蔣莉 周秋曦 何朗 王波 范昌碧 董瓊

(1.川北醫(yī)學院第二臨床醫(yī)學院·南充市中心醫(yī)院，四川 南充 637000； 2.成都市第五人民醫(yī)院，四川 成都 611130)

胸腔積液是內(nèi)科常見病、多發(fā)病，病因復雜多樣。按其發(fā)生機制可分為漏出性胸腔積液和滲出性胸腔積液兩類[1,2]。在我國，引起滲出性胸腔積液最常見的良性疾病是結(jié)核性胸膜炎，惡性疾病是肺癌胸膜轉(zhuǎn)移。主要依靠胸膜活檢進行病理診斷來確診[3,4]。但細針穿刺胸膜活檢和胸腔鏡胸膜活檢均為有創(chuàng)檢查，部分患者拒絕活檢或存在禁忌癥，且對部分最終診斷為良性胸腔積液的患者進行上述有創(chuàng)檢查會增加出血、氣胸等并發(fā)癥的風險且易導致檢查治療費用明顯增加。目前，臨床上還沒有可靠的生化標志物可用于診斷惡性胸腔積液[5]。通常臨床醫(yī)生在等待細胞學檢查結(jié)果的同時，將胸腔積液腺苷脫氨酶(ADA)的水平用作鑒別惡性積液的替代指標。但已有較多研究表明ADA水平與胸腔積液的良惡性相關(guān)性不高[6]。乳酸脫氫酶(LDH)是普遍存在的細胞酶，血漿LDH升高見于許多臨床情況如溶血、癌癥、敗血癥、人類免疫缺陷病毒感染等。晚期癌癥與其他疾病相比，有更高的血漿LDH濃度，可作為診斷惡性腫瘤和預測不良預后的生物學標志物[7,8]。本研究擬通過對357例確診為惡性腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移、結(jié)核性胸膜炎或類肺炎性積液的滲出性胸腔積液患者的血漿LDH和胸腔積液ADA以及比值進行回顧性分析，探討其在滲出性胸腔積液中的鑒別診斷價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本文資料來自南充市中心醫(yī)院2011年10月～2017年5月收治的357例滲出性胸腔積液患者血液、胸腔積液的LDH水平，胸腔積液ADA水平，計算血漿LDH與胸腔積液ADA比值。所有檢查結(jié)果均在患者入院后24小時內(nèi)獲得。所有患者均經(jīng)胸腔鏡活檢、抗酸染色、胸腔積液培養(yǎng)或抗感染治療隨訪等方式最終確診為肺癌胸膜轉(zhuǎn)移、結(jié)核性胸膜炎或類肺炎性積液。

1.2 檢測方法 患者入院24小時內(nèi)，靜脈采集全血4ml制備血漿，診斷性胸腔穿刺抽取胸腔積液4ml，均用德國羅氏公司的Roche MODULAR PPI自動生化分析儀測定血漿LDH水平和胸腔積液的ADA水平，計算血漿LDH與胸腔積液ADA比值。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，應用雙側(cè)Wilcoxon秩和檢驗(wilcoxon 2-sample test)或確切概率法(fisher’s exact test)進行數(shù)據(jù)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 滲出性胸腔積液共357例，其中確診惡性腫瘤119例(腺癌94例，鱗癌13例，腺鱗癌4例，小細胞癌3例，胸膜間皮瘤2例，胃印戒細胞癌轉(zhuǎn)移1例，T細胞來源惡性腫瘤1例，漿細胞瘤1例)；結(jié)核性胸膜炎176例；類肺炎性積液62例。

2.2 因各組數(shù)據(jù)方差不齊，選擇非參數(shù)單因素分析顯示，惡性胸腔積液患者血漿LDH(S-LDH)水平、血漿LDH與胸腔積液ADA (S-LDH/P-ADA)比值顯著高于結(jié)核性胸膜炎和類肺炎性積液患者；肺結(jié)核患者胸腔積液ADA(P-ADA)水平顯著高于類肺炎性積液患者和惡性胸腔積液患者；類肺炎性積液患者胸腔積液LDH(P-LDH)水平顯著高于結(jié)核性胸膜炎和惡性胸腔積液患者，見表1。

2.3 血漿LDH與胸腔積液ADA比值對惡性胸腔積液的診斷意義 ROC曲線下面積為0.965(0.)，P<0.05，有統(tǒng)計學意義。ROC分析顯示，血漿LDH與胸腔積液ADA比值在12時，診斷惡性胸腔積液的敏感性97 %，特異性94%，在該臨界值(cut-off level)時，陽性似然比 36.1，陰性似然比 0.03，見圖1，表2。

圖1血漿LDH與胸腔積液ADA比值對惡性胸腔積液的診斷價值的ROC曲線

Figure1ROCcurveforvariouscut-offlevelsofSerumLDH:pleuralfluidADAratioindifferentiatingbetweenmalignantpleuraleffusionandeffusionduetoTBorinfection.

表1 LDH、ADA和血漿LDH與胸腔積液ADA比值的比較Table 1 Univariate analysis of biomarkers of inflammation, LDH and ADA.

