劉程程，謝苗榮

高血脂、高血壓與高血糖統(tǒng)稱為“三高”，隨著經(jīng)濟的發(fā)展及生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的改變，高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）患病率持續(xù)升高，中國成年人群HUA患病率為8.4%～13.3%［1］，中老年男性和絕經(jīng)后女性為高發(fā)人群，并有年輕化趨勢，已成為僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病［2］。當前，人們對血清尿酸（serum uric acid，SUA）水平的關(guān)注增加，越來越多的證據(jù)證實HUA可能會增加高血壓、糖尿病、慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）、心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的發(fā)生風險。本文總結(jié)歸納HUA和降尿酸治療（urate-lowering therapy，ULT）與高血壓、糖尿病、CKD及CVD的相互關(guān)系，并為其防治提供依據(jù)。

1 尿酸（UA）

UA是一種弱有機酸，被認為是體內(nèi)嘌呤（腺嘌呤和鳥嘌呤）分解代謝的最終產(chǎn)物。體內(nèi)嘌呤來源分為內(nèi)源性生物合成和外源性攝入兩部分，內(nèi)源性生物合成量較為穩(wěn)定，而外源性攝入則主要視食物中所含嘌呤量而定。腸道微生物對UA的降解被稱為腸道UA分解，幾乎消除了人體1/3的UA。腎臟近端小管的分泌和再吸收之間的復雜交換負責其余2/3UA的每日排泄［3］。除痛風外，UA也是多個疾病可能的遞質(zhì)。

HUA是由于長期嘌呤代謝障礙致UA產(chǎn)生增多及UA排泄減少而引起的代謝性疾病。國際上將HUA定義為：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，男性非同日2次空腹SUA水平＞420 μmol/L，女性＞357 μmol/L［4］。未出現(xiàn)痛風時，稱為無癥狀HUA。

2 ULT

臨床常用的ULT藥物包括抑制UA生成和促進UA排泄兩類，需根據(jù)病因、合并癥及肝腎功能選擇藥物。抑制UA生成的藥物主要包括別嘌呤醇和非布司他，苯溴馬隆是常見的促進UA排泄類藥物，此外還有新型的ULT藥物，如尿酸酶和選擇性UA重吸收抑制劑［2］。別嘌呤醇是推薦的一線ULT用藥，非布司他可作為二線ULT藥物，用于不能耐受別嘌呤醇或腎功能不全的患者預防別嘌呤醇劑量增加以達到治療目標［5］。

3 高血壓

3.1 HUA與 高 血 壓 的 發(fā) 生 早 在 1879年，MOHAMED［6］首次注意到，部分高血壓患者來自痛風家庭。自此，越來越多的研究進一步證實HUA為高血壓的獨立危險因素。一項在日本東京進行的對5 899例參與者的研究顯示，在沒有超重/肥胖且血壓正常的HUA成年患者中，經(jīng)過為期5年的隨訪，發(fā)生高血壓的風險增加2.7倍［7］。最近進行的一項納入了25項研究，包括97 824例參與者的Meta分析評估了HUA與高血壓發(fā)病風險的關(guān)系，結(jié)果證實，HUA增加了高血壓的發(fā)病風險，HUA是高血壓發(fā)生的獨立危險因素［8］。同時，一項納入8個橫斷面研究，總計21 832例高血壓前期患者的Meta分析顯示，SUA水平升高與高血壓前期風險的增加有關(guān)〔OR=1.84，95%CI（1.42，2.38）〕，亞組分析顯示，SUA水平升高均顯著增加男性〔OR=1.60，95%CI（1.12，2.21）〕 和 女 性〔OR=1.59，95%CI（1.17，2.16）〕高血壓前期的發(fā)生風險，即SUA水平升高與普通人群高血壓前期發(fā)生風險增加有關(guān)［9］。YOKOKAWA等［10］對日本東京85 286例患者進行的大規(guī)模橫斷面研究顯示，HUA與男性、女性的高血壓患病率均有關(guān)，且通過調(diào)整年齡、體質(zhì)指數(shù)、血脂異常、糖尿病、飲酒、吸煙和估算的腎小球濾過率（eGFR）等混雜因素后，男性SUA≥5.3 mg/dl（315 μmol/L），女性SUA≥4.3 mg/dl（256 μmol/L）時，高血患病率增加，因此作者強調(diào)維持正常的SUA水平以預防或控制高血壓的重要性，同時在制定降低SUA計劃時，應將性別差異考慮在內(nèi)。CUI等［11］對河北省唐山市開灤社區(qū)年齡18～98歲的39 233例受試者組成的隊列進行了為期5年（2007—2011年）的前瞻性研究，結(jié)果表明，SUA水平升高是成年人群高血壓的獨立危險因素，尤其在女性人群中；同時，作者指出進一步的研究重點是SUA對高血壓的潛在病理作用，以及ULT對高血壓發(fā)病的影響。SCHEEPERS等［12］對荷蘭南部2 555例患者進行橫斷面分析，首次探討24 hUA排泄（作為UA產(chǎn)生的替代）與24 h平均動脈壓（MAP）、高血壓的關(guān)系。研究結(jié)果表明，SUA水平與24 hUA排泄彼此獨立，均與MAP、高血壓有關(guān)，作者指出該研究通過分析24 hUA排泄，目的是調(diào)查是否UA產(chǎn)生的增加與血壓有關(guān)，且獨立于SUA本身，同時強調(diào)需進一步研究UA產(chǎn)生的增加對UA排泄及血壓的影響。

