張桂貞 李海燕 韓晶 胡斌

(1.西安市第四醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 710004；2. 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)系地方病研究所/ 環(huán)境與疾病相關(guān)基因教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 710061)

質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)特異性作用于H+/K+-ATP酶，具有較強(qiáng)的抑酸作用，起效快、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，被廣泛用于治療消化性潰瘍、胃食管反流病及卓-艾綜合征等，目前已成為治療胃酸相關(guān)性疾病的一線藥物。近年來(lái)，隨著人們生活節(jié)奏加快、工作壓力增大，消化系統(tǒng)疾病的發(fā)病率有所增加，PPIs的用量明顯上升。為進(jìn)一步促進(jìn)臨床高效、合理應(yīng)用PPIs，有必要了解該類(lèi)藥物在臨床上的使用情況，對(duì)于指導(dǎo)臨床用藥有重要意義。為了解西安地區(qū)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用狀況和發(fā)展趨勢(shì)，本文對(duì)西安地區(qū)43家醫(yī)院質(zhì)子泵抑制劑使用的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析，旨在了解其發(fā)展趨勢(shì)，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 本研究數(shù)據(jù)由西安市合理用藥質(zhì)控中心提供，包括2013～2015年西安市43家基層醫(yī)院(含西安市內(nèi)醫(yī)院25所，郊縣醫(yī)院18所；二甲醫(yī)院27所，二乙醫(yī)院12所，一甲醫(yī)院4所)使用質(zhì)子泵抑制劑的名稱(chēng)、生廠廠家、規(guī)格、單價(jià)、銷(xiāo)售數(shù)量、銷(xiāo)售金額、全院藥品銷(xiāo)售金額、全院PPI銷(xiāo)售金額等(均由質(zhì)控中心下屬單位按年度上報(bào))。

1.2 方法 對(duì)質(zhì)子泵抑制劑銷(xiāo)售總金額、質(zhì)子泵抑制劑金額占藥品銷(xiāo)售總金額比率、用藥頻度(DDDs)、藥品日均費(fèi)用(DDC)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。依據(jù)第17版《新編藥物學(xué)》[1]的規(guī)定，結(jié)合藥品說(shuō)明書(shū)和臨床實(shí)際用藥情況，綜合確定各質(zhì)子泵抑制劑的限定日劑量(DDD)值。DDDs=各質(zhì)子泵抑制劑用量/該藥品的DDD值。DDDs 越大說(shuō)明藥物的使用頻度越高，即反映臨床對(duì)該藥的選擇傾向性越大。各質(zhì)子泵抑制劑用量由銷(xiāo)量與規(guī)格的乘積所得。DDDs越大，說(shuō)明該藥使用頻率越高。藥品日均費(fèi)用(DDC)=某藥品的銷(xiāo)售總金額/該藥的DDDs，DDC可反映出患者使用該藥品的平均日治療費(fèi)用。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)處理采用Excel 2010軟件。計(jì)數(shù)資料以穎數(shù)(百分比)表示。

2 結(jié)果

2.1 各類(lèi)質(zhì)子泵抑制劑的品種數(shù)、銷(xiāo)售金額及構(gòu)成比 將質(zhì)子泵抑制劑分為口服制劑、靜脈制劑兩類(lèi)。2013～2015年43家醫(yī)院使用質(zhì)子泵抑制劑品種數(shù)、銷(xiāo)售金額均呈遞增趨勢(shì)。靜脈制劑所占銷(xiāo)售金額份額連續(xù)3年均超過(guò)70%；口服制劑所占金額份額達(dá)到25%以上。3年來(lái)43家醫(yī)院對(duì)PPIs品種選擇傾向性基本穩(wěn)定，主要集中在泮托拉唑，奧美拉唑，雷貝拉唑，蘭索拉唑及埃索美拉唑，2015年新增了艾普拉唑，見(jiàn)表1。

表1 各年度兩種質(zhì)子泵抑制劑的銷(xiāo)售金額及構(gòu)成比Table 1 Consumption sum of PPIs and its proportion

2.2 質(zhì)子泵抑制劑金額占藥品總金額比率 43家二級(jí)醫(yī)院質(zhì)子泵抑制劑銷(xiāo)售金額占藥品總金額比率連續(xù)增長(zhǎng)，2014年、2015年較前一年的增長(zhǎng)率分別為14.68%、10.00%。其中12家醫(yī)院質(zhì)子泵抑制劑金額占藥品總金額比率連續(xù)三年持續(xù)增長(zhǎng)，10家醫(yī)院質(zhì)子泵抑制劑金額占藥品總金額比率連續(xù)三年持續(xù)下降，見(jiàn)表2。

