馬珂 王淑平 孫文琴 張軍 陳慧芬

(同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院 檢驗(yàn)科， 上海 201204)

難治性婦產(chǎn)科大出血的救治，除綜合治療外需要大量輸血治療。創(chuàng)傷外科學(xué)研究證實(shí)，大量輸血可導(dǎo)致凝血功能低下性異常，施行成分輸血，可改善此種凝血功能異常[1,2]。因孕產(chǎn)婦有生理性凝血保護(hù)機(jī)制，故一旦發(fā)生大出血，即說明機(jī)體已存在凝血功能低下[3]，此種情況下實(shí)施有檢驗(yàn)?zāi)笜?biāo)指導(dǎo)下的按需成分輸血方案，有較好的臨床 治療效果。本研究檢索了近十余年國(guó)內(nèi)期刊公開發(fā)表的，在難治性婦產(chǎn)科大出血的救治中，有關(guān)成分輸血和常規(guī)輸血對(duì)照研究的文獻(xiàn)，篩選提取關(guān)于凝血檢驗(yàn)指標(biāo)的研究，采用Meta分析的方法，綜合分析國(guó)內(nèi)成分輸血救治難治性婦產(chǎn)科大出血方面的病例資料，對(duì)比成分輸血和常規(guī)輸血兩種方法對(duì)病人凝血檢驗(yàn)指標(biāo)的影響結(jié)果，為臨床成分輸血進(jìn)一步提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排出標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類型：2005年～2016年國(guó)內(nèi)公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和隊(duì)列研究。②研究對(duì)象：納入研究病例符合難治性婦產(chǎn)科大出血診斷[4]，及/或符合大量輸血標(biāo)準(zhǔn)[5]。③干預(yù)措施：兩組常規(guī)治療相同，常規(guī)輸血組輸注全血或簡(jiǎn)單地輸注紅細(xì)胞懸液等；成分輸血組在檢驗(yàn)?zāi)笜?biāo)的指導(dǎo)下按需成分輸血，檢驗(yàn)項(xiàng)目為血常規(guī)和凝血四項(xiàng)中的部分或全部項(xiàng)目。④結(jié)局指標(biāo)：外周血血小板計(jì)數(shù)(PLT)、凝血酶原時(shí)間(PT)和活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)，記錄方式以計(jì)數(shù)量表的量化性質(zhì)反映，每個(gè)研究均有兩組對(duì)此三項(xiàng)基線指標(biāo)的對(duì)照結(jié)果，且沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P>0.5。⑤論文一般資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)①非對(duì)照研究。②干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，包括兩組的基本干預(yù)措施不一致、成分輸血組做了亞組分組、特殊藥物干預(yù)(中藥、肝素等)。③結(jié)局指標(biāo)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、結(jié)果記錄格式不符合。④沒有兩組輸血前的基線指標(biāo)對(duì)照結(jié)果和資料不完整。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略 中文檢索以“產(chǎn)科、產(chǎn)婦、產(chǎn)后”；“成分輸血、大出血、大量輸血”；“凝血功能、凝血四項(xiàng)、凝血指標(biāo)”為檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(Wanfang)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)的所有相關(guān)文獻(xiàn)，再在檢索結(jié)果中輔以手工檢索，最后按納入/排除標(biāo)準(zhǔn)確定最終納入研究的文獻(xiàn)。

1.2.2 資料提取 對(duì)各數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果，分別以PDF格式下載，去除重復(fù)下載的文獻(xiàn)后，通過閱讀文題和摘要，按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，排除明顯無相關(guān)性的文獻(xiàn)。對(duì)于納入文獻(xiàn)，由兩名作者分別按照如下流程提取資料：針對(duì)每一原始研究，閱讀文獻(xiàn)全文，提取并記錄研究名稱、研究類型、第一作者、首次發(fā)表時(shí)間、報(bào)告條目數(shù)、兩組的干預(yù)措施、基線資料比較和結(jié)局指標(biāo)等；分別記錄各研究成分輸血組和常規(guī)輸血組的血小板數(shù)(PLT)、凝血酶原時(shí)間(PT)和活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)三項(xiàng)指標(biāo)的具體數(shù)值。