3.2 ULT與高血壓的預防 高血壓與HUA間的關(guān)聯(lián)已在流行病學和臨床試驗研究中顯示出來。然而，降低SUA是否會降低血壓尚不清楚。2013年，一項包含10個臨床研究，738例參與者的Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，別嘌呤醇治療可使收縮壓下降3.3 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）〔95%CI（1.4，5.3），P=0.001〕，使舒張壓下降 1.3 mm Hg〔95%CI（0.1，2.5），P=0.030〕；當Meta分析僅限于高質(zhì)量的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）時，收縮壓、舒張壓有相似的變化。該項Meta分析指出，別嘌呤醇的降壓效應雖小，但其價值重要，這種效應可能有助于控制伴有HUA的高血壓患者血壓［13］。最近一項納入15個研究的Meta分析顯示，接受別嘌呤醇治療的高血壓患者收縮壓、舒張壓降低幅度較對照組更大，同時劑量≤300 mg/d的別嘌呤醇在降低收縮壓方面的效果可能優(yōu)于高劑量（＞300 mg/d），而別嘌呤醇劑量對舒張壓的影響沒有差別［14］。LIU等［15］進行的為期3年的RCT結(jié)果表明，別嘌呤醇治療可通過維持SUA水平低于360 μmol/L，降低2型糖尿病和無癥狀HUA患者的收縮壓、舒張壓，此外，別嘌呤醇組新發(fā)高血壓的發(fā)病率與常規(guī)治療組相比有降低趨勢。同時，一項對2 939例白人進行的研究指出，SUA水平逐漸惡化的受試者收縮壓升高，在4年的隨訪后，經(jīng)別嘌呤醇治療的HUA患者舒張壓、SUA水平明顯低于未經(jīng)治療者［16］。

然而，也有研究得出了不同的結(jié)論。一項在波士頓進行的包含149例超重/肥胖患者的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中顯示，超重/肥胖者SUA水平更高，使用丙磺舒或別嘌呤醇降低SUA水平的同時并沒有顯示出對血壓降低的任何益處［17］。另一項對美國120例受試者進行的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，作者發(fā)現(xiàn)降低SUA水平并不能改善血管內(nèi)皮功能［18］。盡管HUA與內(nèi)皮功能障礙、高血壓有關(guān)，該研究并沒有發(fā)現(xiàn)降低SUA水平與超重/肥胖個體（高血壓高危人群）內(nèi)皮功能障礙的改善相關(guān)，而內(nèi)皮功能障礙正是高血壓發(fā)生的潛在機制。

4 糖尿病

4.1 HUA與糖尿病的發(fā)生 2015年國際糖尿病聯(lián)合會（IDF）報道，全球有4.15億人被診斷患有糖尿病，進一步預測，糖尿病患者將于2040年超過6.4億人［19］。越來越多的證據(jù)表明，HUA是2型糖尿病的獨立危險因素。一項納入8個前瞻性隊列研究的Meta分析指出，SUA每增加1 mg/dl，2型糖尿病的發(fā)生風險增加6%〔RR=1.06，95%CI（1.04，1.07）〕［20］。VAN DER SCHAFT等［21］對荷蘭鹿特丹8 367例參與者進行了平均7.5年的隨訪研究，旨在探討SUA與糖尿病前期、2型糖尿病發(fā)病率的關(guān)系，結(jié)果顯示，SUA水平的升高與正常血糖個體發(fā)展成為糖尿病前期有關(guān)，但與糖尿病前期患者發(fā)生2型糖尿病無關(guān)，該研究表明，SUA在導致2型糖尿病方面可能與早期致病機制更緊密，而非晚期機制。胰島素抵抗通常會損害胰腺B細胞的生理和代償機制，從而導致B細胞功能障礙。因此，胰島素抵抗可被看做是導致2型糖尿病發(fā)展的早期機制的反映，而B細胞功能障礙反映了晚期機制［20］。而我國HAN等［22］證實了該結(jié)論，其對8 543例20～74歲受試者組成的隊列進行平均5.3年的隨訪研究，采用交叉滯后路徑分析提供了HUA與胰島素抵抗之間時間關(guān)系的令人信服的證據(jù)，即HUA發(fā)生在胰島素抵抗之前，HUA可能導致胰島素抵抗。

