遲紅玉 ，曹月娟

目前腫瘤的常規(guī)治療包括手術、放療、化療、分子靶向療法（MTT）和免疫療法。放療作為主要治療手段之一，經(jīng)常導致心臟損傷，現(xiàn)今已有研究發(fā)現(xiàn)放療導致心臟損傷的細胞和分子機制［1］。放療相關的心臟損傷往往是因為心臟暴露于電離輻射之中，雖然近年來放射療法的不斷改進使心臟暴露劑量大幅減少，但仍不能消除心臟輻射，大約有一半接受放療的患者，心臟仍會接受超過20 Gy的放射劑量，這種放射劑量很可能影響左前降支動脈（LAD）而引起嚴重的冠狀動脈狹窄［2-3］。本文將從放療后心臟損傷的表現(xiàn)、發(fā)生機制、心臟相關指標監(jiān)測及防治進展等幾個方面論述。

1 心臟損傷的表現(xiàn)

放療引起的心臟損傷可以發(fā)生在放療過程中，也可以發(fā)生在放療結束后數(shù)月到數(shù)年，主要表現(xiàn)為左室功能障礙、心包炎、血栓栓塞、冠狀動脈疾病，晚期可以出現(xiàn)心肌纖維化，甚至心力衰竭，少數(shù)患者出現(xiàn)心臟瓣膜疾病，以上表現(xiàn)可以呈漸進性發(fā)展，有報道因乳腺癌接受放療的患者在22年以后才開始出現(xiàn)與心臟相關的癥狀［4-5］。

1.1 左室功能障礙 左室功能障礙主要表現(xiàn)為舒張功能障礙和左室射血分數(shù)（LVEF）下降，在早期可以通過心電圖、超聲心動圖等檢查發(fā)現(xiàn)［6］。早期心臟變化首先發(fā)生于舒張期是由于放療誘導組織產(chǎn)生炎癥和纖維蛋白生成，使心室壁松弛，導致充盈障礙、舒張時間明顯延長，最終引起呼吸困難，體液潴留［7］。美國超聲心動圖學會（ASE）和歐洲心血管成像協(xié)會將心臟功能障礙定義為LVEF比正常參考值降低10%（LVEF≥0.55作為正常參考值），這種下降可通過重復心臟成像來確認［8］。臨床上放療后顯著的心室收縮功能障礙并不常見，但在聯(lián)合蒽環(huán)類化療藥物和心臟放射劑量大于30 Gy的情況下可能發(fā)生［9］。Lo等［10］研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌放療后，通過左心室二維成像能檢測到明顯的心臟舒張功能障礙，并且出現(xiàn)LVEF下降。

1.2 心包炎 患者在接受放療后幾周內(nèi)可能會出現(xiàn)急性心包炎，有胸痛、發(fā)熱、心動過速、心包摩擦音的表現(xiàn)和特征性心電圖改變，這些癥狀和體征通常是因為心包腔內(nèi)有積液，在少數(shù)情況下，積液快速積聚導致心包填塞，出現(xiàn)致命風險。然而有一些放療患者會在多年后出現(xiàn)慢性心包炎，其發(fā)生與心包接受照射的體積、放療劑量以及急性期產(chǎn)生的積液有關［9］。

1.3 血栓栓塞 LAD在心臟的前表面走行，常與外部輻射束最先接觸，因此栓塞風險高于其他冠狀動脈分支［11］。由于放療導致淋巴細胞黏附和集聚在毛細血管內(nèi)皮細胞使其功能異常，導致微血栓形成，因此無論是進行性閉塞還是完全梗阻，都可能導致局部缺血改變［12］。

1.4 瓣膜病 少數(shù)患者會出現(xiàn)瓣膜病變，由于心臟瓣膜無血管，瓣膜中的纖維化損傷與微血管病變關聯(lián)較小，因此這種損害可能與其他心肌疾病有關，與放療相關的擴張型心肌病可能會引起瓣膜反流，但確切的機制尚不清楚，大多數(shù)患者并沒有明顯臨床癥狀［12］。

1.5 缺血性心臟病 放療引起的冠狀動脈損傷可能表現(xiàn)為血管壁增厚、纖維化以及局部動脈粥樣硬化程度增加。與放療相關的心臟損傷機制與動脈粥樣硬化性心臟病的機制基本相同，心肌成纖維細胞在內(nèi)膜增殖，含脂質(zhì)的巨噬細胞形成斑塊，高劑量的輻射可能導致斑塊破裂、血栓形成，最終導致缺血性心臟病的發(fā)生［13］。

