張成雙 姜雅秋 王 偉 邵望舒

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院心血管疾病診療中心，吉林 長春 130021)

巨細(xì)胞心肌炎(GCM)是一種罕見且迅速進(jìn)展的心肌炎癥病變，多發(fā)于既往健康的青壯年，病因不明，通?？沙霈F(xiàn)進(jìn)行性心力衰竭、難治性室性心律失常、傳導(dǎo)系統(tǒng)異常等，死亡率高，早期診斷極其重要。本文對(duì)GCM研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 發(fā)現(xiàn)及命名

Saltykow〔1〕首次報(bào)道了一種以巨細(xì)胞廣泛浸潤及心肌壞死為主要特征的致命性心肌炎。Jonas〔2〕記錄了5個(gè)典型病例，心肌細(xì)胞和其他組織參與了肉芽腫形成，可見巨細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤及灶狀壞死。Magner〔3〕指出，巨細(xì)胞在單核細(xì)胞和增殖的成纖維細(xì)胞浸潤的心肌中廣泛存在。20世紀(jì)50年代末，GCM和心臟結(jié)節(jié)病被組合在一起，GCM和肉芽腫性心肌炎兩個(gè)術(shù)語被作者交替使用，用來描述存在多核巨細(xì)胞的心肌疾病〔4〕。自20世紀(jì)60年代后期以來，大多數(shù)出版物將具有良好肉芽腫形成的心臟結(jié)節(jié)病與無肉芽腫性炎癥浸潤的GCM區(qū)分開來〔5〕。

2 流行病學(xué)

GCM的發(fā)病率很低，主要來源于尸檢研究。印度尸檢病例報(bào)道GCM的發(fā)病率為0.051%〔6〕。英國〔7〕和日本〔8〕尸檢報(bào)告的發(fā)生率分別為0.023%和0.007%。GCM通常會(huì)影響到原本健康的年輕人和中年人。在一個(gè)大型多中心的GCM病例(n=63)中，出現(xiàn)癥狀時(shí)患者年齡16～69歲，平均年齡為42.6歲，男性發(fā)病率略高(52%)〔9〕。據(jù)報(bào)道，年齡最大的病例是88歲〔10〕，最小的是1個(gè)月大的嬰兒〔11〕。

3 病因及發(fā)病機(jī)制

病毒感染可能偶爾引發(fā)GCM。單例病例報(bào)告顯示，人類皰疹病毒〔12〕、柯薩奇病毒B2型〔13〕和細(xì)小病毒B-19〔14〕感染可能在GCM中起作用。GCM也可能是由許多不同因素引起的自身免疫反應(yīng)，高達(dá)20%的GCM病例發(fā)生在有自身免疫性疾病的患者身上，包括炎癥性腸病。

GCM是由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)，與體內(nèi)出現(xiàn)大量心肌自身抗體有關(guān)。輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)17是一種新發(fā)現(xiàn)的、不同于Th1和Th2的T細(xì)胞亞群，介導(dǎo)自身免疫，有研究表明，免疫性心肌炎的發(fā)病過程中有Th17的激活。此外，心肌反應(yīng)性自身抗體可與心肌細(xì)胞鈣通道交叉反應(yīng)，影響細(xì)胞內(nèi)外鈣含量，導(dǎo)致心肌損害〔15〕。在人類和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中，免疫抑制藥物可以延緩疾病的發(fā)展。在實(shí)驗(yàn)鼠模型中，環(huán)孢霉素(一種抑制激活T細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的免疫抑制劑)和抗α/βT細(xì)胞受體抗體都被證明可以阻止GCM的發(fā)展〔16，17〕。在人類中，長期的免疫抑制方案可導(dǎo)致部分臨床緩解，可延長移植存活時(shí)間超過19年〔18〕。