4.2 ULT與糖尿病的預防 近期在北京朝陽醫(yī)院進行的一項臨床試驗證實，在使用非布司他降低原發(fā)性痛風患者SUA的同時，患者空腹血糖（FBG）、高敏C反應蛋白（hs-CRP）和穩(wěn)態(tài)模式評估法測定胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）顯著降低，即患者胰島素抵抗水平降低，研究指出，非布司他可能通過降低hs-CRP水平，來達到改善胰島素抵抗的效果，但具體機制有待于進一步研究證實［23］。一項RCT將176例2型糖尿病合并無癥狀HUA患者隨機分配到常規(guī)組或別嘌呤醇治療組，經(jīng)過3年隨訪后，別嘌呤醇組HOMA-IR低于常規(guī)組（兩組HOMA-IR分別為3.49、3.57），即別嘌呤醇在降低SUA的同時也明顯改善了胰島素抵抗；經(jīng)過3年的常規(guī)治療后，2型糖尿病合并無癥狀HUA患者的hs-CRP水平顯著升高，然而別嘌呤醇組hs-CRP水平顯著下降［24］。這一發(fā)現(xiàn)也見于一項前瞻性隊列研究中，該研究將73例無癥狀HUA患者置于別嘌呤醇或?qū)φ战M，并隨訪3個月。與對照組比較，經(jīng)別嘌呤醇治療的患者HOMA-IR、FBG、空腹胰島素顯著改善［25］。上述研究說明ULT可預防糖尿病的發(fā)生，但各研究樣本量較小，該結(jié)論尚需大規(guī)模臨床試驗進一步證實。

5 CKD

5.1 HUA與CKD的發(fā)生 最近，多項研究證實了SUA水平變化與eGFR變化之間的相互影響。一項納入了13個觀察性研究，共190 718例參與者的Meta分析提示，隨訪期間SUA水平升高與新發(fā)CKD有關(guān)〔OR=1.15，95%CI（1.05，1.25）〕，HUA是非CKD患者新診斷CKD發(fā)生的獨立預測因素〔OR=2.35，95%CI（1.59，3.46）〕，并且隨著隨訪時間的延長，關(guān)聯(lián)強度也隨之增加，在男性、女性參與者中均存在這種關(guān)聯(lián)［26］。有研究分析了1993年、2003年日本沖繩綜合健康維護協(xié)會（OGHMA）篩選的16 630例參與者數(shù)據(jù)，結(jié)果說明SUA變化與eGFR變化相互影響，同時證實了維持參考范圍內(nèi)的SUA水平對于維持參考范圍內(nèi)eGFR是重要的［27］。NAGANO等［28］對407例血壓正常受試者進行了10年縱向研究，評估了SUA水平對腎功能的影響，研究發(fā)現(xiàn)，基線SUA水平較高的受試者隨訪結(jié)束時eGFR較低，提示10年期間升高的SUA水平可能與正常血壓受試者腎功能的下降有關(guān)。KAWAMOTO等［29］對1 420例中年和老年人進行的橫斷面研究結(jié)果也顯示，SUA與eGFR獨立相關(guān)。邊素艷等［30］選擇2007年5月—2009年9月北京城鎮(zhèn)3個大型社區(qū)（石景山、大興和某軍隊院校）的體檢數(shù)據(jù)進行分析，探討社區(qū)老年居民SUA水平與CKD的關(guān)系，結(jié)果提示，SUA水平與eGFR呈負相關(guān)，Logistic回歸分析顯示HUA是CKD的顯著危險因素，且無論男女，HUA增加CKD的發(fā)病風險，提示對SUA水平升高者采用eGFR評估腎功能的必要性，建議將SUA作為老年人腎功能損害的預警指標。

