李澤萱，王曉，趙冠棋，范婧堯，郝問，周生輝，郭芮豐，李?yuàn)W博，石涵，聶紹平*，魏永祥

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是一種常見疾病，指睡眠過程中上氣道完全或部分阻塞導(dǎo)致反復(fù)呼吸暫停和/或呼吸淺慢，進(jìn)而導(dǎo)致微覺醒、間斷低氧及白天過度嗜睡。OSA的人群患病率在男性中約為34%，高于女性的17%［1］，男性發(fā)生OSA傾向于低齡化，而女性傾向于在絕經(jīng)后發(fā)生［2］。在心血管疾病患者中，OSA具有較高患病率。2015年，在LUTSEY等［3］的一項(xiàng)納入1 465例冠心病患者的睡眠研究中，OSA的患病率高達(dá)65.2%，其中重度OSA患者〔睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）≥30〕占14.6%;此外，OSA患者罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也有所增加。來自睡眠心臟健康研究的數(shù)據(jù)顯示，OSA患者發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)增加，OSA患者罹患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)是非OSA患者的1.2倍［4］。有研究表明，合并OSA的心血管疾病患者預(yù)后不良［5］。這些研究結(jié)果表明OSA與心血管疾病有密切關(guān)聯(lián)。而心肌損傷是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制，說明OSA可能是通過影響心肌損傷參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。目前并沒有關(guān)于心肌損傷的明確定義，心肌損傷一般是指由于心肌感染、心肌缺血缺氧等原因引起心肌肥厚或心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，進(jìn)而影響心臟功能、干擾心肌代謝，最終引起心肌細(xì)胞凋亡的損傷，常伴有心肌損傷標(biāo)志物的升高［2］。但是OSA與心肌損傷的關(guān)系仍不明確。因此，本文從臨床相關(guān)性和發(fā)病機(jī)制兩個(gè)方面對(duì)OSA與心肌損傷的關(guān)系進(jìn)行綜述。

本文研究?jī)r(jià)值：

有關(guān)代謝紊亂參與阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）致心肌損傷的研究多關(guān)注脂聯(lián)素，但其在心肌組織中的表達(dá)甚少。本文通過查閱文獻(xiàn)，在OSA致心肌損傷的基礎(chǔ)機(jī)制中介紹了在心肌中表達(dá)更多的脂肪保護(hù)因子CTRP9對(duì)OSA致心肌損傷的關(guān)聯(lián)機(jī)制。

1 OSA與心肌損傷的臨床研究

在臨床上，肌鈣蛋白是較心室肥厚更早出現(xiàn)且更敏感的心肌損傷生物標(biāo)志物?；颊逴SA的嚴(yán)重程度與肌鈣蛋白水平升高相關(guān)。在對(duì)無心血管疾病患者進(jìn)行超過13.6年的隨訪后發(fā)現(xiàn)OSA的嚴(yán)重程度與心力衰竭的發(fā)生和左心室肥大相關(guān)，且OSA的嚴(yán)重程度由高敏肌鈣蛋白（hs-cTn）的水平?jīng)Q定，而這一結(jié)果在女性中表現(xiàn)得更為明顯［2］。國(guó)內(nèi)有研究將120例OSA患者根據(jù)AHI分為輕、中、重3組，并選取同期門診健康體檢者30例為對(duì)照組，通過比較各組患者的肌鈣蛋白I（cTnI）及血漿腦鈉肽（BNP）水平變化，發(fā)現(xiàn)隨著OSA患者病情程度加重，血漿中cTnI和BNP水平也逐漸升高，表明心肌損傷水平與OSA的病情程度呈正相關(guān)［6］。在GEOVANINI等［7］對(duì)難治性心絞痛患者的研究中，重度OSA患者較輕度OSA患者的平均晨起高敏肌鈣蛋白T（hs-cTnT）水平高2倍；而OSA嚴(yán)重程度高的患者晨起hs-cTnT≥14 ng/L的發(fā)生率較輕度OSA患者高2倍，表明OSA的嚴(yán)重程度與難治性心絞痛患者心肌損傷的標(biāo)志物獨(dú)立性相關(guān)。