表2 各年度質(zhì)子泵抑制劑金額占藥品總金額比率Table 2 The proportion of PPIs sum

2.3 質(zhì)子泵抑制劑單品種銷(xiāo)售金額、DDDS及DDC情況 3種靜脈用PPIs及3種口服PPIs(除泮托拉唑、埃索美拉唑口服制劑)銷(xiāo)售金額及DDDs均呈逐年遞增趨勢(shì)。靜脈用泮托拉唑連續(xù)3年居于銷(xiāo)售金額首位，DDDs也居前列；靜脈用奧美拉唑連續(xù)3年居于銷(xiāo)售金額第2位，DDDs也居前列；奧美拉唑口服制劑DDDs值連續(xù)3年居于首位，表明這些品種是臨床使用量較大的PPIs品種。泮托拉唑口服制劑、蘭索拉唑靜脈制劑2014年銷(xiāo)售金額較2013年分別增加了2.17、3.76倍。2015年奧美拉唑口服制劑的銷(xiāo)售金額是2013年的1.66倍。靜脈用蘭索拉唑DDC居首位，DDC最低的是奧美拉唑口服制劑。靜脈用奧美拉唑、雷貝拉唑及蘭索拉唑口服制劑價(jià)格也相對(duì)低廉，見(jiàn)表3。

表3 質(zhì)子泵抑制劑單品種銷(xiāo)售金額、DDDS及DDC情況Table 3 The consumption sum, DDDs and DDC of each PPI

3 討論

質(zhì)子泵抑制劑的使用現(xiàn)狀從表1～3可以看出，3年中，PPIs總銷(xiāo)售金額、PPIs所占金額比呈逐年上升趨勢(shì)；各PPIs(除泮托拉唑、埃索美拉唑口服制劑)銷(xiāo)售金額及DDDs也呈逐年遞增趨勢(shì)，表明該類(lèi)藥的應(yīng)用整體增長(zhǎng)，也從一定程度上說(shuō)明臨床對(duì)于這類(lèi)藥物的需求在不斷增加。靜脈用泮托拉唑連續(xù)3年居于銷(xiāo)售金額首位，DDDs也居前列；靜脈用奧美拉唑連續(xù)3年居于銷(xiāo)售金額第2位，DDDs也居前列；奧美拉唑口服制劑DDDs值連續(xù)3年居于首位，表明這些品種是臨床使用量較大的PPIs品種?？诜PIs制劑的DDDs比例連續(xù)3年達(dá)55%以上，超過(guò)靜脈PPIs制劑，說(shuō)明口服制劑較靜脈制劑應(yīng)用多，這主要因?yàn)榭诜苿┦褂梅奖?，適合消化性潰瘍、胃食管反流等患者長(zhǎng)期服用。注射用PPIs 的銷(xiāo)售金額比例高達(dá)70%，而DDDs比例約為40%，說(shuō)明其整體價(jià)格高于口服制劑。

在各種PPI中，奧美拉唑上市最早，生產(chǎn)廠家最多，品種規(guī)格齊全，國(guó)產(chǎn)制劑價(jià)格便宜，在臨床應(yīng)用中占有重要地位。奧美拉唑口服制劑DDDs值連續(xù)3年居于首位，表明其在臨床應(yīng)用最廣泛。經(jīng)過(guò)幾年的藥品招標(biāo)，質(zhì)子泵抑制劑的價(jià)格在逐步走低[6]。本研究表明，DDC最低的是奧美拉唑口服制劑，這主要是因?yàn)閲?guó)內(nèi)奧美拉唑口服制劑生產(chǎn)廠家較多，部分制劑價(jià)格偏低。奧美拉唑口服制劑DDC最小，但其在臨床的使用居于主流，表明價(jià)格低廉的藥品更受到基層醫(yī)院患者和醫(yī)師的青睞。因奧美拉唑易受CYP2C19基因型影響[2]，存在藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)上明顯的個(gè)體差異和復(fù)雜的藥物相互作用[3]，逐步被其他PPIs制劑取代。新型PPIs療效更好，個(gè)體差異小，藥物代謝對(duì)CYP2C19 的依賴(lài)性小，與其他藥物間的相互作用也少[4]。與奧美拉唑相比，泮托拉唑與其他藥物基本無(wú)相互作用，生物利用度較高，有更高的配伍安全性[5]。泮托拉唑的銷(xiāo)售金額連續(xù)3年穩(wěn)居第1位。雷貝拉唑?yàn)樾乱淮鶳PIs，緩解日間和夜間疼痛的能力優(yōu)于奧美拉唑，對(duì)幽門(mén)螺桿菌的抑制作用強(qiáng)于奧美拉唑和蘭索拉唑，抑酸作用更強(qiáng)，起效更快，主要經(jīng)非酶途徑代謝[3]。基因多態(tài)性對(duì)該類(lèi)藥物的療效影響依次是雷貝拉唑<泮托拉唑<埃索美拉唑<奧美拉唑<蘭索拉唑[2]，提示雷貝拉唑與多種經(jīng)CYP代謝藥合用時(shí)，發(fā)生藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)較其他PPI低?；谝陨蟽?yōu)點(diǎn)，雷貝拉唑鈉銷(xiāo)售金額及DDDs 排序3年來(lái)穩(wěn)居第4 位。蘭索拉唑上市僅晚于奧美拉唑，抑酸作用優(yōu)于奧美拉唑，價(jià)格上不及奧美拉唑廉價(jià)；從療效、不良反應(yīng)看，不如其它幾個(gè)新型質(zhì)子泵抑制劑，其市場(chǎng)份額仍偏低。從統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)看，近年來(lái)蘭索拉唑用量增長(zhǎng)緩慢，增長(zhǎng)勢(shì)頭遠(yuǎn)不及其它幾個(gè)新型質(zhì)子泵抑制劑，有逐漸衰退的趨勢(shì)[6]。由表3可見(jiàn)，蘭索拉唑DDC值偏高，靜脈用蘭索拉唑DDC高達(dá)187.97，而DDDs值排序遠(yuǎn)落后于其他PPIs，顯示價(jià)格因素成為限制其應(yīng)用的主要因素。埃索美拉唑抑制胃酸分泌作用明顯優(yōu)于奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑和雷內(nèi)拉唑鈉，特別是老年患者一般情況不需要調(diào)整藥物劑量[7]。由于該藥還在專(zhuān)利保護(hù)期，價(jià)格相對(duì)偏高，導(dǎo)致其所占市場(chǎng)份額并不高。表3顯示，埃索美拉唑的DDDs 較小，DDC較大，說(shuō)明其雖有經(jīng)濟(jì)效益但使用率低，價(jià)格高昂是其應(yīng)用量小的主要原因。表明基層臨床醫(yī)師在注重藥物療效的同時(shí)著重考慮了患者的經(jīng)濟(jì)承受能力。

