陳俊芳，張雪梅

（1.內蒙古民族大學，通遼 028000；2.內蒙古民族大學附屬醫(yī)院，通遼 028000）

口腔扁平苔蘚（Oral lichen planus，OLP）是指發(fā)生在口腔黏膜部位的扁平苔蘚（Lichen planus，LP），是一種原因不明的慢性潛在性炎癥性疾病，損害常見于頰黏膜后側，特點為樹枝狀或網(wǎng)狀銀白色細紋及小丘疹，對稱分布，是最常見的非感染性的口腔黏膜病[1]。由于OLP具有慢性遷延不愈的特性，故在治療上比較困難[2]。最近世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)大約有1.09%的OLP病人會進展為惡性癌變[3]，近期也有報道稱在OLP病人中有0.4%～12.5%的人發(fā)現(xiàn)有口腔鱗癌[4]，同時OLP患者與健康人群不同，常伴有更多的焦慮、抑郁、心理脆弱[5]。至今OLP發(fā)病機制不清，可能與精神、內分泌、免疫、微循環(huán)障礙等因素有關，目前傾向于免疫學說，國內外多數(shù)學者認為該病為T淋巴細胞介導的免疫相關疾病[6]，且病程較長，尚沒有一種特別有效的藥物，臨床治療中以糖皮質激素治療為主。協(xié)日嘎三味散（由姜黃、雄黃、豆霜等配伍制成）作為我院制劑，在臨床應用多年療效確切，效果顯著。本研究旨在比較協(xié)日嘎三味散與白芍總苷治療OLP的臨床療效觀察，并隨訪觀察2組的不良反應及復發(fā)率，現(xiàn)將結果報道如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選取自2015年1月—2017年1月于我院皮膚科門診接受治療的OLP患者80例，臨床診斷為糜爛型、萎縮型或斑紋型OLP，其中男36例，女44例，年齡29～78歲，病程2個月～8年，所有患者均做病理檢查并由同一病理醫(yī)生確診。研究對象入選標準：①所有患者均符合WHO推薦的OLP病理診斷標準:上皮過角化；棘層增生或萎縮；基底細胞液化變性；上皮固有層炎癥細胞浸潤帶；②半年內未使用糖皮質激素或免疫抑制劑治療的患者；③向患者解釋試驗目的，自愿參加并能隨訪治療者，簽署知情同意書。排除標準：①患者有全身嚴重系統(tǒng)性疾??；②伴有惡性腫瘤或惡性腫瘤病史；③妊娠及哺乳期婦女；④目前使用抗凝血劑或抗血小板藥物。

1.2 研究方法 應用隨機數(shù)字表將80例患者分為試驗組和對照組各40例，2組在性別、年齡、病損部位和面積、發(fā)病時間等方面比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。治療組:口服協(xié)日嘎三味散（內蒙古民族大學附屬醫(yī)院院內制劑），500 mg/次，2次/d。對照組：口服白芍總苷膠囊（商品名：帕夫林，朗生醫(yī)藥有限公司生產），600 mg/次，3次/d。此外，2組的患者均接受常規(guī)治療OLP，金梔潔齦含漱液（四川恩威制藥有限公司，規(guī)格：150 mL，批號：國藥準字B20021009）10 mL/次，3 次/d，含漱 1 min，和制霉菌素片（廣東清平制藥有限公司，規(guī)格：50萬單位，批號：國藥準字H44023396）100 萬單位/次，3次/d。同時對患者身體狀況實時全面監(jiān)測，用藥期間給予患者正確的口腔健康指導，確保良好的口腔衛(wèi)生，去除影響?zhàn)つば迯偷囊蛩兀鐨埞?、殘根、牙石等，調磨銳利的牙尖和邊緣嵴。8周為1個療程。

1.3 觀察指標 治療前、后治療8周分別觀察糜爛面積，比較2組臨床療效，記錄藥品不良反應及復發(fā)情況于病人的問卷中。

1.4 評定標準

1.4.1 療效評定標準[7]①顯效：治療后充血糜爛、潰瘍完全消失，白色條紋無或輕微，疼痛完全消失；②好轉：治療后充血糜爛、潰瘍面積縮小，白色條紋減少，疼痛減輕；③無效：治療后充血糜爛、潰瘍面積無變化或加重，白色條紋無減輕或加重，疼痛無減輕或加重。

1.4.2 用藥不良反應評定標準 全身不良反應：肝腎毒性、高血壓、糖尿病、神經毒性、胃腸癥狀、皮疹、精神癥狀、感染等任何一項或多項不良反應。局部不良反應：口腔黏膜萎縮、充血、燒灼痛加重、過敏及麻木等任何一項或多項不良反應。

