樣明顯增高。靜脈注射非選擇性ET受體阻斷劑bosentan可使腎性高血壓的狗左室內(nèi)壓和平均動脈壓明顯降低[15]。ET-1受體拮抗劑可用來治療高血壓，進一步證實ET在高血壓中的作用[16]。

3 降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）

在中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)中CGRP分布廣泛，在心臟各部位均有分布，特別是在冠狀動脈走行的部位、心肌纖維、乳頭肌、房室結(jié)及竇房結(jié)的神經(jīng)纖維當(dāng)中。心房CGRP含量約高出心室4倍，尤其是近心外膜比心內(nèi)膜更多。在靜脈壁與動脈壁上均有CGRP，血管壁CGRP含量比心臟多[17]。CGRP的受體廣泛存在于心血管系統(tǒng)，血管、心房及心室組織等，右心房的CGRP受體密度最高，左心房、右心室及左心室依次遞減[12]。冠狀動脈的中、小血管的受體密度比大血管高。CGRP的擴張血管作用很強，其參與多種心血管功能調(diào)節(jié)，在高血壓、冠心病、心力衰竭、心律失常的發(fā)生及防治方面有重要意義。

CGRP在高血壓中的病理生理作用：CGRP是目前已知最強的舒血管物質(zhì)，由神經(jīng)末梢分泌，廣泛分布于血管周圍，對血管舒縮功能起重要調(diào)節(jié)作用，可能與高血壓的發(fā)生密切相關(guān)。有報道稱原發(fā)性高血壓患者及SHR大鼠血漿CGRP水平明顯減低，給予外源性CGRP后血壓降低，呈劑量依賴關(guān)系，表明血漿CGRP減低參與高血壓的發(fā)生[18]。

4 腎上腺髓質(zhì)素

腎上腺髓質(zhì)素是新近識別的一種調(diào)節(jié)肽，具有排鈉、利尿、擴張血管、降低血壓及拮抗腎素-血管緊張素系統(tǒng)等生理作用。腎上腺髓質(zhì)素在高血壓中的病理生理作用：Kohno等測定未經(jīng)治療的原發(fā)性高血壓患者、臨界高血壓患者和健康者的血漿腎上腺髓質(zhì)素水平，結(jié)果顯示原發(fā)性高血壓患者的血漿腎上腺髓質(zhì)素水平明顯高于臨界高血壓患者和健康者，同時，相對于臨界高血壓組和健康者，原發(fā)性高血壓組患者伴血漿肌酐增高或腎小球濾過率降低[19]。經(jīng)鈣離子拮抗劑對原發(fā)性高血壓患者進行4周有效治療后，盡管血壓被控制，但腎上腺髓質(zhì)素水平無明顯變化，而伴腎功能障礙的高血壓患者的血漿腎上腺髓質(zhì)素濃度明顯增高，提示血漿腎上腺髓質(zhì)素水平與腎功能密切相關(guān)，而與血壓、左室射血分?jǐn)?shù)無相關(guān)性。研究顯示，腎上腺髓質(zhì)素具有強降壓作用，注射腎上腺髓質(zhì)素后可引起SHR大鼠和WKY大鼠的平均動脈壓迅速短暫下降，且呈劑量依賴關(guān)系[20]。

5 瘦素

瘦素是肥胖基因編碼的多肽激素，由白色脂肪細胞（WAT）合成分泌[21]。血清瘦素水平呈晝夜節(jié)律性，午夜至凌晨最高，中午至下午最低，女性比男性高2～3倍。瘦素受體主要在下丘腦調(diào)節(jié)攝食行為的核團表達，包括弓狀核、室旁核等。瘦素的生物學(xué)功能較多：①通過增加能量消耗、抑制食欲、降低體脂含量、抑制脂肪合成等綜合途徑調(diào)節(jié)脂肪代謝；②提高機體抗病能力；③當(dāng)禁食時瘦素影響水電解質(zhì)代謝，致尿液稀釋、腎排鉀減少、飲水增加；④通過多種途徑參與心肌細胞代謝及功能實現(xiàn)；⑤改善血管上皮細胞的生長；⑥影響生殖系統(tǒng)功能。瘦素除能夠減肥外，還與高血壓、2型糖尿病、胰島素抵抗及冠心病等疾病有相關(guān)性[22]。

