劉景陶+柳耀花

摘 要：先導(dǎo)化合物的確定是新藥開發(fā)鏈中極其重要的環(huán)節(jié)。分子對接是藥物設(shè)計的重要手段，通過分子對接篩選出大量具有生理活性的藥物小分子，這些小分子作為先導(dǎo)化合物再經(jīng)過多輪反復(fù)與受體靶標(biāo)分子進(jìn)行對接，不斷優(yōu)化結(jié)構(gòu)，最終產(chǎn)生可能成藥的候選物。

關(guān)鍵詞：先導(dǎo)化合物；優(yōu)化；候選藥物

中圖分類號：TQ460.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：2095-2945（2018）03-0003-02

Abstract： The determination of lead compounds is an extremely important link in the new drug development chain. Molecular docking is an important means of drug design. Through molecular docking， a large number of drug small molecules with physiological activities are screened out. These small molecules are used as lead compounds and then docked repeatedly with receptor target molecules after many rounds of docking. The structure is constantly optimized to produce potential candidates for proprietary medicines.

Keywords： lead compounds； optimization； candidate drugs

1 先導(dǎo)化合物

先導(dǎo)化合物（lead compound），是通過各種途徑、方法和手段得到的具有某種生物活性和化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，先導(dǎo)化合物能與受體分子結(jié)合形成契合態(tài)的配體分子，用于進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造和修飾，以減少毒性和副作用，使其轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N新藥的化合物。

先導(dǎo)化合物是藥物設(shè)計學(xué)研究的主要對象，是現(xiàn)代新藥研究的出發(fā)點，發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物是藥物發(fā)現(xiàn)的笫一步，一經(jīng)通過基因組學(xué)和藥理學(xué)方法發(fā)現(xiàn)和證實了一個新化學(xué)實體（NCE）有一定生物活性，具有進(jìn)一步研究價值，則通過程序研究?？芍瞥鼍哂行滦徒Y(jié)構(gòu)及特殊藥理作用的新藥。所以發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物是尋找新藥的主要途徑，也是新藥R&D的關(guān)鍵。

先導(dǎo)化合物首要條件是具有活性，經(jīng)過多次篩選、優(yōu)化、修飾成為藥物研發(fā)的候選藥物，對確定候選藥物的質(zhì)量有決定意義。先導(dǎo)化合物除具備活性以外，還具有適宜的物理化學(xué)性質(zhì)，吸收、代謝的藥代動力學(xué)性質(zhì)，無明顯毒性，化學(xué)合成上有可行性，沒有化學(xué)反應(yīng)性。

2 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)途徑

發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的途徑分為篩選途徑和合理藥物設(shè)計兩條。

在先導(dǎo)化合物衍生的基礎(chǔ)上，進(jìn)行先導(dǎo)化合物優(yōu)化（lead optimization）研究，即me-too藥物設(shè)計，過程如下：先導(dǎo)化合物經(jīng)過結(jié)構(gòu)剖析與改造，確定與藥理活性有關(guān)的藥效基團(tuán)（pharmacophore），根據(jù)不同的目的（改善藥效學(xué)和（或）藥動力學(xué)性質(zhì)），運用藥物設(shè)計原理和方法，如生物電子等排原理、前體藥物（前藥）原理、拼合原理、酶抑制劑、類似物和擬肽設(shè)計等，進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系（SAR）、定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）或三維定量構(gòu)效關(guān)系（3D-QSAR）研究，運用計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的方法可設(shè)計一大批基本結(jié)構(gòu)類似的優(yōu)良藥物。

3 先導(dǎo)化合物的確定和標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)過計算機(jī)模擬手段，完成分子對接后，在生物大分子不同活性位點產(chǎn)生大量與藥物小分子形成穩(wěn)定的復(fù)合物，這些藥物小分子就是確定先導(dǎo)物的苗頭化合物。先導(dǎo)化合物除具有藥理活性之外，還應(yīng)具有適宜的物理化學(xué)性質(zhì)，吸收、代謝的藥代動力學(xué)性質(zhì)，沒有明顯的毒性，化學(xué)合成上可行性，也沒有化學(xué)反應(yīng)等。根據(jù)這樣的標(biāo)準(zhǔn)在苗頭化合物中最終確定符合成藥的先導(dǎo)化合物。