5.2 ULT與CKD的預防 SUA可能是腎功能不全發(fā)展的重要危險因素，因此，降低SUA水平可能代表CKD治療的新方法。一項對19個RCT進行的Meta分析顯示，與對照組比較，別嘌呤醇可顯著降低SUA水平和血壓，并且對eGFR更有利［31］。近期一項納入16項臨床試驗，共1 211例CKD患者的Meta分析指出，與安慰劑或常規(guī)護理比較，ULT可使腎衰竭事件的發(fā)生風險降低55%，心血管事件風險降低60%，蛋白尿輕度降低（0.2個單位的標準差），并且eGFR每年下降速率放慢4.10 ml·min-1·（1.73 m2）-1［32］。另外一項包含 214 例受試者為期12個月的臨床試驗指出，低劑量的別嘌呤醇可能是控制CKD 3期和4期患者SUA水平的有效藥物，同時也可提高CKD 3期患者的eGFR。因此，作者提出別嘌呤醇可預防CKD進展，由于別嘌呤醇對減緩腎病進程的積極作用，建議將該藥物與CKD其他藥物同時應用以減緩CKD發(fā)展［33］。最近一項對93例CKD 3期和4期患者的RCT（非布司他45例，安慰劑48例）顯示，與安慰劑相比，非布司他減緩了eGFR的下降［34］。一項納入了1 676例來自俄亥俄州的CKD 3期和4期患者的研究提示，HUA與CKD 3期、4期患者進展為終末期腎病的風險增加有關(guān)，但是ULT并未顯示出可降低終末期腎病風險［35］。SUA是腎臟疾病進展的可能遞質(zhì)的假說已有一個多世紀的歷史，盡管最近ULT的藥物干預研究顯示有延緩CKD進展的結(jié)果，但尚無法定論，因此，需要更大的、精心設計的RCT來評估ULT更準確的腎臟保護作用［36］。

6 CVD

6.1 HUA與CVD的發(fā)生 2007年6月—2010年6月在華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院健康檢查中心進行的一項前瞻性觀察性研究，納入年齡40～60歲、體質(zhì)指數(shù)＜25 kg/m2的3 152例男性參與者，研究結(jié)果顯示，SUA與心腦血管事件（包括心肌梗死、心絞痛血管成形術(shù)、冠狀動脈旁路移植術(shù)、短暫性腦缺血發(fā)作或腦卒中）獨立相關(guān)，并可作為心腦血管事件的指示器［37］。一項對隨機選取的1 175例參與者進行了為期10年的隨訪研究顯示，發(fā)生主要心血管事件（major cardiovascular events，MACE）的人群SUA水平明顯高于未發(fā)生MACE者，同時證實HUA是MACE強烈的獨立危險因素；作者指出HUA應納入CVD的預防策略［38］。另一項對251例男性痛風患者長達7年的前瞻性隨訪研究結(jié)果提示，高SUA水平可能解釋CVD的高發(fā)病率［39］。大阪醫(yī)科大學YAMAUCHI等［40］對未接受過ULT的219例女性和519例男性HUA患者進行了回顧性研究，結(jié)果顯示，SUA水平與左心室質(zhì)量指數(shù)、左心室射血分數(shù)以及血漿B型腦鈉肽水平相關(guān)；排除混雜因素后，SUA與左心室肥大相關(guān)，但降低SUA水平是否會影響心臟重塑尚待進一步研究。最近一項在韓國首爾進行的回顧性橫斷面研究，將4 188例相對健康無明顯冠狀動脈疾病和癥狀性尿酸鹽沉積病的受試者納入分析，結(jié)果顯示，SUA水平與多層螺旋CT測量的冠狀動脈鈣化嚴重程度獨立相關(guān)；對已存在心腦血管疾病的患者，SUA對其預后也有一定影響［41］。MAGNONI等［42］對1 548例全部由急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者組成的多民族國際化隊列進行回顧性分析，以調(diào)查住院180 d中SUA與MACE之間的關(guān)系，研究結(jié)果顯示，在ACS患者中，高于目前國際參考限值（6.0 mg/dl）的UA水平與住院病死率有關(guān)，這種關(guān)聯(lián)獨立于種族和腎功能。由于有多種因素和疾病影響心房纖顫的發(fā)生，目前SUA與心房纖顫的關(guān)系尚未闡明。為此，KUWABARA等［43］回顧性分析了2004年1月—2010年6月在東京圣路加國際醫(yī)院進行年度定期健康檢查的90 117例參與者的數(shù)據(jù)，通過該項研究作者得出結(jié)論，在表面健康人群中，無論是否伴有競爭性疾?。ǜ哐獕骸⑻悄虿?、血脂異常和CKD），HUA均是心房纖顫明顯的競爭風險因素。該研究是首次在排除高血壓、糖尿病、血脂異常和CKD的人群中，闡明了HUA與心房纖顫呈正相關(guān)的研究。作者指出，檢查和檢測心房纖顫患者的SUA水平是有必要的，但尚需進一步的前瞻性干預試驗證明降低SUA水平是否對預防心房纖顫有益。