1.6 心肌纖維化 由于輻射光束損壞毛細血管網(wǎng)絡，從而導致缺血的發(fā)生，組織膠原濃度較前顯著增加，并最終導致心肌纖維化［12］。其可在不同程度上表現(xiàn)出來，包括心室間質(zhì)纖維化或血管纖維化［14-15］。Gurses等［16］研究發(fā)現(xiàn)，20 Gy的輻射劑量可以導致心肌變性，毛細血管密度明顯減少。Marks等［17］研究發(fā)現(xiàn)，患者因左側乳腺癌在接受放療的第6、12、18、24個月時，出現(xiàn)新的灌注缺損的概率分別為27%、29%、38%和42%，出現(xiàn)這些灌注缺損的患者更可能會有心臟局部室壁運動異常，這表明微血管損傷可最終導致組織纖維化以及組織彈性喪失。廣泛的纖維化最終結局是心力衰竭。

2 病理表現(xiàn)及發(fā)生機制

2.1 病理表現(xiàn) 研究發(fā)現(xiàn)，放療導致心臟的長期病理損害以炎癥、纖維化、肥大細胞和巨噬細胞數(shù)量增加、斑塊進展、心肌細胞壞死等為主［18］。輻射造成血管損傷的病理變化主要表現(xiàn)為內(nèi)膜增厚、中膜壞死及外膜的炎癥浸潤。電鏡下可觀察到血管內(nèi)皮腫脹、空泡變性、增生或內(nèi)皮細胞壞死，引起管腔狹窄，甚至造成管腔完全閉塞。

2.2 發(fā)生機制 在癌癥幸存者中發(fā)現(xiàn)，胸部照射的劑量與心血管疾病發(fā)生的風險之間存在明確的關聯(lián)，放療劑量的改變可以引起心臟微血管損傷、缺氧，最終導致心肌細胞壞死［19］。

Stewart［19］研究發(fā)現(xiàn)在心臟微血管中，大于 2 Gy以上的放射劑量可以誘導內(nèi)皮細胞中炎癥反應和血栓形成相關的分子表達，這會導致毛細血管彈性逐漸喪失，并且最終導致灌注減少，心肌細胞死亡和纖維化。在大動脈中，大于8 Gy的放射劑量可以引發(fā)動脈粥樣硬化，并容易形成炎癥，導致斑塊不穩(wěn)定，易發(fā)生破裂，引起致命的心臟病發(fā)作。在免疫方面的機制可能是全身暴露于輻射下，T細胞免疫受損，系統(tǒng)性細胞因子持續(xù)增加，對心血管造成影響。在形態(tài)學上，放療誘導的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的特征在于內(nèi)膜增殖，含脂質(zhì)巨噬細胞積聚形成斑塊，在輻射作用下斑塊容易破裂，誘導血栓形成［20］。放療導致?lián)p傷在細胞水平可以用氧化應激來解釋，其誘導內(nèi)皮損傷、心肌重塑、心肌細胞肥大、凋亡，氧化應激可以改變基因表達并增加基質(zhì)金屬蛋白酶活性。輻射誘發(fā)的內(nèi)皮功能障礙的主要機制是血管損傷，某些細胞因子和生長因子可刺激成纖維細胞增殖，膠原沉積，在放療的后期階段，這些變化可以影響不同程度的血管，對大血管的損傷可導致動脈粥樣硬化和血管炎的加速，而對于毛細血管的損傷可導致間質(zhì)纖維化［16］。不同心臟事件的病理生理、臨床表現(xiàn)以及發(fā)生機制可能與不同的輻射劑量-體積有關，因此研究輻射的劑量-體積對于闡明放療過程中心臟損傷的潛在機制是非常必要的［21-22］。

3 心臟相關指標監(jiān)測

放療常伴有心肌灌注缺損、室壁運動異常等心臟指標改變，因此在整個放療過程中及放療后監(jiān)測患者心臟相關指標變化具有重要意義。

3.1 超聲心動圖 超聲心動圖可以在放療后立即進行，測量因放療引起的心臟亞臨床變化。ASE建議使用三維（3D）超聲心動圖和超聲造影檢查LVEF。現(xiàn)有的專家共識建議分別在放療前3個月、放療中、放療結束后3個月進行超聲心動圖檢查，并在放療完成后定期檢查LVEF［8］。在無癥狀的患者中，建議每隔5年復查超聲心動圖［23］。

3.2 心臟磁共振成像（cMRI） cMRI被認為是評估心臟結構、功能、心肌灌注的金標準，這種監(jiān)測手段對于心包及冠狀動脈的評估同樣意義重大［24-25］。