高血壓與肥胖的相關(guān)性已被大家認(rèn)可，但對它如何參與高血壓的發(fā)病過程還未明確?？赡艿慕忉層校孩傺獕号c血漿瘦素水平呈正相關(guān)，瘦素水平低的肥胖小鼠動脈壓明顯低于對照組；而瘦素水平高的大鼠動脈壓較對照組顯著增高；②過量表達瘦素的轉(zhuǎn)基因小鼠的血壓明顯升高，而小鼠葡萄糖代謝率增強及胰島素敏感性都較高，這一過程可被α及β受體阻滯劑逆轉(zhuǎn)；③瘦素水平在高血壓病患者、血壓偏高者及血壓正常者間依次降低。此外，高血壓病患者的心率與血漿瘦素水平呈正相關(guān)[23]。血壓、心率與瘦素相關(guān)性可能與瘦素能夠提高交感神經(jīng)的興奮性使平均動脈壓升高有關(guān)；④血漿腎素活性及醛固酮濃度與瘦素水平存在正相關(guān)性，表明瘦素能夠激活RAAS系統(tǒng)。

血壓受瘦素影響的機制可能與下述因素有關(guān)：①高瘦素血癥可繼發(fā)于胰島素抵抗及或肥胖[24]；②血漿瘦素濃度增加，提高了瘦素與其受體結(jié)合結(jié)合率，促進酪氨酸殘基磷酸化，隨著二磷酸腺苷（ADP）濃度提升，血小板聚集率逐漸提高，導(dǎo)致外周血管張力及阻力增加；③在單純高瘦素血癥的條件下就可使血壓升高；④瘦素提升血壓的主要途徑是通過下丘腦促進交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性而實現(xiàn)[25]。但腎上腺髓質(zhì)及血管內(nèi)皮細胞都有瘦素受體表達的現(xiàn)象，提示外周因素亦參與了該過程；⑤瘦素可抑制下丘腦NPY的合成與釋放，后者直接或間接激活其他縮血管因子；⑥瘦素抵抗或受體后缺陷會導(dǎo)致內(nèi)皮NO合成減少，交感神經(jīng)活性增加，血管收縮。此外，瘦素能促進腎水鈉排泄，增加內(nèi)皮NO釋放而發(fā)揮舒血管作用，提示瘦素對高血壓的發(fā)生有保護作用[26]。因此，瘦素對血壓的調(diào)控具有多重意義。

高血壓發(fā)病機機制非常復(fù)雜，體液因素的作用在其發(fā)揮重要作用，表現(xiàn)為循環(huán)組織內(nèi)一些激素或活性介質(zhì)水平顯著增高。目前已有針對體液因素的一些制劑，如ACEI、ARB和腎素抑制劑，也有一些臨床和實驗研究證實現(xiàn)有的降壓藥可改善內(nèi)皮功能，如RAAS抑制劑、長效鈣離子拮抗劑等，但針對體液因素如ET、瘦素的制劑尚待臨床應(yīng)用[27]。

6 動脈平滑肌細胞膜離子通道異常

高血壓與動脈平滑肌細胞膜離子轉(zhuǎn)運異常存在一定相關(guān)性，在動脈血管平滑肌細胞膜上存在多種特異性離子通道、酶及相應(yīng)功能載體[28]；維持正常的跨膜離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)功能，是保證細胞內(nèi)外鉀、鈉、鈣、鎂等重要離子動態(tài)平衡基礎(chǔ)。然而在一些獲得性或遺傳性疾病的平滑肌細胞膜對離子轉(zhuǎn)運功能出現(xiàn)異常，具體表現(xiàn)有鈉泵、鈣泵活性下降，鉀-鈉離子的協(xié)同轉(zhuǎn)運作用缺陷，細胞膜的通透性異常，會引起細胞內(nèi)鈣、鈉離子的濃度增加，細胞膜電位下降，導(dǎo)致激活平滑肌細胞興奮-收縮偶聯(lián)反應(yīng)，引起血管收縮性能提高，平滑肌細胞增生及肥大，最終導(dǎo)致動脈血管阻力升高而引起血壓升高[29]。