2013-2015年西安地區(qū)43家基層醫(yī)院PPIs使用情況與文獻(xiàn)報(bào)道的其他城市醫(yī)療機(jī)構(gòu)PPIs使用情況基本一致[8]，各個(gè)品種構(gòu)成比穩(wěn)定，老牌PPIs仍占主導(dǎo)地位，口服奧美拉唑制劑的使用仍占主流[6，9]，靜脈用泮托拉唑銷(xiāo)售金額最大[3，10]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督局(FDA)提醒臨床醫(yī)師在應(yīng)用氯吡格雷時(shí)應(yīng)考慮基因多態(tài)性問(wèn)題，勿與奧美拉唑合用[11]。對(duì)服用氯吡格雷時(shí)需合用PPIs患者，建議選用泮托拉唑[12-13]。本研究中泮托拉唑銷(xiāo)售金額最高可能與醫(yī)生逐步遵循指南，權(quán)衡利弊，一方面嚴(yán)格遵循抗血小板治療的適應(yīng)證，按需選擇PPIs；另一方面盡量選用與氯吡格雷相互作用最小的PPIs[14]有關(guān)。

全球每年因應(yīng)用PPIs耗費(fèi)極大，約為70億英鎊[15]，其中70%為非臨床應(yīng)用指征。在澳大利亞、愛(ài)爾蘭和英國(guó)接受PPI治療的患者中，分別有63%，33%和67%并不符合用藥標(biāo)準(zhǔn)[16-17]。PPIs的總體用藥頻度增長(zhǎng)迅猛，這與我國(guó)消化性潰瘍患病率逐年下降情況并不相符，說(shuō)明目前普遍存在PPIs過(guò)度使用的現(xiàn)象[18]。國(guó)內(nèi)質(zhì)子泵抑制劑使用量呈現(xiàn)出不斷遞增的趨勢(shì)，不可忽視其過(guò)度使用、無(wú)指征用藥、使用療程過(guò)長(zhǎng)和用法用量錯(cuò)誤等不合理使用現(xiàn)象[19-23]。過(guò)度使用質(zhì)子泵抑制劑增加藥品不良反應(yīng)發(fā)生率。長(zhǎng)期應(yīng)用PPIs可能會(huì)導(dǎo)致胃腸道營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(維生素B12以及鈣、鐵、鎂等多種礦物質(zhì))吸收異常、胃腸道黏膜增殖異常、感染(肺炎、腸道菌群紊亂)和骨代謝異常(骨質(zhì)疏松、骨折)和心血管等多種風(fēng)險(xiǎn)增加[24]。短期使用PPIs也會(huì)增加社區(qū)獲得性肺炎的發(fā)病率[25]。

4 結(jié)論

2013～2015年西安地區(qū)43家基層醫(yī)院質(zhì)子泵抑制劑的銷(xiāo)售金額及用量都在快速增長(zhǎng)，已成為西安地區(qū)醫(yī)院臨床用藥的重要組成部分。臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，注意藥物的使用療程、用法用量、配伍禁忌及相互作用[26]；建議相關(guān)行政部門(mén)加強(qiáng)對(duì)此類(lèi)藥物的監(jiān)管，以確保安全、有效和經(jīng)濟(jì)用藥。

[1]陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué)[M].第17 版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011:469-472.