遺傳因素影響了GCM的易感性，Shioji等〔19〕研究了5種因心肌肌凝蛋白引起心肌炎大鼠組織相容性。橋粒蛋白的改變也可能在GCM的發(fā)病機(jī)制中起作用，特別是在心律失常的發(fā)病機(jī)制中〔20〕。在GCM患者中發(fā)現(xiàn)盤狀球蛋白減少，而在淋巴細(xì)胞性心肌炎和對(duì)照組織中表達(dá)正常。白細(xì)胞介素(IL)-9、IL-12、IL-4和干擾素(INF)γ，與非肉芽腫性炎癥有關(guān)，對(duì)盤狀球蛋白分布沒有明顯影響。而IL-17和腫瘤壞死因子(TNF)α都被認(rèn)為是調(diào)節(jié)肉芽腫性心肌炎的細(xì)胞因子，在心肌細(xì)胞交界處引起了明顯的盤狀球蛋白信號(hào)的減少。性別差異可能在GCM中起作用。Fairweather等〔21〕研究表明，睪丸激素可以通過可溶性ST2來誘發(fā)心肌炎，包括GCM。雄性鼠體內(nèi)可溶性ST2水平比雌性高，其水平與更差的心功能及更嚴(yán)重的心肌炎相一致。

4 臨床表現(xiàn)

心力衰竭是大多數(shù)病例的普遍癥狀(75%)。盡管CCM獲得了最佳治療，但往往會(huì)進(jìn)展到死亡或心臟移植〔22〕。其他常見的嚴(yán)重臨床表現(xiàn)包括室性心動(dòng)過速、急性心肌梗死和完全心臟傳導(dǎo)阻滯〔23〕。不到10%的患者心力衰竭的癥狀進(jìn)展緩慢〔22〕。

5 輔助檢查

5.1心電圖 GCM患者幾乎可以出現(xiàn)所有類型的異常心電圖改變，常見的有ST-T改變、異位心律、傳導(dǎo)阻滯及心室擴(kuò)大表現(xiàn)，常規(guī)心電圖檢查則是協(xié)助診斷GCM的重要依據(jù)之一。

5.2血清學(xué)檢查 多數(shù)GCM患者心肌酶譜檢測、肌鈣蛋白I或 T、血漿腦鈉素(BNP)及氨基末端BNP前體(NT-proBNP)、C 反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率可見明顯升高，另外巨細(xì)胞病毒、抗心肌抗體、細(xì)胞因子等篩查對(duì)診斷該病有一定特異性，這些血清學(xué)檢測是診斷心肌炎最為重要的臨床依據(jù)。

5.3超聲心動(dòng)圖 急性GCM患者的典型心電圖包括室壁增厚、左心室擴(kuò)大和左心室收縮功能減弱，隨著病情的發(fā)展，左心室通常會(huì)擴(kuò)大，左心室收縮功能進(jìn)一步惡化，甚至?xí)趲滋靸?nèi)惡化。右心室功能減弱常在左心室功能惡化后出現(xiàn)〔24〕。節(jié)段壁運(yùn)動(dòng)異?？梢阅M心肌梗死。通常心肌炎的超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)是非特異性的，但可通過其評(píng)估左心室的功能來排除引起心力衰竭的其他原因，像瓣膜性、先天性及淀粉樣心肌病。另外超聲心動(dòng)圖也可有助于鑒別爆發(fā)性心肌炎和急性心肌炎〔25〕：爆發(fā)性心肌炎通常表現(xiàn)為近似正常的左心室舒張末徑、室間隔厚度增加及急性心肌水腫，而急性心肌炎患者左心室舒張末徑明顯擴(kuò)大。

5.4心臟核磁 心臟磁共振成像由于其高準(zhǔn)確性、可重復(fù)性、無創(chuàng)性等優(yōu)點(diǎn)已逐漸成為心肌炎診斷中高靈敏度和特異性的工具，有助于鑒別急性與慢性心肌炎及心肌梗死。另外由于其對(duì)心肌炎診斷的高特異性，心臟核磁還可對(duì)心內(nèi)膜活檢進(jìn)行組織定位。多數(shù)患者由于病情不穩(wěn)定不能進(jìn)行心臟核磁檢查，所以心臟核磁對(duì)GCM的診斷數(shù)據(jù)是有限的，因此早期有GCM臨床表現(xiàn)的患者需要進(jìn)行心肌組織診斷。