注: 數(shù)據(jù)顯示為中位數(shù)(最小值-最大值)；P-ADA. 胸腔積液腺苷脫氨酶 ；P-LDH. 胸腔積液乳酸脫氫酶；S-LDH. 血乳酸脫氫酶；計量單位：ADA U/L, LHD U/L

表2 不同臨界值時血漿LDH與胸腔積液ADA比值的敏感性和特異性。 Table 2 Serum LDH: pleural fluid ADA—sensitivity and specificity at different cut-off level

注: PPV為陽性預測值;NPV為陰性預測值;PLR為陽性似然比;NLR為陰性似然比

3 討論

乳酸脫氫酶(LDH)分子量為130～140KDa，由H和M兩個亞單位組成，排列組合形成含4個亞基的5種同工酶，即：LDH1(H4)、LDH2(H3M1)、LDH3(H2M2)、LDH4(HM3)、LDH5(M4)。LDH催化丙酮酸與乳酸之間還原與氧化反應，在堿性條件下促進乳酸向丙酮酸方向的反應，而在中性條件下促進丙酮酸向乳酸的轉(zhuǎn)化。LDH是參與糖無氧酵解和糖異生的重要酶[9]。由于LDH幾乎存在于所有體細胞中，而且在人體組織中的活性普遍很高，所以血漿中LDH的增高對任何單一組織或器官都是非特異的[10]。許多臨床疾病中均發(fā)現(xiàn)血漿LDH升高，如肺梗塞、惡性貧血、休克及腫瘤轉(zhuǎn)移所致的胸腹水。以往的研究就報道血漿LDH升高可以用作敗血癥和癌癥患者的診斷和不良預后標志物[11-13]。

研究發(fā)現(xiàn)，生長中的腫瘤細胞對ATP有很大的需求，糖酵解更滿足這一需求，故腫瘤細胞優(yōu)先使用糖酵解獲取能量。18F-2-脫氧葡萄糖(FDG)為葡萄糖的類似物，進入組織后能象葡萄糖一樣被細胞攝取，因而可以反映組織對葡萄糖的需要量。與正常組織細胞相比，惡性腫瘤細胞對葡萄糖的攝取和代謝增加，介導NAD+再生的反應是需要LDH作為電子受體來維持糖酵解反應[14]。在臨床上，腫瘤的這一特性被用在正電子發(fā)射斷層掃描(PET-CT)成像來鑒別癌癥[15,16]。LDH作為惡性胸腔積液的生物標志物的診斷潛力尚未得到廣泛認可。我們的研究發(fā)現(xiàn)升高的血漿LDH與惡性胸腔積液之間的相關(guān)性，這與以前報道的血漿LDH和癌癥之間的相關(guān)性一致。

ADA是嘌呤核苷代謝中重要的酶類，由單核細胞，淋巴細胞，嗜中性粒細胞和紅細胞分泌[17,18]。高水平ADA與結(jié)核和膿胸等感染狀況相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)結(jié)核和膿胸患者胸腔積液ADA顯著升高，而在惡性積液中相對較低。由于惡性積液中ADA減低缺乏合理的解釋，單純胸水ADA降低不適于良惡性胸腔積液的鑒別診斷。而血LDH已被證明可用于惡性腫瘤的診斷與預后判斷。我們將這兩個與惡性腫瘤呈正相關(guān)和負相關(guān)的標記物做成比值，用作惡性胸腔積液的預測因子，發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者血LDH和血LDH與胸腔積液ADA比值較結(jié)核、類肺炎性積液明顯升高，可用來區(qū)分惡性和非惡性積液。通過計算發(fā)現(xiàn)血漿LDH預期胸腔積液ADA比為大于15的臨界水平時，其預測惡性滲出性胸腔積液的靈敏度和特異性較高。確定臨界值需要在靈敏度和特異性之間折中[19]。結(jié)核性胸膜炎的薈萃分析報告提示，胸水ADA的臨界值為35 U/L或40 U/L[20,21]，診斷靈敏度為0.92，特異度為0.90，陽性似然比9.03[6]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，血漿LDH與胸腔積液ADA比相對于胸腔水ADA，具有更高的敏感性和特異性。我們選擇了大于15作為推薦的臨界值，因為該臨界值的NLR為0.03。這表明血漿LDH與胸膜液ADA比小于15時，患癌癥的可能性僅3%。在大于15的臨界水平，PLR值為36.1，表明與沒有癌癥的患者相比，癌癥患者的血漿LDH與 胸膜液ADA比高達36.1倍。

我們也分析了研究可能存在的局限。首先，采血過程各種原因引起的溶血會導致血漿LDH變高。我們的回顧性分析納入了滲出性胸腔積液共357例，其中惡性腫瘤119例；結(jié)核性胸膜炎176例；類肺炎性積液62例。樣本量足夠大且理論上所有三個組都有相等比例的溶血樣本。因此，這一因素對結(jié)果的影響可以忽略。由于滲出性胸腔積液還可能有其他原因如結(jié)締組織病、血胸，但由于樣本量較小，未被納入目前的回顧性研究，可能會使結(jié)果存在一定的選擇性偏倚。但其它疾病并無明顯影響血LDH和胸腔積液ADA水平的發(fā)病機制，故干擾結(jié)果的可能性極小。另外多數(shù)惡性積液的原因是肺癌，其它器官腫瘤轉(zhuǎn)移引起的胸腔積液較少。

總之，這項研究在患者剛?cè)朐撼槲厍环e液進行滲出液、漏出液的鑒別診斷時就可進行，從常規(guī)生化檢測中收集額外診斷信息作為胸腔積液良惡性的鑒別，無需增加額外的費用。它可以減少胸腔鏡或經(jīng)皮胸膜活檢的比例，降低患者住院費用。它還可以用于預測隨訪的頻率和持續(xù)時間：未確診但血漿LDH與胸水ADA比較低的患者可先經(jīng)驗性抗結(jié)核病治療。而血漿LDH與胸水ADA比較高的患者，則應進行早期活檢或密切隨訪。

4 結(jié)論

本文資料顯示，血漿LDH與胸腔積液ADA比值增高對惡性胸腔積液的診斷有一定的臨床意義，其比值>15為最佳診斷界值。

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