苗頭化合物是對特定靶標(biāo)有初步活性的化合物，與先導(dǎo)物尚有很大距離。苗頭化合物未必都能進(jìn)入研發(fā)階段，這是因為有時會因有難以克服的缺陷沒有進(jìn)一步發(fā)展的價值，所以，由苗頭物到先導(dǎo)物是必須經(jīng)過的階段，將苗頭物發(fā)展到先導(dǎo)物的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)而優(yōu)化先導(dǎo)物的結(jié)構(gòu)，目的是獲得有開發(fā)前景的候選藥物。顯然，重要的環(huán)節(jié)是要選擇正確和適宜的先導(dǎo)物。

藥物設(shè)計的最終目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)具有藥理活性物質(zhì)，為進(jìn)一步的研發(fā)提供具有高活性的先導(dǎo)物。先導(dǎo)物除具有活性外，還應(yīng)該考慮分子的大小、極性和其他性質(zhì)。如果不適宜成藥，就會在優(yōu)化時遇到困難，所以要對苗頭分子進(jìn)行甄別，挑選有發(fā)展前景的苗頭分子，將其修正為值得改造、能夠“成材”的分子，即演化成先導(dǎo)物，然后對先導(dǎo)物進(jìn)行優(yōu)化結(jié)構(gòu)，在優(yōu)化時，分子骨架主要片斷不宜有重大的改變，因而先導(dǎo)物一般有了候選藥物的雛形。

4 先導(dǎo)化合物的藥效學(xué)標(biāo)準(zhǔn)

在藥效性質(zhì)上，具備活性或藥效學(xué)特征，是先導(dǎo)化合物的前提。

對離體靶標(biāo)的活性強(qiáng)度和選擇性越高越好，一般要求活性強(qiáng)度Ki或IC50值低于1μmol/L（酶）或0.1μmol/L（受體）。

先導(dǎo)化合物應(yīng)在靶標(biāo)高表達(dá)的細(xì)胞水平上也呈現(xiàn)活性，細(xì)胞水平的活性與酶或受體水平的活性若相近，表明先導(dǎo)物的通透性好，若濃度相差太遠(yuǎn)，意味著過膜性差。用組織或細(xì)胞的評價試驗還體現(xiàn)了化合物的功能和功效，表明作用機(jī)制、作用方式和環(huán)節(jié)是明確的。

特異作用還應(yīng)以下兩個相關(guān)性上：濃度和活性之間的相關(guān)性；化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性之間的相關(guān)性。

5 先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

5.1 優(yōu)化目的

先導(dǎo)化合物的優(yōu)化是通過結(jié)構(gòu)變換將有活性的化合物轉(zhuǎn)化成藥物、將非藥演化成候選藥物或新藥的過程，主要目標(biāo)是尋找并確定可供開發(fā)的候選藥物。應(yīng)用藥物化學(xué)原理和方法，通過設(shè)計與合成，把臨床對藥物品質(zhì)的要求，融入并體現(xiàn)在結(jié)構(gòu)優(yōu)化和改造中，使藥物的安全性、藥效性、藥代性、代謝穩(wěn)定性和藥學(xué)（物理化學(xué)）等性質(zhì)和諧地統(tǒng)一在分子結(jié)構(gòu)之中，成為有治療價值、人體可接受的新的化學(xué)實體。endprint

從物質(zhì)角度看，新藥創(chuàng)制過程是從眾多的化合物中選取苗頭化合物，經(jīng)過分子對接和藥物篩選演化成先導(dǎo)物，再經(jīng)過多輪對接、優(yōu)化成有開發(fā)前景的候選藥物；從生物學(xué)角度看，這是物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物學(xué)性質(zhì)不斷反饋并交織在一起的實驗過程；從計算機(jī)角度看，就是把藥物小分子和生物大分子的構(gòu)象按幾何互補原則以圖形方式進(jìn)行揉合成一個復(fù)合物的過程，形成了一條創(chuàng)制新藥的知識價值鏈。在這個價值鏈中，每個節(jié)點或環(huán)節(jié)體現(xiàn)了知識、技術(shù)和投入的價值，而且后面環(huán)節(jié)的價值含量包含了前面的付出所涵蓋的價值，因而越到后期價值的含量越高。新藥的研發(fā)如果到后期失敗，會造成很大的損失。因此在優(yōu)化階段要對活性和影響成藥性的各種性質(zhì)與因素進(jìn)行考察與測定。在研發(fā)過程中，凡有明顯缺陷、無成藥前景的化合物應(yīng)盡早摒棄。各種體內(nèi)和體外的試驗結(jié)果實時地反饋于新一輪的設(shè)計與合成中，直至化合物的諸多性質(zhì)達(dá)到最佳匹配，得以確定候選藥物。