5.5心內(nèi)膜心肌活檢(EMB) 2007年美國心臟病協(xié)會(huì)(AHA)等聯(lián)合制訂了EMB在心血管疾病中應(yīng)用的評(píng)估指南，其中提及有巨細(xì)胞病毒性心肌炎的常見臨床表現(xiàn)案例應(yīng)接受EMB，為Ⅰ類推薦(有證據(jù)或共識(shí)認(rèn)為有益、有用及有效)：疑診心肌炎，合并不能解釋的、新發(fā)生的心力衰竭，持續(xù)時(shí)間>2 w而<3個(gè)月，伴有左心擴(kuò)大、室性心律失常或房室傳導(dǎo)阻滯(二度Ⅱ型及三度)，常規(guī)治療1～2 w仍無效果者〔9〕。GCM典型的組織病理特征是顯著的肌細(xì)胞壞死及由大量的T淋巴細(xì)胞、多核巨細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞組成的多病灶或彌散性的炎癥細(xì)胞浸潤，可能沒有顯著的肉芽腫形成〔10〕。心內(nèi)膜心肌活檢對(duì)診斷GCM有較高的敏感性，由于心內(nèi)膜彌漫性受累，在早期出現(xiàn)癥狀的GCM患者中，敏感度達(dá)82%～85%〔26〕。由于EMB存在假陰性，需要重復(fù)進(jìn)行活檢。據(jù)報(bào)道，在重復(fù)的活組織檢查中，EMB探測GCM的靈敏度從68%增加到93%〔27〕。EMB是一種侵入性的有創(chuàng)檢查，在成人中有1/1 000的死亡及1/2 450的穿孔風(fēng)險(xiǎn)，因此，風(fēng)險(xiǎn)和成本必須與早期治療的潛在效益相權(quán)衡〔28〕。

6 鑒別診斷

根據(jù)GCM的主要特征，主要的鑒別診斷包括含有巨細(xì)胞的心肌損害如感染性疾病，全身肉芽腫病變和異物巨細(xì)胞反應(yīng)等〔29〕。EMB很難將GCM與心臟結(jié)節(jié)病與淋巴細(xì)胞性心肌炎區(qū)分開來。在GCM中，巨細(xì)胞通常位于炎癥的邊緣，嗜酸性粒細(xì)胞更為常見，而心臟結(jié)節(jié)病的特點(diǎn)是非干酪樣肉芽腫，巨細(xì)胞通常位于卵泡肉芽腫的中心，纖維化更為常見〔22〕。組織學(xué)上，淋巴細(xì)胞性心肌炎和GCM均顯示心肌淋巴細(xì)胞浸潤與相關(guān)的心肌細(xì)胞壞死。歐洲心臟病學(xué)協(xié)會(huì)定義了EMB診斷急性心肌炎的標(biāo)準(zhǔn)：白細(xì)胞≥14個(gè)/mm2、CD3+T淋巴細(xì)胞≥7個(gè)/mm2，且至少4個(gè)單核細(xì)胞〔30〕。GCM通常因其典型的巨細(xì)胞未出現(xiàn)在樣本中而被誤診為淋巴細(xì)胞性心肌炎，因此反復(fù)的心肌活檢或多點(diǎn)取材很有必要。