[2]Blume H，onath F，arnke A，etal. Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibitor[J]. Drug Safety，2006，29(9):769-784.

[3]雷永芳，劉東.武漢地區(qū)34家醫(yī)院質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用分析[J].解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，2016，32(2):191-194.

[4]陳堅(jiān).質(zhì)子泵抑制劑的分類(lèi)及藥理學(xué)特性[J].上海醫(yī)藥，2013，34(21) : 3-7.

[5]梁建華，張石革.質(zhì)子泵抑制劑的研究進(jìn)展與臨床應(yīng)用[J].中國(guó)藥房，2002，13(1):51.

[6]嚴(yán)玲.杭州地區(qū)19 家醫(yī)院2004-2008 年質(zhì)子泵抑制劑利用分析[J].中國(guó)藥房，2010，21(22) : 2037-2039.

[7]黃珊，劉瑩，宋洪濤.質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用中存在的問(wèn)題及其合理使用[J].解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，2014，30(6) : 570-572.

[8]王芳，李雪蓮.2011-2013年北京某三甲綜合性醫(yī)院住院患者質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用分析[J].臨床誤診誤治，2015，28(4):103-107.

[9]譚昀，杜熙，蔡佳，等.六城市醫(yī)療機(jī)構(gòu)質(zhì)子泵抑制劑藥物使用分析[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2015，50(9) : 821-823.

[10] 譚秋紅，羅圣平，黃麗.我院2011-2013年質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用分析[J].西北藥學(xué)雜志，2015，30(4):422-424.

[11] FDA reminder to avoid concomitant use of Plavix(clopidogrel)and omeprazole [EB/OL].[2012-03-15].http://www.fda.gov/Drugs/Drug Safety/ucm 231161.htm.

[12] 蔣蔚茹，鐘良.氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑的相互作用[J].上海醫(yī)藥，2013， 34(21):16-19.

[13] 余蓮英，沙衛(wèi)紅，王啟儀.肝藥酶CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷及質(zhì)子泵抑制劑藥物相互作用的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)工程，2011，19(4):154-155.

[14] 黃瑾，劉正躍，田涇.長(zhǎng)期大劑量使用質(zhì)子泵抑制劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)和藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2012，32(20): 1648-1651.

[15] Reeve E，Andrews JM，Wiese MD，etal.Feasibility of a patientc entered deprescribing process to reduce inappropriate use of proton pump inhibitors[J]. Annals of Pharmacotherapy，2015，49(1):29-38.

[16] Naunton M，Peterson GM，Bleterson GM，etal.Overuse of proton pump inhibitors[J].Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics，2000,25(5):330-340.

[17] Walker NM，McDonald J.An evaluation of the use of proton pump inhibitors[J]. Pharmacy World & Science，2001，23(3):116-117.

[18] 高云玲，劉家宜，陳素卿.我院質(zhì)子泵抑制劑用藥分析及合理使用探討[J].中國(guó)藥物濫用防治雜志，2014，20(4):195-212.

[19] 尹鋼，張石革.2010-2013年全國(guó)醫(yī)院系統(tǒng)質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用趨勢(shì)及相關(guān)問(wèn)題分析[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2016，16(6):817-820.

[20] 鄧健浩，修連喜，林素珍.我院質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用的合理性分析[J].中國(guó)執(zhí)業(yè)藥師，2015，12(9):10-14.

[21] 門(mén)冬霞，崔俊麗，丁興進(jìn).2011-2013年南通大學(xué)附屬東臺(tái)醫(yī)院質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析雜志，2014，14(10)：852-855.

[22] 盛莉.某院質(zhì)子泵抑制劑使用情況分析[J].中國(guó)藥房雜志，2013，24(42)：3321-3325.

[23] 王華，周鵬.某院質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用情況分析[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2013，33(21)：2787-2789.

[24] 張石革.質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J].中國(guó)執(zhí)業(yè)藥師，2015，12 (7):31-37.

[25] Bateman BT，Bykov K，choudhry NK，etaI.Type of stress ulcer prophylaxis and risk of nosocomial pneumonia in cardiac surgical patients：cohort study[J] .British Medical Journal，2013，347-416.

[26] 朱愛(ài)國(guó)，王建，張桂芬.我院2011-2013年質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用分析[J].中國(guó)藥房，2015，26(14):1914-1917.