7 食欲肽/食欲素（Orexin）

Orexin是由分布在下丘腦區(qū)域的Orexin神經(jīng)元產(chǎn)生的興奮性神經(jīng)肽分子，化學(xué)本質(zhì)為苯基二氫喹唑啉，又稱為食欲肽或食欲素。Orexin分子包含Orexin-A及Orexin-B兩種神經(jīng)肽產(chǎn)物。這兩種分子主要由Orexin receptor-1（OR-1）和Orexin receptor-2（OR-2）這兩種G-蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)其生物學(xué)作用。腎臟、腎上腺等外周組織中也會產(chǎn)生Orexin受體（OR）[30-32]。Orexin-A和Orexin-B及受體OR-1和OR-2在外周器官及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中組成了一個神經(jīng)投射、遞質(zhì)傳輸及信號調(diào)控的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。Orexin系統(tǒng)主要作用是維持睡眠-覺醒周期、食欲調(diào)節(jié)及呼吸節(jié)律的調(diào)控。有研究提示Orexin促使某些類型高血壓病的發(fā)生。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，Orexin神經(jīng)元的胞體主要分布在外側(cè)和背側(cè)下丘腦區(qū)（LHA&DHA），GABA、兒茶酚胺和5-羥色胺類神經(jīng)元會傳入其中，并在外側(cè)下丘腦區(qū)與表達瘦素受體（LepR）、產(chǎn)生黑色素聚集激素（MCH）的神經(jīng)元間相互作用。研究表明外側(cè)下丘腦的主要神經(jīng)元包括Orexin神經(jīng)元、表達LepR的神經(jīng)元及包圍其四周的產(chǎn)生MCH的神經(jīng)元。Orexin神經(jīng)元的OR活化后能夠促進機體覺醒狀態(tài)、覓食及代謝，且在覺醒狀態(tài)下興奮性最高。同時，OR激活也能夠刺激交感神經(jīng)活動，引起血壓升高[33-36]。MCH神經(jīng)元在睡眠狀態(tài)時最興奮，MCH能夠促進生理性休眠狀態(tài)，并調(diào)控自主神經(jīng)活動，有研究將MCH急性注入實驗動物孤束核（NTS）而導(dǎo)致了其心動過緩和血壓下降[37]。

Orexin神經(jīng)元的軸突投射范圍非常廣泛，可投射到除小腦以外的整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其受體OR-1和OR-2也分布于Orexin神經(jīng)支配密集的區(qū)域，包括前腦、下丘腦、腦干和脊髓。OR和傳出投射既布于斜方體后核（RTN）、藍斑核（LC）、中縫核、旁巨細胞外側(cè)核、中腦周圍水管灰質(zhì)等與人體睡眠-覺醒、覓食、呼吸節(jié)律相關(guān)的核團和自主神經(jīng)功能核團，也分布于心血管調(diào)節(jié)相關(guān)的神經(jīng)核團，如室旁核（PVN）、延髓頭端腹外側(cè)核（RVLM）、NTS和脊髓的交感節(jié)前神經(jīng)核內(nèi)。向腦室內(nèi)注射Orexin會引起大鼠PVN和NST等核團c-fos基因表達上調(diào)，這顯示Orexin受體及Orexin投射組成的系統(tǒng)既參與了睡眠-覺醒周期、呼吸和自主神經(jīng)、覓食功能，還在調(diào)節(jié)心血管功能中發(fā)揮重要作用[38,39]。