7 治療和預(yù)后

對(duì)伴有心力衰竭癥狀的GCM患者，可按標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭方案進(jìn)行治療，包括利尿劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或血管緊張素受體Ⅱ阻滯劑。β受體阻滯劑在急性心力衰竭中應(yīng)謹(jǐn)慎使用，由于GCM有發(fā)生傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)避免使用地高辛治療，而胺碘胺可能對(duì)治療室性心動(dòng)過速有幫助。如果沒有適當(dāng)?shù)拿庖咭种浦委煟瑥腉CM癥狀開始到死亡或移植的中位生存期僅為3個(gè)月〔9〕。采用適當(dāng)?shù)拿庖咭种漂煼ǎ?年生存率從52%升高到72%〔18，27〕。據(jù)報(bào)道包含環(huán)孢霉素在內(nèi)的2或3種藥物的治療方案在2/3的患者中會(huì)導(dǎo)致部分的臨床緩解〔27〕。經(jīng)過長期的免疫抑制治療病人仍有可能發(fā)展為室性心律失常，并且可能需要植入心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器，此后需長時(shí)間持續(xù)免疫抑制治療，因?yàn)槿绻庖咭种漂煼ㄖ饾u減少或終止，GCM可以在診斷后的8年內(nèi)復(fù)發(fā)〔18〕。對(duì)于那些對(duì)免疫抑制治療反應(yīng)遲鈍的患者，機(jī)械循環(huán)支持裝置如左心室輔助裝置、雙心室輔助裝置、人工心臟及體外膜肺氧合可以作為恢復(fù)或移植的橋梁〔29〕，已有多例病例報(bào)道其在GCM中成功運(yùn)用。目前認(rèn)為心臟移植仍是GCM的最終治療方法，其移植后存活率與其他原因接受心臟移植手術(shù)的患者相似〔29〕。然而，GCM在大約25%的移植心臟中復(fù)發(fā)〔9，29〕。盡管如此，GCM復(fù)發(fā)的可能性不應(yīng)該是移植的一個(gè)控制因素。

綜上，病毒性心肌炎易出現(xiàn)心力衰竭并可發(fā)展成擴(kuò)張型心肌病，盡管GCM罕見，但在所有不明原因的擴(kuò)張型心肌病病例中都應(yīng)被考慮，尤其是在年輕人中。陰性的心內(nèi)膜心肌活檢不應(yīng)該排除本病診斷，非侵入性檢測如心臟核磁可能對(duì)診斷或EMB有引導(dǎo)作用。GCM早期診斷是關(guān)鍵，有針對(duì)性的免疫抑制治療可能會(huì)顯著改變臨床病程。盡管GCM在聯(lián)合免疫抑制方面的前景看起來比一般情況下更有利，但我們對(duì)GCM的認(rèn)識(shí)仍然存在很多不足。

1Saltykow S.über diffuse myokarditis〔J〕.Virch Arch Für Patholgische Anatomie Und Physiologie Und Für Klinische Medizin，1905；182(1)：1-39.

2Jonas AF.Granulomatous myocarditis〔J〕.Bull Johns Hopkins Hospital，1939；15：749-56.

3Magner DA. Case of fatal subacute myocarditis of unknown etiology〔J〕.Am J Med Sci，1939；198(2):246-52.

4Palmer HP，Michael IE.Giant-cell myocarditis with multiple organ involvement〔J〕.Arch Int Med，1965；116(3)：444-7.

5Tesluk H.Giant cell versus granulomatous myocarditis〔J〕.Am J Clin Pathol，1956；26(11)：1326-33.

6Vaideeswar P，Cooper LT.Giant cell myocarditis：clinical and pathological features in an Indian population〔J〕.Cardiovasc Pathol，2013；22(1)：70-4.

7Whitehead R.Isolated myocarditis〔J〕.Br Heart J，1965；27(2)：220-30.

8Wakafuji S，Okada R.Twenty year autopsy statistics of myocarditis incidence in Japan〔J〕.Jpsn Circ J，1986；50(12)：1288-93.

9Cooper LT，Berry GJ，Shabetai R.Idiopathic giant-cell myocarditis：natural history and treatment〔J〕.N Engl J Med，1997；336(26)：1860-6.

10Davies MJ，Pomerance A，Teare RD.Idiopathic giant cell myocarditis--a distinctive clinico-pathological entity〔J〕.Br Heart J，1975；37(2)：192-5.

11?zdemirKara D，Pehlivan S，Türkkan D，etal.Idiopathic giant cell myocarditis in a newborn：case report〔J〕.Turkish J Pediatrics，2016；58(4)：429-31.