1.2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評(píng)價(jià)量表(Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale，NOS)[6]進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。由馬珂和王淑平2位評(píng)價(jià)員按照上述標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立檢索、納入和評(píng)價(jià)。所有分歧通過討論解決，必要時(shí)交由第三方陳慧芬仲裁。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Cochrane 國(guó)際協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta 分析。連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)、二分類變量采用優(yōu)勢(shì)比(OR)及其95% 可信區(qū)間(CI)對(duì)結(jié)果進(jìn)行描述。對(duì)納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≥0.05 ，I2≤ 50% ，說明各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若P< 0.05 ，I2> 50% ，說明各研究間具有異質(zhì)性，對(duì)其異質(zhì)性來源進(jìn)行分析，若無法解決或無法判定異質(zhì)性來源，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究資料結(jié)果 計(jì)算機(jī)初檢共檢出有關(guān)文獻(xiàn)428篇，經(jīng)按照文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)逐層篩選，最終納入研究文獻(xiàn)8篇[7-14]，均為中文文獻(xiàn)，共有研究對(duì)象445例，其中成分輸血組244例；常規(guī)輸血組201例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果(見圖1)；納入研究8篇文獻(xiàn)的基本信息，見表1。

2.2 納入資料分析

2.2.1 成分輸血組與常規(guī)輸血組外周血血小板計(jì)數(shù)(PLT)檢驗(yàn)結(jié)果的比較 8篇文獻(xiàn)中有7篇報(bào)道了輸血后患者血小板(PLT)檢驗(yàn)結(jié)果的比較，有1篇未作PLT，各研究之間的同質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P=0.18,I2=33%,表明7篇文獻(xiàn)具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，綜合檢驗(yàn)結(jié)果：Z=9.70，加權(quán)均數(shù)差(MD)值11.24(8.97～13.51)，P<0.00001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，成分輸血組的外周血血小板計(jì)數(shù)顯著高于常規(guī)輸血組，見圖2。

2.2.2 成分輸血組與常規(guī)輸血組凝血酶原時(shí)間(PT)檢驗(yàn)結(jié)果的比較

8篇文獻(xiàn)均報(bào)道了輸血后患者凝血酶原時(shí)間(PT)檢驗(yàn)結(jié)果的比較，各研究之間的同質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P=0.009,I2=63%,表明8篇文獻(xiàn)不具同質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，綜合檢驗(yàn)結(jié)果：Z=6.80，加權(quán)均數(shù)差(MD)值-2.62(-3.38～-1.87)，P<0.00001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，成分輸血組的凝血酶原時(shí)間值更接近正常值，與常規(guī)輸血組相比差異顯著，見圖3。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Literature screening process

圖2 兩組血小板(PLT)檢驗(yàn)結(jié)果Meta分析森林圖Figure 2 The forest map of Meta analysis of test results of two groups of PLT

圖3 兩組凝血酶原時(shí)間(PT)檢驗(yàn)結(jié)果Meta分析森林圖Figure 3 The forest map of Meta analysis of test results of two groups of PT

2.2.3 成分輸血組與常規(guī)輸血組活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)檢驗(yàn)結(jié)果的比較 8篇文獻(xiàn)報(bào)道了輸血后患者活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)檢驗(yàn)結(jié)果的比較，各研究之間的同質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P=0.02,I2=60%,表明8篇文獻(xiàn)不具同質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，綜合檢驗(yàn)結(jié)果：Z=5.21，加權(quán)均數(shù)差(MD)值-4.04(-5.56～-2.52)，P<0.00001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，成分輸血組的活化部分凝血活酶時(shí)間值更接近正常值，與常規(guī)輸血組相比差異顯著，見圖4。

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的8篇文獻(xiàn)有隨機(jī)對(duì)照研究和隊(duì)列研究?jī)深?，故采用NOS評(píng)分均，結(jié)果均在7分以上(見表1)，方法學(xué)質(zhì)量較高。

2.3.1 異質(zhì)性來源分析 分析顯示三項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)中有兩項(xiàng)異質(zhì)性較高，分析其異質(zhì)性來源有：①納入研究的樣本量較小。②納入的各研究的檢驗(yàn)方法和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)可能不統(tǒng)一。嘗試亞組分層分析：多數(shù)亞組仍有較高的異質(zhì)性，I2>0.5，各亞組合并效應(yīng)檢驗(yàn)與綜合檢驗(yàn)結(jié)果一致，且meta分析森林圖顯示各研究的效應(yīng)方向基本一致。放棄做亞組分析檢驗(yàn)，進(jìn)行偏倚分析和敏感性分析，以判斷該meta分析的可信度。

2.3.2 發(fā)表偏倚分析 研究結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖7篇論文,可見兩邊分布較對(duì)稱不均，認(rèn)為存在發(fā)表偏倚，見圖5。