5.2 優(yōu)化內(nèi)容

先導(dǎo)化合物優(yōu)化的總目標(biāo)是確定進(jìn)入臨床研究的候選藥物，但在具體項目和化合物的優(yōu)化目標(biāo)是不同的，一般是根據(jù)先導(dǎo)物的特點和品質(zhì)作有的放矢的優(yōu)化。已知靶標(biāo)的三維結(jié)構(gòu)，可以通過理性設(shè)計加以優(yōu)化，用分子對接方法，指導(dǎo)設(shè)計高親和力的化合物。

先導(dǎo)化合物優(yōu)化的總目標(biāo)是確定進(jìn)入臨床研究的候選藥物，但在具體項目和化合物的優(yōu)化目標(biāo)是不同的，一般是根據(jù)先導(dǎo)物的特點和品質(zhì)作有的放矢的優(yōu)化。

分子結(jié)構(gòu)中凝聚眾多性質(zhì)，結(jié)構(gòu)的優(yōu)化導(dǎo)致微觀結(jié)構(gòu)的變化和宏觀性質(zhì)的改變，因此在重點優(yōu)化某一性質(zhì)時，不可避免地會涉及其他性質(zhì)的變化，變化可能是有利的，也可能是產(chǎn)生不利的影響。這樣在優(yōu)化和選取候選物的時候，就需要從全部性質(zhì)上加以權(quán)衡，全局上加以把握，最終使在物化性質(zhì)、藥代性質(zhì)、藥效性質(zhì)和安全性質(zhì)等綜合性質(zhì)上，在體內(nèi)的藥劑過程、藥代過程和藥效過程中呈現(xiàn)最佳效果。

5.3 優(yōu)化方法

優(yōu)化是在多維度性質(zhì)空間中將先導(dǎo)物變換成藥物分子的操作。

通過計算機(jī)軟件，利用分子對接手段，經(jīng)過理性設(shè)計加以優(yōu)化，進(jìn)行多輪反復(fù)對接，設(shè)計高親和力的化合物，使藥物分子與受體大分子的復(fù)合結(jié)構(gòu)為最穩(wěn)定狀態(tài)，篩選出成藥性最好的分子作為候選藥物。

6 先導(dǎo)化合物的優(yōu)化前提

6.1 研究先導(dǎo)化合物的性質(zhì)

了解相應(yīng)的作用機(jī)制，清楚地知道先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)，理化性質(zhì)，具有的藥理活性，副作用、毒性以及體內(nèi)代謝過程和相關(guān)代謝物的具體信息。

6.2 確定優(yōu)化目標(biāo)

在進(jìn)行先導(dǎo)化合物優(yōu)化以前，首先應(yīng)明確優(yōu)化的目的，制定一個簡明的優(yōu)化目標(biāo)。先研究先導(dǎo)化合物的不足之處，再針對性進(jìn)行優(yōu)化修飾，是研究策略。

7 結(jié)束語

發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物是新藥研究中關(guān)鍵的一步，大量高活性、高選擇性、低毒性且適合臨床應(yīng)用的藥物則來自于先導(dǎo)化合物的優(yōu)化，均稱為模仿藥物，是新藥R&D的捷徑，在進(jìn)行先導(dǎo)化合物優(yōu)化時，應(yīng)在結(jié)構(gòu)關(guān)系研究的基礎(chǔ)上，明確優(yōu)化目的，確定修飾目標(biāo)，選擇合適的方法才能獲得成功。生物電子等排原理和拼合原理是改變化合物作用方式，增強(qiáng)藥效的最常用的方法；而前藥（包括靶向藥物）和軟藥的方法有利于增強(qiáng)生物利用度，提高選擇性，降低毒副作用。

先導(dǎo)物優(yōu)化的目的是確定候選藥物的結(jié)構(gòu)并進(jìn)入新藥開發(fā)階段，它標(biāo)志著優(yōu)化過程的分子設(shè)計——化學(xué)合成——生物評價的循環(huán)操作和往復(fù)反饋的完成，進(jìn)入新藥開發(fā)階段。

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