張慶翔 胡慧英 何雙八 孫國燕 于振坤

聲帶小結的治療目前缺乏統(tǒng)一標準，國外多采用嗓音訓練以緩解發(fā)聲時的功能亢進來改善發(fā)聲功能；在國內，專門的嗓音治療師培訓及開展的臨床工作尚不夠完善，對于聲帶小結患者通常先采用藥物治療及聲休，不能好轉者進行手術治療[1，2]。然而，由于聲帶小結原因復雜，加之患者自身的依從性和理解接受能力有限，常直接影響嗓音治療的療效；喉內肌張力增高引起發(fā)聲的高功能狀態(tài)是導致聲帶機械性損傷發(fā)生聲帶小結的重要環(huán)節(jié)[3，4]，而單純手術切除的目的主要是恢復聲帶的正常形態(tài)，并不能緩解喉內肌肌張力，對術后患者發(fā)聲功能的恢復療效仍然不夠滿意，故探討安全有效治療聲帶小結的方法尤為重要。A型肉毒毒素喉內肌注射可以緩解靶肌肉的肌張力過高[5]，為控制聲帶小結患者的喉內肌肌張力增高提供可能；為此，本研究回顧性分析手術切除聯(lián)合A型肉毒毒素甲杓肌注射治療聲帶小結患者的臨床資料，對比分析該方法與單純手術治療的療效，探討其有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1研究對象及分組 回顧性分析2012年8月至2016年3月經(jīng)南京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科確診并收治的76例成人聲帶小結患者的臨床資料，其中2012年8月～2014年8月期間的病例為單純手術組，共40例，年齡31～48歲，平均35.17±6.24歲；其中男4例，女36例；病程6～27個月，平均15.26±4.23個月。2014年9月～2016年3月期間的病例為手術切除聯(lián)合A型肉毒毒素甲杓肌注射治療組(聯(lián)合注射組)，共36例，年齡26～51歲，平均36.4±5.47歲；其中男4例，女32例；病程4～33個月，平均18.32±5.47個月。所有患者術前均經(jīng)規(guī)范的保守治療(布地奈德混懸液霧化吸入、聲休及發(fā)聲訓練等)效果欠佳，術后均經(jīng)病理檢查確診。本研究方案經(jīng)南京同仁醫(yī)院倫理委員會批準，術前均征得患者的知情同意。

1.2手術及A型肉毒毒素注射方法

1.2.1全麻顯微鏡下聲帶小結切除術 兩組對象均于氣管插管全身麻醉下選擇合適的支撐喉鏡暴露聲門，顯微鏡下采用內側微瓣法自聲帶上表面以上翹30°喉顯微剪或喉鐮狀刀縱行切開聲帶小結上緣的黏膜，喉顯微鉗去除黏膜下增生的組織，盡量保留小結邊緣正常的黏膜，用喉顯微剪仔細修整黏膜切緣，創(chuàng)面以1∶1 000 腎上腺素小棉片充分止血，切口兩側黏膜不能對合者以Coated VICRYL縫線(7-0，6.5 mm 3/8c，30 cm)進行聲帶黏膜顯微縫合。

1.2.2A型肉毒毒素甲杓肌注射 聯(lián)合注射組完成聲帶小結切除術后取A型肉毒毒素50 U以5 ml生理鹽水均勻稀釋，1 ml注射器吸取藥液后換喉顯微注射針頭，自聲帶中點游離緣外側0.3～0.5 cm，進針約0.3～0.5 cm，每側注射A型肉毒毒素0.25～0.5 U[6]，操作中注意注射劑量、注射位置及深度的雙側對稱性。

1.3術后處理及隨訪 兩組術后均以0.9%氯化鈉注射液10 ml加布地奈德混懸液2 mg霧化吸入3天，聲休2周；聯(lián)合注射組觀察術后進食嗆咳情況；術后4周兩組患者常規(guī)進行嗓音訓練，根據(jù)患者的情況制定個體化的嗓音訓練方案，語音治療師對患者采取一對一的治療方式，主要進行肌肉放松訓練、柔和起聲訓練和呼吸訓練，每周1次，連續(xù)5周。隨訪6～36個月。