圖4兩組活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)檢驗(yàn)結(jié)果Meta分析森林圖
Figure4TheforestmapofMetaanalysisoftestresultsoftwogroupsofAPTT

圖5 納入研究7篇文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)漏斗圖Figure 5 The funnel plot of outcome indicators of the seven literatures included in the study

針對(duì)發(fā)表偏倚分析采用失安全系數(shù)方法進(jìn)行評(píng)估，應(yīng)用公式Nfs0.05=(ΣZ/1.64)2-k計(jì)算[15]，PLT、PT和APTT三項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)的Nfs0.05值分別為：186.34、333.79和186.90結(jié)果遠(yuǎn)大于5K+1=41，表明結(jié)果受發(fā)表偏倚影響甚小，結(jié)果可信度高。

2.3.3 敏感性分析 采用兩種方法進(jìn)行敏感性分析：①先后用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型分析；比較合并效應(yīng)量的變化。②采用逐一剔除每篇文獻(xiàn)的方法，比較剔除前后的合并效應(yīng)量的變化。結(jié)果顯示，兩種方法的前后合并效應(yīng)量均無明顯變化，表明本研究所得結(jié)果穩(wěn)定。

3 討論

難治性婦產(chǎn)科大出血是婦產(chǎn)科常見的急性危重癥，對(duì)其的診治搶救總結(jié)屢見報(bào)道，大出血是指累計(jì)出血量超過1000mL；難治性是指生命體征受影響，心率血壓意識(shí)異常，并伴有凝血功能異常，因此而引起惡性循環(huán)。創(chuàng)傷外科學(xué)研究證實(shí)，大量輸血可導(dǎo)致凝血功能低下性異常，施行成分輸血方案后，理論上此種凝血功能異常有明顯的改善，并多有臨床試驗(yàn)證實(shí)[16,17]。孕產(chǎn)婦屬于特殊的生理時(shí)期，本存在有凝血功能異常，故產(chǎn)科出血更容易發(fā)展成為大出血，乃至發(fā)生彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)，此即為難治性婦產(chǎn)科大出血[18,19]。由此可見，孕產(chǎn)期應(yīng)盡可能避免實(shí)施任何有影響凝血功能的診療措施，誠(chéng)然，也包括大量常規(guī)方法輸血措施，換而言之，就是說對(duì)于孕產(chǎn)期病人，成分輸血尤為重要[20,21]。近年來，該方面的理論已被廣泛接受，并有作者進(jìn)行了成分血的制備，及不同病情狀態(tài)下成分輸血方案的總結(jié)和研究[22-24]。

外周血血小板計(jì)數(shù)(PLT)、凝血酶原時(shí)間(PT)和活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)是臨床上最常用的凝血功能檢驗(yàn)指標(biāo)，其中PLT直接反應(yīng)血小板數(shù)值正常與否，PT和APTT分別是通過檢測(cè)外源性凝血和內(nèi)源性凝血功能，反應(yīng)機(jī)體多種凝血因子缺乏與否及其程度。雖然在凝血功能紊亂早期上述三指標(biāo)多不表現(xiàn)出異常，但當(dāng)凝血功能紊亂治療有效時(shí)，原已異常改變的此三項(xiàng)指標(biāo)則迅速出現(xiàn)向良性變化表現(xiàn)，故臨床上將此三項(xiàng)做為判斷凝血紊亂療效的常用指標(biāo)。本Meta分析結(jié)果顯示：輸血治療后兩組血小板(PLT)檢驗(yàn)結(jié)果比較的綜合檢驗(yàn)結(jié)果：Z=9.70，加權(quán)均數(shù)差(MD)值11.24(8.97～13.51)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；凝血酶原時(shí)間(PT)的綜合檢驗(yàn)結(jié)果：Z=6.80，加權(quán)均數(shù)差(MD)值-2.62(-3.38～-1.87)，P<0.00001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)的綜合檢驗(yàn)結(jié)果：Z=5.21，加權(quán)均數(shù)差(MD)值-4.04(-5.56～-2.52)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 結(jié)論

本文資料顯示，有方案計(jì)劃的成分輸血，可促使婦產(chǎn)科大出血病人的凝血功能紊亂狀態(tài)迅速緩解，對(duì)臨床療效有實(shí)質(zhì)性幫助。但尚需大樣本、多中心、統(tǒng)一方案的研究結(jié)果加以印證。

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