研究神經(jīng)源性高血壓最常見的動物模型為自發(fā)性高血壓大鼠（SHR），其交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮，且血壓隨年齡增加而升高，類似于人類高血壓過程。多項研究提示在不同高血壓動物模型體內(nèi)Orexin的相關(guān)基因表達會升高，間接為Orexin系統(tǒng)影響人類高血壓發(fā)病過程提供了依據(jù)。另有研究發(fā)現(xiàn)，SHR腦部RVLM區(qū)Orexin-A mRNA在清醒狀態(tài)下表達會上調(diào)，在給予SHR口服OR拮抗劑Almxt后其血壓水平在睡眠及覺醒狀態(tài)下顯著降低，且在清醒狀態(tài)時降低更明顯，同時使SNS活動減弱以及降低腦脊液、血漿去甲腎上腺素水平，這個效果可持續(xù)8 h左右。但OR拮抗劑在血壓正常的大鼠中無降壓效果。另有研究提示參與到Orexin系統(tǒng)調(diào)節(jié)血壓過程的受體主要是OR-2，從而推測出orexin系統(tǒng)過度活動及表達參與了神經(jīng)源性高血壓的發(fā)生及維持過程[40-43]。

心理應(yīng)激，包括焦慮、憤怒、精神壓力等，是引發(fā)高血壓的一個重要因素。已有研究證明Orexin系統(tǒng)會參與到急性應(yīng)激所致心血管反應(yīng)中。另有研究使用足部電擊和噪聲聯(lián)合刺激的方法建立了高血壓大鼠模型，發(fā)現(xiàn)這些大鼠中Orexin-A陽性的神經(jīng)元數(shù)量和RVLM區(qū)OR-1的表達均較血壓正常大鼠明顯升高，這就提示了與SHR相似的中樞Orexin系統(tǒng)的激活。這些高血壓大鼠模型的血壓和心率會受到RVLM區(qū)注射的OR-1和OR-2阻斷劑所抑制[44]，提示我們OR阻斷劑有可能成為預(yù)防和治療應(yīng)激所致高血壓的藥物。

在解剖結(jié)構(gòu)上，心血管功能區(qū)域和交感神經(jīng)之間有密切聯(lián)系甚至是直接連接，這在交感神經(jīng)活動及血壓調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮了重要作用。例如腦干腹外側(cè)尾端延髓（CVLM）及RVLM就參與到了交感神經(jīng)節(jié)律的調(diào)節(jié)，而NTS、RTN等化學(xué)感受器與CVLM和RVLM間都有神經(jīng)投射關(guān)系。中樞化學(xué)感受器與心血管調(diào)節(jié)區(qū)域的神經(jīng)聯(lián)系是Orexin系統(tǒng)調(diào)節(jié)血壓水平及交感神經(jīng)活動的重要解剖基礎(chǔ)。有研究證實，CO2/H+激活體內(nèi)化學(xué)感受器后，會升高血壓水平及交感神經(jīng)活動，且高碳酸血癥會有更顯著效果。但目前多數(shù)研究認(rèn)為，雙頸動脈、主動脈竇、主動脈的化學(xué)感受器不會影響高碳酸血癥對血壓的調(diào)節(jié)，提示外周化學(xué)感受器未參與到上述過程[45-49]。由此推斷：Orexin神經(jīng)元本身就具有化學(xué)敏感性，其神經(jīng)聯(lián)系及受體主要存在于中樞化學(xué)感受器和相關(guān)核團，從而影響高碳酸血癥引起的交感神經(jīng)興奮及血壓升高。

其他研究也證實，神經(jīng)源性高血壓與增強的頸動脈體化學(xué)感受器之間有很大相關(guān)性[50]。SHR及自發(fā)性高血壓患者的外周化學(xué)感受器活動明顯增強，壓力感受器活動減弱。在SHR中，中樞CO2化學(xué)感受器及外周化學(xué)感受器活動均過度增高。但阻斷OR受體后，SHR的血壓水平、交感神經(jīng)興奮性、心率及中樞CO2化學(xué)感受器活動明顯降低，甚至比正常血壓大鼠明顯降低。提示交感神經(jīng)興奮性增加引起的血壓升高有中樞化學(xué)感受器參與，激活的中樞Orexin系統(tǒng)可能調(diào)控了這一過程。

