王琳 溫子祿 朱益軍 陳輝 張仁芳 沈銀忠 宋言崢

(復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心 1.胸外科；2.感染科，上海 200000)

人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency virus, HIV)感染的患者發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)比普通人群明顯增高，特別是卡波齊肉瘤和非霍奇金淋巴瘤等HIV相關(guān)性腫瘤[1-2]。隨著高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒HAART應(yīng)用，艾滋病死亡率及其相關(guān)性腫瘤發(fā)病率有一定程度下降。然而，近年來HIV非相關(guān)性腫瘤，尤其是肺癌發(fā)病率在艾滋病患者中卻有顯著上升的趨勢[1，3]。本文就收治的HIV合并肺癌患者，采用HAART聯(lián)合化療和單純化療進(jìn)行分析，探討提高HIV感染合并肺癌療效及生存質(zhì)量，同時(shí)減少骨髓抑制的有效治療方案。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取上海市公共衛(wèi)生臨床中心2011年1月～2015年10月收治的HIV合并肺癌患者30例，并按隨機(jī)數(shù)字表法分為HAART聯(lián)合化療組15例，其中男性14例，女性1例，平均年齡(26.13±6.75)歲和單純化療組15例，其中男性13例，女性2例，平均年齡(63.07±6.36)歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65歲的成年患者。②性別不拘。③當(dāng)?shù)丶部刂行膶?shí)驗(yàn)室確認(rèn)HIV-1抗體陽性。④符合2009年UICC聯(lián)盟的非小細(xì)胞肺癌診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)[18]。⑤經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理組織確診肺癌。⑥Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分>60分。⑦符合化療指征且無化療禁忌證和同一患者多次住院的，以發(fā)生骨髓抑制的那次資料入選，對(duì)于同一患者多次住院又多次發(fā)生骨髓抑制的，以發(fā)生骨髓抑制最重的那次資料入選；剔除資料不全、依從性差者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血液系統(tǒng)疾病者。②自身免疫性疾病患者。③惡性腫瘤患者。④嚴(yán)重的心腦血管等疾病患者。⑤肝腎功能不全者。⑥精神疾患者。如患者中途退出試驗(yàn)或在試驗(yàn)過程中轉(zhuǎn)院治療則按照1：1比例相應(yīng)補(bǔ)充受試患者進(jìn)入試驗(yàn)組。所有患者及其直系家屬均簽署知情同意書，充分保障患者的醫(yī)療安全和隱私權(quán)。

1.2 治療方法

1.2.1 HAART聯(lián)合化療組治療方案 采用兩種核苷類抗逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)合一種非核苷類抗逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(2NRTIS+1NNRTI)，即包括國家衛(wèi)生部提供的HIV免費(fèi)治療藥物：齊多夫定(AZT，英國 葛蘭素史克)、拉米夫定(3TC，英國 葛蘭素史克)、司他夫定(D4T，英國 葛蘭素史克)、奈韋拉平(NVP，英國 葛蘭素史克)和依非韋倫(EFV，英國 葛蘭素史克)。治療方案為：AZT+3TC+EFV(或NVP)一線方案。

1.2.2 單純化療組治療方案 采用含鉑雙藥聯(lián)合化療：培美曲塞(500 mg/m2，d1；美國 禮來公司)+順鉑(75mg/m2，d1；美國 禮來公司)；多西他賽+奈達(dá)鉑；吉西他濱+奈達(dá)鉑。

1.2.3 質(zhì)量控制和雙盲原則 質(zhì)量控制：實(shí)施兩種治療干預(yù)的研究人員均為同一組醫(yī)護(hù)人員，以保證干預(yù)治療的均一性。雙盲原則：①研究人員分為四組，第一組研究人員負(fù)責(zé)篩選和隨機(jī)分配試驗(yàn)對(duì)象；第二組負(fù)責(zé)施行干預(yù)；第三組負(fù)責(zé)進(jìn)行觀察指標(biāo)數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)采集；第四組負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的整理和統(tǒng)計(jì)分析以及文章撰寫。②試驗(yàn)對(duì)象的分組情況嚴(yán)格保密：試驗(yàn)對(duì)象和具體施行干預(yù)的研究人員均不清楚試驗(yàn)對(duì)象的具體分組。③四個(gè)研究組的研究人員對(duì)各自的操作互相保密。

1.2.4 觀察指標(biāo) ①治療周期結(jié)束后對(duì)患者的療效及不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)與統(tǒng)計(jì)。②治療周期結(jié)束后骨髓抑制程度根據(jù)世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)(見表1)。③治療周期結(jié)束后對(duì)病人進(jìn)行功能狀態(tài)評(píng)分(Karnofsky評(píng)分，KPS評(píng)分)。

表1 化療后骨髓抑制的分度Table 1 The degree of myelosuppression after chemotherapy

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計(jì)軟件包SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用方差分析，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用Fisher檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)均以±S表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者化療前后骨髓抑制指標(biāo)比較 HAART聯(lián)合化療組15例患者中骨髓抑制發(fā)生13例(86.67%)，其中1～4度骨髓抑制病例分別為：2、4、4和3例，構(gòu)成比為13.33%、26.67%、26.67%和20.00%；3例4度骨髓抑制患者給予輸血等對(duì)癥處理無死亡病例。單純化療組15例患者中骨髓抑制發(fā)生5例(33.33%)，其中1～4度骨髓抑制病例分別為：1、3、1和0例，構(gòu)成比為6.67%、20.00%、6.67%和0%，見表2。