12Drut RM，Drut R.Giant-cell myocarditis in a newborn with congenital herpes simplex virus (HSV) infection：an immunohistochemical study on the origin of the giant cells〔J〕.Pediatric Pathol，1986；6(4)：431-7.

13Meyer T，Grumbach IM，Kreuzer H，etal.Giant cell myocarditis due to coxsackie B2 virus infection〔J〕.Cardiology，1997；88(3)：296-9.

14Dennert R，Schalla S，Suylen RJ，etal.Giant cell myocarditis triggered by a parvovirus B19 infection〔J〕.Int J Cardiol，2009；134(1)：115-6.

15叢 超，郭義山，王 東.病毒性心肌炎發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展〔J〕.醫(yī)學(xué)綜述，2017；23(15)：2948-53.

16Zhang S，Kodama M，Hanawa H，etal.Effects of cyclosporine，prednisolone，and aspirin on rat autoimmune giant cell myocarditis〔J〕.J Am Coll Cardiol，1993；21(5)：254-60.

17Hanawa H，Kodama M，Inomata T，etal.Anti-alpha beta T cell receptor antibody prevents the progression of experimental autoimmune myocarditis〔J〕.Clin Exp Immunol，1994；96(3)：470-5.

18Maleszewski JJ，Orellana VM，Hodge DO，etal.Long-term risk of recurrence，morbidity and mortality in giant cell myocarditis〔J〕.Am J Cardiol，2015；115(12)：1733-8.

19Shioji K，Kishimoto C，Nakayama Y，etal.Strain difference in rats with experimental giant cell myocarditis〔J〕.Jpn Circ J，2000；64(4)：283-6.

20Asimaki A，Tandri H，Duffy ER，etal.Altered desmosomal proteins in granulomatous myocarditis and potential pathogenic links to arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy〔J〕.Circ Arrhyth Electrophys，2011；4(5)：743-52.

21Fairweather D，Petri MA，Coronado MJ，etal.Autoimmune heart disease：role of sex hormones and autoantibodies in disease pathogenesis〔J〕.Exp Rev Clin Immunol，2012；8(3)：269-84.

22Okura Y，Dec GW，Hare JM，etal.A clinical and histopathologic comparison of cardiac sarcoidosis and idiopathic giant cell myocarditis〔J〕.J Am Coll Cardiol，2003；41(2)：322-8.

23Ripoll JG，Ratzlaff RA，Menke DM，etal.Hemodynamic transesophageal echocardiography-guided venous-arterial extracorporeal membrane oxygenation support in a case of giant cell myocarditis〔J〕.Case Rep Crit Care，2016；2016：1-6.

24Mendes LA，Dec GW，Picard MH，etal.Right ventricular dysfunction：an independent predictor of adverse outcome in patients with myocarditis〔J〕.Am Heart J，1994；128(2)：301-7.

25Felker GM，Boehmer JP，Hruban RH，etal.Echocardiographic findings in fulminant and acute myocarditis〔J〕.J Am Coll Cardiol，2000；36(1)：227-32.

26Shields RC，Tazelaar HD，Berry GJ，etal.The role of right ventricular endomyocardial biopsy for idiopathic giant cell myocarditis 〔J〕.J Cardiac Fail，2002；8(2)：74-8.

27Kandolin R，Lehtonen J，Salmenkivi K，etal.Diagnosis，treatment，and outcome of giant-cell myocarditis in the era of combined immunosuppression〔J〕.Circ Heart Fail，2013；6(1)：15-22.

28Wu LA，Cooper LT.Potential of the right ventricular endomyocardial biopsy to diagnose and assist in the management of congestive heart failure：insights from recent clinical trials〔J〕.Congest Heart Fail，2004；10(3)：133-9.

29Cooper LT.Giant cell myocarditis：diagnosis and treatment〔J〕.Herz,2000；25(3)：291-8.

30Caforio AL，Pankuweit S，Arbustini E，etal.Current state of knowledge on aetiology，diagnosis，management and therapy of myocarditis：a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases〔J〕.Eur Heart J，2013；34(33)：2636-48.