8 總結(jié)

體液因素與高血壓的發(fā)生并非單獨起作用的，而是相互關(guān)聯(lián)、相互作用，在不同環(huán)節(jié)和通過不同的機制影響心血管的結(jié)構(gòu)和功能，并可通過代謝因素作用于心血管系統(tǒng)，這些因素共同促進高血壓的發(fā)生發(fā)展。了解高血壓發(fā)病的中樞調(diào)控機制，并對其進行針對性治療，有重要臨床價值，在臨床實踐中需考慮神經(jīng)體液因素異常的作用，某些降壓、調(diào)脂、降糖和減肥的藥物對體液因素有一定作用，對高血壓及其相關(guān)代謝異常和心血管損害的防治具有重要作用。

[1] Li Q,Youn JY,Cai 266-70H,et al. Mechanisms and consequences of endothelial nitric oxide synthase dysfunction in hypertension[J].Journal of hypertension,2015,33(6):1128-36.

[2] Huang CF,Hsu CN,Chien SJ,et al. Aminoguanidine attenuates hypertension,whereas 7-nitroindazole exacerbates kidney damage in spontaneously hypertensive rats: The role of nitric oxide[J]. European Journal of Pharmacology,2013,699(1/3):233-40.

[3] Schulz A,Schütten-Faber S,Schulte L,et al. Genetic variants on rat chromosome 8 exhibit profound effects on hypertension severity and survival during nitric oxide inhibition in spontaneously hypertensive rats[J]. American Journal of Hypertension,2014,27(3):294-8.

[4] Leo MD,Kandasamy K,Subramani J,et al. Involvement of inducible nitric oxide synthase and dimethyl arginine dimethylaminohydrolase in N-omega-Nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME)-induced hypertension[J]. Cardiovascular pathology,2015,24(1):49-55.

[5] Oliveira-Paula GH,Lacchini R,Coeli-Lacchini FB,et al. Inducible nitric oxide synthase haplotype associated with hypertension and responsiveness to antihypertensive drug therapy[J].Gene,2013,515(2):391-5.

[6] Zhang YH. Neuronal nitric oxide synthase in hypertension-an update[J]. Clinical Hypertension,2016,22(1)266-70.

[7] Bi R,Bao C,Jiang L,et al. MicroRNA-27b plays a role in pulmonary arterial hypertension by modulating peroxisome proliferatoractivated receptor gamma dependent Hsp90-eNOS signaling and nitric oxide production[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2015,460(2):469-75.

[8] Zhou YB,Sun HJ,Chen D,et al. Intermedin in paraventricular nucleus attenuates sympathetic activity and blood pressure via nitric oxide in hypertensive rats[J]. Hypertension,2014,63(2):330-7.

[9] Mose FH,Jensen JM,Therwani S,et al. Effect of nebivolol on renal nitric oxide availability and tubular function in patients with essential hypertension[J].British Journal of Clinical Pharmacology,2015,80(3):425-35.

[10] Honetschl gerová Z,Kitada K,Husková Z,et al. Antihypertensive and renoprotective actions of soluble epoxide hydrolase inhibition in ANGⅡ-dependent malignant hypertension are abolished by pretreatment with L-NAME[J]. Journal of hypertension,2013,31(2): 321-32.

[11] Dingemanse J,Sidharta PN,Maddrey WC,et al. Efficacy,safety and clinical pharmacology of macitentan in comparison to other endothelin receptor antagonists in the treatment of pulmonary arterial hypertension[J]. Expert opinion on drug safety,2014,13(3):391-405.

[12] Satwiko MG,Ikeda K,Nakayama K,et al. Targeted activation of endothelin-1 exacerbates hypoxia-induced pulmonary hypertension[J]. Biochemical and Biophysical Research Communicati ons,2015,465(3):356-62.

[13] Mesdag V,Andrieux J,Coulon C,et al. Pathogenesis of congenital diaphragmatic hernia: Additional clues regarding the involvement of the endothelin system[J]. American journal of medical genetics,2014,164A(1):208-12.