6.2 ULT與CVD的預防 有研究將英國臨床試驗研究 數(shù) 據(jù) 庫（UK Clinical Practice Research Database，CPRD）的10年數(shù)據(jù)進行分析，與未使用別嘌呤醇者比較，使用別嘌呤醇的成年患者發(fā)生腦卒中〔HR=0.50，95%CI（0.32，0.80）〕和心臟事件〔HR=0.61，95%CI（0.43，0.87）〕的風險降低，但僅限于高劑量（≥300 mg/d）別嘌呤醇治療。該研究突出了ULT在預防CVD方面的潛力［44］。一項使用美國2007—2010年多付款人理賠數(shù)據(jù)庫（MPCD）進行的回顧性隊列研究指出，在同時患有痛風及糖尿病的患者中，目前正在服用別嘌呤醇者發(fā)生腦卒中或急性心肌梗死的風險較之前使用過別嘌呤醇者降低33.3%〔HR=0.67，95%CI（0.53，0.84）〕，本項研究結(jié)果為別嘌呤醇對痛風和糖尿病患者（心血管事件高?；颊撸┑臐撛谛难鼙Ｗo作用提供了證據(jù)，未來的研究需探索介導這種保護作用的因素［45］。一項隨機選取2006—2012年美國5%的醫(yī)療保險索賠數(shù)據(jù)進行的研究結(jié)果顯示，別嘌呤醇的使用與老年人發(fā)生心房纖顫的風險降低有關(guān)，使用別嘌呤醇6個月后，這種潛在的保護作用特別明顯，并且在別嘌呤醇使用2年后更為顯著，作者指出未來的研究應評估別嘌呤醇有利作用的機制［46］。當前一項正在進行的臨床試驗ALLHEART，將5 215例年齡≥60歲的缺血性心臟病患者隨機分配到別嘌呤醇或不進行額外治療組，該研究的主要目的是確定加入別嘌呤醇治療是否改善心血管預后，試驗為期5年，可為CVD患者是否應接受別嘌呤醇治療提供依據(jù)［47］。

7 小結(jié)與展望

大量研究證實，HUA是高血壓、糖尿病、CKD和CVD發(fā)生的獨立危險因素，并且隨著SUA水平的增加，高血壓、糖尿病、CKD和CVD發(fā)生的風險亦增加，提醒廣大醫(yī)護工作者應重視SUA水平，其可作為多種代謝性疾病的預警指標，因此要及早發(fā)現(xiàn)并干預。然而，SUA處于何種水平時需干預，采取何種藥物實施ULT，降至何值時才對患者最有益，均有待于進一步研究。盡管有證據(jù)支持ULT可降低高血壓、糖尿病、CKD和CVD發(fā)生的風險，但目前進行的一些RCT具有樣本量小、治療時間短的缺點，因此期待大型前瞻性RCT為ULT的施行提供更有說服力的證據(jù)。

本文文獻檢索策略：

檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、Web of Science、PubMed等中英文數(shù)據(jù)庫，分別以“尿酸、高尿酸血癥、高血壓、糖尿病、慢性腎臟病、腎功能、心血管疾病、降尿酸治療、別嘌呤醇、非布司他、隨機對照試驗”“hyperuricemia、HUA、uric acid、UA、urate-lowering therapy、uric-acid-lowering、hypouricemic therapy、hypertension、blood pressure、diabetes mellitus、chronic kidney disease、CKD、cardiovascular disease、CVD、cardiovascular event、allopurinol、febuxostat、RCT、randomized controlled trial”等為檢索詞進行組合檢索，并追溯納入文獻的參考文獻。

作者貢獻：劉程程進行文章的構(gòu)思與設計、可行性分析、文獻/資料收集及整理，撰寫論文及修訂；謝苗榮負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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