1.4療效評估 患者術前、術后6個月行電子喉鏡及頻閃喉鏡檢查并評估嗓音功能。①頻閃喉鏡及電子喉鏡檢查：采用德國Xion頻閃喉鏡觀察聲帶振動幅度及黏膜波，觀察聲門的閉合情況；術后檢查注意聲帶充血、水腫、創(chuàng)面愈合以及聲帶邊緣整齊情況，并觀察聲門上結構，包括：會厭、室?guī)顟B(tài)及相對位置，觀察喉入口形態(tài)；②嗓音功能評估：包括主觀評估與客觀評估，主觀評估應用日本言語矯正與語音學會嗓音主觀感知GRBAS評估系統(tǒng)中聲音嘶啞總分級 G(Grade)進行評估，分為 0～3級：0級發(fā)音正常，1級聲音嘶啞輕度異常，2級聲音嘶啞中度異常，3級聲音嘶啞重度異常；同時用嗓音障礙指數(shù)(voice handicap index，VHI)量表從功能、生理、情感三個維度進行患者嗓音障礙程度自我評估，每個維度10個問題，每個問題0～4分，分數(shù)越高嗓音障礙程度越重；客觀評估采用DIVAS嗓音分析軟件，主要記錄基頻微擾(jitter)、振幅微擾(simmer)、最長發(fā)聲時間(maximum phonation time，MPT)及嗓音障礙嚴重程度指數(shù)(dysphonia severity index，DSI)，DSI值經(jīng)儀器自動計算獲得，其計算公式為：DSI=0.13MPT+0.005 3 Fhigh-0.26Ilow-1.18jitter(%)+12.4，DSI值正值越大，表示嘶啞程度越輕，越是負值，表示嘶啞程度越重。

療效判定標準:痊愈：聲音嘶啞消失，G≤1，聲帶邊緣光滑整齊，色澤正常，聲門閉合良好；好轉：聲音嘶啞好轉，G≤1，聲帶小結消失，聲帶邊緣光整或輕度厚鈍，色澤正常，聲門閉合稍差但較術前好轉；無效：聲音嘶啞無好轉，G>1，術后聲帶邊緣明顯充血肥厚，失去光澤，聲門閉合不良，或聲帶小結6個月內復發(fā)。

2 結果

2.1兩組患者手術前后喉鏡檢查結果及有效率 兩組對象術前均有不同程度的聲門關閉不全，發(fā)聲時均見聲門上結構擁擠壓縮；術后單純手術組痊愈5例，好轉28例，無效7例，有效率82.5%(33/40)；聯(lián)合注射組痊愈30例，好轉6例，有效率100%(36/36)；單純手術組術后聲門閉合良好22例，閉合不全18例；聯(lián)合注射組聲門閉合良好30例，好轉但仍閉合不全6例；兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表1，圖1)。

表1 兩組術后6個月聲門閉合良好及不良例數(shù)比較(例)

聯(lián)合注射組術后第3天出現(xiàn)輕度飲水嗆咳者9例(占25%)，7～10天后自行緩解；術后均有不同程度的發(fā)聲無力，嚴重者表現(xiàn)為耳語音7例(占19.44%)，術后4～6周逐漸恢復；術后6個月，6例存在聲門閉合不全及輕度聲嘶癥狀的患者，經(jīng)肌電圖引導下頸外徑路再次行A型肉毒毒素甲杓肌注射(每側0.25～0.5 U，每個月一次，共注射3～6次)后癥狀好轉，最長隨訪30個月癥狀無復發(fā)。

2.2兩組患者手術前后發(fā)聲功能評估結果 由表2可見，兩組的G分級、術后VHI評分均降低，術后MPT延長、jitter及shimmer均降低、DSI值較術前升高，手術前后比較差異有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)；術后聯(lián)合注射組VHI、MPT、jitter、shimmer及DSI值改善較單純手術組更明顯，兩組間比較除了G分級外，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)。

圖1 聯(lián)合注射組一例患者手術前及術后6個月頻閃喉鏡圖像 a、b為術前吸氣及發(fā)聲像;c、d為術后吸氣及發(fā)聲像

表2 兩組手術前后嗓音評估指標比較

注：*與同組術前比較，P<0.05；#與單純手術組術后比較，P<0.05

3 討論

聲帶小結是臨床上最常見的嗓音疾病之一，主要癥狀為聲嘶、音調改變、發(fā)聲費力等，多見于女性。喉內肌張力增高是聲帶小結發(fā)生的重要病理基礎，由于用聲不當或者用聲過度使聲帶反復或長期處于高機械張力的作用下，造成聲帶的機械性損傷，血液和滲出液積聚在Rienke間隙，形成血腫和水腫，最終導致聲帶上皮增厚角化形成聲帶小結[3，4，7]。本組對象術前均存在不同程度的聲門上結構代償性內收及聲門關閉不全，除了聲帶小結的空間占位效應引起以外，還可能與聽覺-發(fā)聲反饋調控有關[8]。聲帶小結一旦形成即可導致發(fā)聲障礙，在機體的自身反饋調控作用下增強喉內肌的肌張力，以加強聲帶振動，從而出現(xiàn)不同程度的以甲杓肌為主的喉內肌功能紊亂，即肌緊張性發(fā)聲障礙，加重發(fā)聲時聲帶之間的摩擦與碰撞，進而加重聲帶的機械性損傷，最終促進聲帶小結發(fā)生與發(fā)展[9]；所以聲帶小結與局灶性喉肌張力障礙或肌緊張性發(fā)聲障礙同時存在并互為因果，形成惡性循環(huán)，這也是聲帶小結單一治療方式療效不佳和術后易復發(fā)的重要原因。