[14] Lin YJ,Juan CC,Kwok CF,et al. Endothelin-1 exacerbates development of hypertension and atherosclerosis in modest insulin resistant syndrome[J]. Biochemical and Biophysical Research Comm unications,2015,460(3):497-503.

[15] Nagendran J,Sutendra G,Paterson I,et al. Endothelin axis is upregulated in human and rat right ventricular hypertrophy[J].Circulation research,2013,112(2):347-54.

[16] Recla Sabine,Hahn Andreas,Apitz Christian,et al. Pulmonary arterial hypertension associated with impaired lysosomal endothelin-1 degradation[J]. Cardiology in the young,2015,25(4):773-6.

[17] Calò LA,DalMaso L,Pagnin E,et al. Effect of olmesartan medoxomil on number and survival of circulating endothelial progenitor cells and calcitonin gene related peptide in hypertensive patients[J]. Journal of hypertension,2014,32(1):193-9.

[18] Maruyama H,Dewachter C,Belhaj A,et al. Endothelin-Bone morphogenetic protein type 2 receptor interaction induces pulmonary artery smooth muscle cell hyperplasia in pulmonary arterial hypertension[J]. J Heart Lung Transplant,2015,34(3):468-78.

[19] Kong DG,Gao H,Lu YQ,et al. Anxiety disorders are associated with increased plasma adrenomedullin level and left ventricular hypertrophy in patients with hypertension[J]. Clin Exp Hypertens,2014,36(1):27-31.

[20] Kono R,Kanozawa K,Shimosawa T,et al. Adrenomedullin in peritoneal effluent expressed by peritoneal mesothelial cells[J]. Clinical and experimental nephrology,2014,18(1):124-9.

[21] De Haro Moraes C,Figueiredo VN,DeFaria AP,et al. High-circulating leptin levels are associated with increased blood pressure in uncontrolled resistant hypertension[J]. Journal of human hypertension,2013,27(4):225-30.

[22] Gregoraszczuk EL,Rak A. Superactive human leptin antagonist reverses leptin-induced excessive progesterone and testosterone secretion in porcine ovarian follicles by blocking leptin receptors[J]. J Physiol Pharmacol,2015,66(1):39-46.

[23] Mariusz Stepien,Anna Stepien,Maciej Banach,et al. New obesity indices and adipokines in normotensive patients and patients with hypertension:comparative pilot analysis[J]. Angiology,2014,65(4): 333-42.

[24] Lu RH,Zhou Y,Yuan XC,et al. Effects of glucose,insulin and triiodothyroxine on leptin and leptin receptor expression and the effects of leptin on activities of enzymes related to glucose metabolism in grass carp (Ctenopharyngodon idella) hepatocytes[J].Fish Physiology and Biochemistry,2015,41(4):981-9.

[25] Lim K,Burke SL,Head GA,et al. Obesity-related hypertension and the role of insulin and leptin in high-fat-fed rabbits[J]. Hypertension,2013,61(3):628-34.

[26] Catalano S,Leggio A,Barone I,et al. A novel leptin antagonist peptide inhibits breast cancer growth in vitro and in vivo[J]. Journal of cellular and molecular medicine,2015,19(5):1122-32.

[27] Pliszka M,Oleszczak B,Szablewski L. Leptin at gender-specific concentrations does not affect glucose transport,expression of glucose transporters and leptin receptors in human lymphocytes[J]. Endocrine,2015,49(1):97-105.

[28] Kline CF,Mohler PJ. Defective interactions of protein partner with ion channels and transporters as alternative mechanisms of membrane channelopathies[J]. Biochim Biophys Acta,2014,1838(2):723-30.

[29] Martinac B. The ion channels to cytoskeleton connection as potential mechanism of mechanosensitivity[J]. Biochim Biophys Acta,2014,1838(2):682-91.

[30] de Lecea L,Kilduff TS,Peyron C,et al. The hypocretins: hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity[J]. Proc Natl Acad Sci USA,1998,95(1):322-7.