2.2 兩組患者治療后的KPS評(píng)分 實(shí)施相應(yīng)治療后，HAART聯(lián)合化療組患者的KPS評(píng)分明顯高于單純化療組的患者(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患者化療前后骨髓抑制指標(biāo)比較Table 2 The data compares about the myelosuppression before and after chemotherapy

表3 兩組患者治療后的KPS評(píng)分Table 3 The KPS of patients after treatment

3 討論

近年來，肺癌是腫瘤發(fā)病率和死亡率上升最快的腫瘤，也是惡性腫瘤的首位死因。由于HAART聯(lián)合應(yīng)用多種藥物治療HIV以來，HIV患者可長期存活，導(dǎo)致HIV非相關(guān)性腫瘤發(fā)生率呈現(xiàn)上升趨勢，特別是 HIV合并肺癌[4-8]。Bower等[1]研究發(fā)現(xiàn)，HIV感染合并肺癌的發(fā)病率在HAART前期是0.8/10萬/年，HAART后期是6.7/10萬/年。Engels指出，HIV感染者肺癌的發(fā)病率是健康人的2.5倍[1，3，9]。HIV患者因自身免疫缺陷，常常導(dǎo)致肺部機(jī)會(huì)性感染，長期的炎癥可能是導(dǎo)致肺癌的因素之一[1，4，6，10-12]。因此美國國家癌癥研究院要求，在所有HIV感染患者中均應(yīng)加強(qiáng)肺癌的預(yù)防和篩查。

高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HAART，亦稱雞尾酒療法)是指通過三種或三種以上的抗病毒藥物聯(lián)合使用來治療艾滋病的療法。其療法的目的是使患者獲得長期有效的抗病毒效果，顯著降低與HIV相關(guān)的各種感染性疾病的患病率和死亡率[13]。HAART作為目前和今后一段時(shí)間內(nèi)HIV/AIDS最主要和最有效的治療手段，其不良反應(yīng)同時(shí)也引起普遍關(guān)注，尤其骨髓抑制是目前一線HAART方案中常見的不良反應(yīng)[14]。有研究認(rèn)為[15]， HAART治療期間骨髓抑制與患者年齡、性別、HAART治療方案、基線CD4+T淋巴細(xì)胞、聯(lián)合應(yīng)用具有骨髓抑制作用藥物相關(guān)。

對(duì)于HIV感染合并肺癌的化療治療，目前缺少相關(guān)指南，故而在患者免疫功能狀態(tài)正常及一般情況較好的情況下，應(yīng)遵循一般肺癌的化療方案治療。然而，由于HIV患者存在免疫功能缺陷，經(jīng)HAART的患者可能致骨髓抑制、免疫重建綜合征等，而化療本身往往具有免疫系統(tǒng)、骨髓抑制的毒副作用，勢必增加此類患者治療風(fēng)險(xiǎn)。在對(duì)該類人群實(shí)施化療時(shí)，化療前應(yīng)充分考慮患者HAART治療方案、年齡、CD4+T 淋巴細(xì)胞、肝腎功能等指標(biāo)，積極調(diào)整患者各項(xiàng)指標(biāo)，增強(qiáng)患者對(duì)化療的承受能力。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)施相應(yīng)治療后，雖然HAART治療聯(lián)合化療組的患者骨髓抑制明顯增加，但無嚴(yán)重的并發(fā)癥發(fā)生，KPS評(píng)分優(yōu)于單純化療組的患者。分析該現(xiàn)象的機(jī)理，筆者認(rèn)為與HAART療法緩解化療對(duì)骨髓造血系統(tǒng)的直接細(xì)胞毒作用有關(guān)[16;17]。這一試驗(yàn)結(jié)果說明，對(duì)于人類免疫缺陷病毒感染合并肺癌的患者，應(yīng)實(shí)施HAART治療聯(lián)合化療。因本研究病例數(shù)較少，且隨訪時(shí)間較短，尚無法完全正確的反映HIV合并肺癌患者人群化療的意義，但是隨著患者增多，希望更多的臨床醫(yī)師能夠意識(shí)到HIV合并肺癌的特殊性，化療前充分考慮患者HAART治療方案、療程、年齡等因素以及肝腎功能、血常規(guī)等指標(biāo)的評(píng)估。以提高HIV感染合并肺癌療效及生存質(zhì)量，減少骨髓抑制的發(fā)生，使患者在實(shí)際治療中獲益。

4 結(jié)論

本文資料顯示，HIV合并肺癌患者采用HAART聯(lián)合化療方案可明顯改善患者骨髓抑制指標(biāo)和提高KPS評(píng)分，尤其是4度骨髓抑制，優(yōu)于單純化療效果。但尚需大樣本、長時(shí)間隨訪研究。

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