A型肉毒毒素是由G+厭氧梭狀芽孢桿菌即肉毒桿菌在繁殖過程中產生的一種外毒素，為神經(jīng)毒素中的一種，本質是一種鋅肽鏈內切酶，其作用部位為神經(jīng)-肌肉接頭，作用底物為突觸前膜的突觸相關膜蛋白SNAP-25，毒素通過對這些膜聯(lián)系蛋白或跨膜蛋白的裂解，阻斷神經(jīng)介質的傳遞，高度選擇性地抑制突觸前膜乙酰膽堿的釋放，從而引起靶肌肉松弛。局部注射A型肉毒毒素治療肌張力過高療效確切、不良反應輕而可逆、操作簡便易行，已經(jīng)成為治療痙攣性發(fā)聲障礙(局灶性喉肌張力障礙)的首選[10]。喉內肌肌張力過高在聲帶小結的發(fā)生發(fā)展過程中無論是原因還是結果，都是重要的參與因素，故A型肉毒毒素注射對聲帶小結的進展可起到阻斷和治療作用，而小劑量(每側0.1～0.5 U)的A型肉毒毒素甲杓肌注射既可以有效緩解甲杓肌肌張力，同時又可以避免發(fā)聲無力、飲水嗆咳等不良反應的發(fā)生[6]。

消除聲帶小結的占位效應，恢復聲帶正常的形態(tài)和閉合功能，糾正喉內肌的功能紊亂，恢復聲帶肌的正常肌張力是聲帶小結治療的關鍵。本研究在支撐喉鏡充分暴露病變的前提下，運用內側微瓣技術沿著聲帶游離緣剪除聲帶小結，并對黏膜緣進行精細化的處理，利于術后創(chuàng)面一期愈合；術中同時在聲帶對稱部位進行A型肉毒毒素甲杓肌注射，使甲杓肌出現(xiàn)被動的輕度化學性麻痹，術后在肌肉功能恢復過程中再結合規(guī)范的嗓音訓練，糾正患者不良的發(fā)聲習慣，使喉內肌肌張力障礙及發(fā)聲障礙得以恢復，從而恢復正常的神經(jīng)-肌肉、聽覺-發(fā)聲調控功能[7，8]。從文中結果看，聯(lián)合注射組的治愈率以及術后聲門閉合情況均優(yōu)于單純手術組，術后聯(lián)合注射組VHI、MPT、jitter、shimmer及DSI較單純手術組改善明顯，可見手術聯(lián)合A型肉毒毒素甲杓肌注射，在恢復聲帶形態(tài)的同時，調節(jié)甲杓肌的肌張力，改善聲帶的振動，可提高聲帶小結術后療效及其穩(wěn)定性。

值得注意的是，精細化操作是聲帶小結術中減少黏膜損傷、手術成功的保證；A型肉毒毒素甲杓肌注射需強調雙側對稱，包括注射劑量和部位，否則會造成人為的雙側喉內肌的“功能紊亂”，不利于術后恢復，并可能造成咽干、異物感等其他癥狀。A型肉毒毒素緩解靶肌肉張力作用僅能持續(xù)3～6 月，隨著神經(jīng)末梢的芽生和運動終板形成新的功能連接，神經(jīng)傳導和肌肉活動得以逐步恢復，故必要時術后可在肌電圖引導下經(jīng)頸外徑路再次進行A型肉毒毒素甲杓肌注射。本組對象聯(lián)合注射組中有6例術后6個月仍存在不同程度的聲門關閉不全，并遺留輕度的聲音嘶啞癥狀，經(jīng)3～6次頸外徑路甲杓肌補充注射A型肉毒毒素，充分緩解聲帶高張力狀態(tài)，再結合嗓音訓練，均取得了良好的治療效果。

本研究采用手術切除聯(lián)合A型肉毒毒素甲杓肌注射治療聲帶小結是基于其他研究經(jīng)驗[5，6]的初步嘗試，尚缺乏針對聲帶小結治療的精準注射劑量，雖采用的是小劑量(0.25～0.5 U)注射，但聯(lián)合注射組患者中有9例術后3天內有嗆咳癥狀，為注射后喉肌運動障礙影響吞咽功能所致，也是A型肉毒毒素喉內肌注射最常見的并發(fā)癥之一，在以后研究中需要進一步重視喉肌電生理觀察，進一步尋求既能緩解喉部肌張力過高，又不會明顯影響喉功能的最佳劑量。

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3 Shah PK，Woodnorth GH，Glynn A，et al.Pediatric vocal nodules：correlation with perceptual voice analysis[J].Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2005，69：903.

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10 胡興越，范正剛，蔣紅.A型肉毒毒素治療痙攣性發(fā)音障礙[J].中華耳鼻咽喉科雜志，2002，37:466.