[31] Li A,Nattie E. Orexin,cardio-respiratory function,and hypertension[J].Front Neurosci,2014,8:22.

[32] Tsunematsu T,Yamanaka A. The role of orexin/hypocretin in the central nervous system and peripheral tissues[J]. Vitam Horm,2012,89(3):19-33.

[33] 張國峰,趙玉巖,楊晨. 營養(yǎng)性肥胖大鼠血清Orexin A與游離脂肪酸的相關(guān)性分析[J]. 解剖科學(xué)進展,2013,19(3):222-4.

[34] Leinninger GM. Lateral thinking about leptin:a review of leptin action via the lateral hypothalamus[J]. Physiol Behav,2011,104(4):572-81.

[35] Teske JA,Mavanji V. Energy expenditure: role of orexin[J]. Vitam Horm,2012,89:91-109.

[36] Shahid IZ,Rahman AA,Pilowsky PM. Orexin A in rat rostral ventrolateral medulla is pressor,sympatho-excitatory,increases barosensitivity and attenuates the somato-sympathetic reflex[J]. Br J Pharmacol,2012,165(7):2292-303.

[37] Konadhode RR,Pelluru D,Blanco-Centurion C,et al. Optogenetic stimulation of MCH neurons increases sleep[J]. J Neurosci,2013,33(25):10257-63.

[38] Gotter AL,Roecker AJ,Hargreaves R,et al. Orexin receptors as therapeutic drug targets[J]. Prog Brain Res,2012,198(10):163-88.

[37] Modirrousta M,Mainville L,Jones BE. Orexin and MCH neurons express c-Fos differently after sleep deprivation vs recovery and bear different adrenergic receptors[J]. Eur J Neurosci,2005,21(10):2807-16.

[38] Simms AE,Paton JF,Allen AM,et al. Is augmented central respiratorysympathetic coupling involved in the generation of hypertension[J].Respir Physiol Neurobiol,2010,174(1-2):89-97.

[39] Yamamoto H,Okuzaki D,Yamanishi K,et al. Genetic analysis of genes causing hypertension and stroke in spontaneously hypertensive rats[J]. Int J Mol Med,2013,31(5):1057-65.

[40] Li A,Hindmarch CC,Nattie EE,et al. Antagonism of orexin receptors significantly lowers blood pressure in spontaneously hypertensive rats[J]. J Physiol,2013,591(17):4237-48.

[41] Lee YH,Dai YW,Huang SC,et al. Blockade of central orexin 2 receptors reduces arterial pressure in spontaneously hypertensive rats[J]. Exp Physiol, 2013,98(7):1145-55.

[42] Xiao F,Jiang M,Du D,et al. Orexin A regulates cardiovascular responses in stress-induced hypertensive rats[J]. Neuropharmacology,2013,67(3):16-24.

[43] Kukkonen JP,Leonard CS. Orexin/hypocretin receptor signalling cascades[J]. Br J Pharmacol,2014,171(2):314-31.

[44] Guyenet PG,Stornetta RL,Abbott SB,et al. Central CO2chemoreception and integrated neural mechanisms of cardiovascular and respiratory control[J]. J Appl Physiol,2010,108(4):995-1002.

[45] Oikawa S,Hirakawa H,Kusakabe T,et al. Autonomic cardiovascular responses to hypercapnia in conscious rats: the roles of the chemo and baroreceptors[J]. Auton Neurosci,2005,117(2):105-14.

[46] Song N,Zhang G,Geng W,et al. Acid sensing ion channel 1 in lateral hypothalamus contributes to breathing control[J]. PLoS One,2012,7(7):e39982.

[47] Nixon JP,Kotz CM,Novak CM,et al. Neuropeptides controlling energy balance: orexins and neuromedins[J]. Handb Exp Pharmacol,2012,6(209):77-109.

[48] Tan ZY,Lu Y,Whiteis CA,et al. Chemoreceptor hypersensiti vity,sympathetic excitation,and overexpression of ASIC and TASK channels before the onset of hypertension in SHR[J]. Circ Res,2010,106(3):536-45.