3.3 心肌生物標志物 心肌肌鈣蛋白（Tn）特別是肌鈣蛋白I（TnI）和肌鈣蛋白T（TnT）是診斷心肌損傷和心肌壞死的金標準。其中TnT是放療導致的心肌損傷中應用最廣泛的生物標志物［26］。高敏心肌肌鈣蛋白T（hs-cTnT）能夠檢測到放療期間的輕微心肌損傷［27-28］。

4 防治進展

4.1 非藥物防治

4.1.1 改進放射技術 就輻射而言，分次輻射和限制輻射劑量和體積很重要，現(xiàn)代放射技術的改進可以降低心臟的輻射量，而不會影響目標體積的放射劑量［29-30］?，F(xiàn)在的放療技術由二維放療發(fā)展到三維、四維放療技術，放療劑量分配也由點劑量發(fā)展到體積劑量分配，及體積劑量分配中的劑量調(diào)強。20世紀80年代，減少心臟輻射劑量的技術應用于臨床，如深度吸氣屏氣（DIBH）、三維適形放療（3D CRT）、調(diào)強放療（IMRT）、容積調(diào)節(jié)弧治療（VMAT）等，這些方法使心臟在放療期間受到的輻射劑量和體積大大減少［25］。

4.1.2 控制危險因素 高血壓、血脂異常和吸煙等傳統(tǒng)心血管危險因素已被證實可以增加放療后心臟損傷的發(fā)生風險［25］。如果患者既往有冠心病病史則導致風險進一步增大［12］。Bellière等［31］研究發(fā)現(xiàn)，放療導致的3例心力衰竭患者中有2例既往有冠心病病史。因此放療前控制危險因素具有重要意義。

4.1.3 手術治療 對于放療誘導的有癥狀的竇性心動過緩或高度房室傳導阻滯的患者可以接受起搏器植入術，室性心律失?；蛐呐K性猝死的患者可以接受植入式除顫器。對于因放療引起的冠心病患者，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）可能比冠狀動脈旁路移植術（CABG）更好，這可能與放療引起心臟周圍組織纖維化有關［25］。

4.1.4 骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSCs） 有研究發(fā)現(xiàn)，輸注BMSCs可以通過改變巨噬細胞表型并以TNFR2依賴性方式抑制局部炎癥，進而持久地改變輻射誘導的纖維化的進展［32］，這對延緩心臟損傷進展有一定意義。

4.2 藥物防治

4.2.1 曲美他嗪 周游等［33］研究發(fā)現(xiàn)，曲美他嗪能通過減少心肌組織腫瘤壞死因子（TNF）-α mRNA及蛋白的表達，有效減輕大鼠放射后心臟炎癥反應，進而減輕心肌損傷；曲美他嗪還可以改善內(nèi)皮功能，降低冠狀動脈血管阻力，增加正常動物與實驗性冠狀動脈硬化動物的冠脈血流量。

4.2.2 氨磷汀 氨磷汀可通過捐獻氫原子來修復化學損傷，也可通過其對細胞的直接作用起到輻射防護的作用，目前研究證明氨磷汀能夠預防輻射誘發(fā)的心臟病，即減少照射后6個月時的血管炎和血管損傷［16］。

4.2.3 褪黑激素及其他 Gürses等［34］分析和評估暴露于輻射后6個月的心臟發(fā)現(xiàn)，褪黑激素可以明顯減少心肌細胞壞死，延緩心肌纖維化進展，同時防止血管炎的發(fā)生，因具有自由基清除特性褪黑激素被認為是一種心臟保護劑，更確切的作用機制有待進一步研究。目前已有己酮可可堿與α-生育酚［35］和沙利度胺［36］用于治療放射性心臟損傷的研究，但仍然存在很大爭議，值得進一步探討。

4.2.4 中藥制劑 生脈注射液［37］和復方丹參滴丸［38］能夠有效防治放射性心臟損傷，其作用機制可能是促進損傷部位DNA合成，穩(wěn)定心肌細胞，改善冠脈血流，促進缺血的心肌恢復。

5 小結

如今隨著腫瘤患者的生存時間延長，放射性心肌損傷作為放療的主要不良反應需引起臨床醫(yī)生的重視。雖然現(xiàn)代醫(yī)學在防治放射性心肌損傷等方面有了很大提升，但其明確的發(fā)生機制與系統(tǒng)治療仍需進一步研究，以改善疾病的預后及提高接受放療患者的生活質(zhì)量。