1.4.3 復發(fā)評定標準 復發(fā)：隨訪顯效患者停藥后6個月內口腔病損和癥狀再發(fā)。未復發(fā)：隨訪顯效患者，停藥后6個月內未出現(xiàn)口腔病損和癥狀。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

入選患者均完成8周的療程，2組臨床治療效果評價見表1；治療期間，每1周對每位患者記錄不良反應情況和程度，治療組中2例患者出現(xiàn)輕度腹瀉，調整用藥劑量后好轉，對照組中1例患者自覺輕微的腹脹，1例患者輕度頭暈、惡心，調整用藥劑量后癥狀消失，2組患者均未出現(xiàn)嚴重不良反應；2組顯效患者停藥6個月后隨訪，均有不同程度的復發(fā)，2組復發(fā)率比較，見表2。

表1 治療結束后2組臨床治療效果評價 例

表2 2組顯效患者停藥后復發(fā)率比較 例

3 討論

OLP是一種口腔黏膜角化異常性疾病，病因復雜，感染、內分泌失調、精神因素等均參與其中。大量研究發(fā)現(xiàn)免疫功能的改變與OLP的發(fā)病機制密切相關，因此被認為是一種自身免疫性疾病，具有很多自身免疫的特點，主要如下：疾病的慢性持續(xù)性、女性好發(fā)、成人易患、自身毒性細胞克隆的存在、與其他自身免疫性疾病可并發(fā)等。眾多學者認為口腔扁平苔蘚由T淋巴細胞介導的自身免疫性疾病，同時可能伴有B淋巴細胞、漿細胞、免疫球蛋白或補體的缺乏，最終導致角質形成細胞的凋亡，已有相關研究報道了腫瘤壞死因子（TNF）的遺傳多態(tài)性有助于對OLP的易感性。因此，TNF可能與OLP密切相關聯(lián)。在OLP中，由內源性或外源性因子啟動的細胞介導的免疫被認為導致TNF-α和角質形成細胞、T細胞、抗原呈遞的細胞結合[8]。

OLP治療以抗炎和免疫調節(jié)為主，一直以來，糖皮質激素類藥物在臨床工作中應用已久[9]，但實踐表明，長期全身或局部使用糖皮質激素，容易產生一定的不良反應，如黏膜萎縮、假膜性真菌感染等[10]。其他藥物如他克莫司最常見的不良發(fā)應是用藥部位產生灼燒感和刺痛感[11]。霉酚酸酯潛在的不良反應包括胃腸道障礙、頭痛、疲勞、骨髓抑制和胚胎病[12]。維A酸系統(tǒng)性不良反應包括高脂血癥、皮膚和黏膜干燥、肝毒性、骨髓毒性和致畸作用[13]等。

本試驗結果顯示，蒙藥協(xié)日嘎三味散治療OLP的臨床療效、用藥不良反應及復發(fā)率與白芍總苷相比，差異無統(tǒng)計學意義，2組均有明顯的療效，用藥不良反應及復發(fā)率低，表明協(xié)日嘎三味散是一種治療OLP安全有效的新藥物。協(xié)日嘎三味散由姜黃、雄黃、豆霜等配伍制成，姜黃占主要成分，而姜黃素是姜黃的主要活性成分，姜黃素作為多種活性氧（ROS）包括超氧化物陰離子自由基和羥基自由基有效的清除劑,在癌癥中發(fā)揮重要的作用[14]。OLP是T細胞介導與免疫有關的炎癥疾病，TNF與OLP的發(fā)病機制密切相關，NF-kB信號通路可能通過TNF和CARD11在OLP中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素的抗炎作用是通過抑制炎癥介質，如TNF-α、COX-2、IL-1、IL-6，并抑制重要的炎癥反應信號通路NF-kB來實現(xiàn)的，同時可直接降低TNF-α和COX-2的促炎效果，減輕細胞的炎癥反應[15]。As4S4是傳統(tǒng)中藥雄黃的主要成分，作為傳統(tǒng)中藥，砷劑已被有效地用于治療炎癥、潰瘍、血吸蟲病等，并在癌癥治療中具有較好的療效[16]。中藥雄黃能夠抑制腫瘤組織新生血管的生成而導致腫瘤組織壞死，發(fā)揮抗腫瘤作用[17]。Survivin是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新型凋亡抑制因子，其過度表達與惡性腫瘤細胞的增殖活性有關[18]，相關研究表明[19-20]，OLP 中 Survivin 蛋白表達上調，其表達水平增高是OLP惡變發(fā)生發(fā)展中的早期事件。雄黃可降低Survivin蛋白的表達，同時抑制炎癥介質TNF-α過度釋放達到治療目的。巴豆是大戟科植物巴豆（Croton tiglium L）的種子,豆霜為巴豆的炮制加工品，巴豆使紅細胞膜和牛血清白蛋白α螺旋量增加,改變膜蛋白二級結構,其抗腫瘤作用可能與之相關，同時具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗菌等藥理作用，但具體的作用機制尚不明確。

綜上所述，本試驗表明，由姜黃、雄黃、豆霜配伍制成的我院院內制劑協(xié)日嘎三味散是治療OLP較為安全、有效的藥物，且遠期復發(fā)率低，出現(xiàn)局部及全身的不良反應也比較少見，可在OLP疾病的臨床治療中進行推廣應用。

[1]Orlando B,Bragazzi N,Nicolini O.Bioinformatics and systems biology analysis of genes network involved in OLP（Oral Lichen Planus）patho-genesis[J].Arch Oral Biol,2013,58:664-673.

[2]Thongprasom K,Luengvisut P,Wongwatanakij A,et al.Clinical evaluation in treatment of oral lichen planus with topical fluocinolone acetonide:a 2-year follow-up[J].J Oral Pathol Med,2003,32:315-322.

[3]Raghunandan BN,Sanjai K,Kumaraswamy J,et al.Expression of human telomerase reverse transcriptase protein in oral epithelial dysplasia and oral squamous cell carcinoma:An immunohistochemical study[J].J Oral Maxillofac Pathol,2016,20:96-101.

[4]Yang H,Wu Y,Ma H,et al.Possible alternative therapies for oral lichen planus cases refractory to steroid therapies[J].Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol,2016,121:496-509.

[5]Soto Araya M,Rojas Alcayaga G,Esguep A.Association between psychological disorders and the presence of oral lichen planus,burning mouth syndrome and recurrent aphthous stomatitis[J].Med Oral,2004,9:1-7.

[6]李潔婷,柳志文.口腔扁平苔蘚治療進展[J].中國實用口腔科雜志,2010,3（3）:179-182.

[7]周剛,劉宏偉,林海,等.口腔扁平苔蘚（萎縮型、糜爛型）療效評價標準（試行）[J].中華口腔醫(yī)學雜志,2005,40（2）:92-93.

[8]Srinivas K,Aravinda K,Ratnakar P,et al.Oral lichen planus:reviewonetiopathogenesis[J].NatlJMaxillofacSurg,2011,2:15-16.

[9]Nair GR,Naidu GS,Jain S,et al.Clinical effectiveness of aloe vera in the management of oral mucosal disease-a systematic review[J].J Clin Diagn Res,2016,10:1-7.

[10]Carbone M,Goss E,Carrozzo M,et al.Systemic and topical corticosteroid treatment of oral lichen planus:a comparative study with long-term follow-up[J].J Oral Pathol Med,2003,32:323-329.

[11]Fricain JC,Sibaud V,Campana F,et al.Mucosal pigmentation after oral lichen planus treatment with topical tacrolimus[J].Dermatology,2005,210:229-232.

[12]Wee JS,Shirlaw PJ,Challacombe SJ,etal.Efficacy of mycophenolate mofetil in severe mucocutaneous lichen planus:a retrospective review of 10 patients[J].Br J Dermatol,2012,167:36-43.

[13]Ormerod AD,Campalani E,Goodfield M.British Association of Dermatologists guidelines on the efficacy and use of acitretin in dermatology[J].Br J Dermatol,2010,162:952-963.

[14]王涵東,梁維邦.姜黃素的研究進展 [A].江蘇醫(yī)藥,2014,40（10）:1193-1194.

[15]Zhang A,Sun H,Wang X.Recent advances in natural products from plants for treatment of liver diseases[J].Eur J Med Chem,2013,63:570-577.

[16]Ramanathan K,Anusuyadevi M,Shila S,et al.Ascorbic acid and alpha-tocopherol as potent modulators of apoptosis on arsenic induced toxicity in rats[J].Toxicol Lett,2005,156:297－306.

[17]伏旭,李培武,尹穩(wěn).雄黃抗腫瘤作用的研究進展 [A].沈陽藥科大學學報,2016,33（11）:914-919.

[18]Porebska I,Sobanska E,Kosacka M,et al.Apoptotic regulators:P53 and survivin expression in non-small cell lung cancer[J].Cancer Genomics Proteomics,2010,7:331-335.

[19]徐正茂,韓前超,劉敏.COX-2與Survivin在口腔扁平苔蘚中的表達及其意義[A].口腔醫(yī)學研究,2011,27（2）:136-138.

[20]尚君蘭,李愛霞,毛蘭萍,等.Survivin在口腔扁平苔蘚癌變過程中的表達[A].鄭州大學學報,2011,38（4）:407-409.