OSA患者心肌反復(fù)暴露于氧飽和度（SaO2）降低的內(nèi)環(huán)境，可能是急性心肌梗死（AMI）后早期梗死范圍擴(kuò)大的一個(gè)危險(xiǎn)因素。在BUCHNER等［8］關(guān)于接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的AMI患者的前瞻性觀察研究中，所有患者在AMI后3個(gè)月內(nèi)接受心臟核磁共振來確認(rèn)心肌損傷面積，并將其中OSA患者根據(jù)多導(dǎo)睡眠評(píng)估的基線AHI分層，56例患者中有29例（52%）患有OSA；AMI后3個(gè)月內(nèi)，OSA患者較非OSA患者的心肌存活率低（分別為52%和77%，P=0.001）、梗死面積縮小幅度?。ǚ謩e為0.3%和6.5%，P=0.001）、最終梗死面積大（分別為23%和12%，P=0.001）、晚期左心室射血分?jǐn)?shù)低（分別為48%和54%，P=0.023），此結(jié)果表明OSA合并AMI患者梗死面積增加且愈合受損。在KOHNO等［9］研究中，合并重度OSA的肺動(dòng)脈高壓患者的hs-cTnT水平顯著升高，hs-cTnT水平與血漿BNP水平、平均肺動(dòng)脈壓、肺血管阻力、AHI呈正相關(guān)，表明中重度OSA患者血流動(dòng)力學(xué)受損和亞臨床心肌損傷有關(guān)。因此，與OSA有關(guān)的心肌損傷可能會(huì)導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定及其相關(guān)的不良預(yù)后。

持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）是目前臨床上治療中重度OSA的一線治療方法。有效持續(xù)的CPAP治療能改善OSA帶來的慢性間歇性低氧、氧化應(yīng)激、慢性炎癥等癥狀。BUTT等［10］在對(duì)OSA患者進(jìn)行平均26周的CPAP治療后發(fā)現(xiàn)，患者后壁厚度降低，且左心室射血分?jǐn)?shù)、收縮期速度和左心室舒張參數(shù)改善。COLISH等［11］對(duì)OSA患者同時(shí)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖和心臟MRI檢查，經(jīng)過3個(gè)月CPAP治療后，患者的收縮壓和舒張壓得到很大程度的改善，在治療1年后心臟重塑得到改善；在沒有心力衰竭的OSA患者中進(jìn)行CPAP治療6個(gè)月后左心室和右心室功能有不同程度的改善。以上研究表明，當(dāng)通過CPAP治療緩解了患者睡眠呼吸暫停的癥狀后心功能也得到了相應(yīng)的改善，說明OSA可能在心肌損傷的發(fā)展中起促進(jìn)作用，也從另一方面說明OSA對(duì)心肌損傷的這種損害是可逆的。在藥物治療方面，他汀類藥物是一種能夠緩解由低氧造成的包括心肌梗死、早期炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能損傷的藥物，能夠扭轉(zhuǎn)由OSA帶來的一系列不良心血管事件。有研究表明，OSA是代謝紊亂的一種表現(xiàn)形式，特點(diǎn)是胰島素抵抗，從而與睡眠呼吸暫停一起加快心血管疾病的發(fā)展，故應(yīng)用二甲雙胍可使AHI恢復(fù)到基線水平［12］。還可以通過腫瘤壞死因子（TNF）-α拮抗劑顯著改善OSA患者伴隨的炎性反應(yīng)。但藥物治療的療效并不穩(wěn)定，可能有明顯的不良反應(yīng)（比如降低睡眠質(zhì)量）。此外，還可通過佩戴口腔矯正器擴(kuò)大氣道腔的方式進(jìn)行治療。

雖然OSA可能在慢性心臟疾病或急性疾病慢性期的心肌損傷過程中起不良作用，但有一些研究提示OSA在患有急性冠脈綜合征（ACS）的患者發(fā)病急性期可能具有心臟保護(hù)作用。根據(jù)SHAH等［13］研究，非致命性心肌梗死的OSA患者與沒有OSA的患者相比，急性期心臟損傷較輕。SáNCHEZ-DE-LA-TORRE等［14］的研究顯示，在89例OSA患者和38例非OSA患者中，非OSA患者的cTnI峰值高于OSA患者；多因素線性回歸分析cTnI峰值與患者年齡、性別、ACS類型之間的關(guān)系顯示，是否患有OSA對(duì)cTnI的峰值有影響，OSA患者的cTnI峰值水平較非OSA患者降低54%。其原因可能是ACS發(fā)生前，OSA導(dǎo)致的慢性缺氧誘導(dǎo)心肌發(fā)生微血管形成的適應(yīng)性反應(yīng)，而ACS急性期OSA患者心肌損傷減輕可能是由于這種缺血預(yù)適應(yīng)或更豐富的側(cè)支循環(huán)形成引起的。

2 OSA影響心肌損傷的機(jī)制

2.1 慢性間歇性低氧 慢性間歇性低氧是OSA患者標(biāo)志性的生理病理學(xué)特征，同時(shí)也是引起全身各系統(tǒng)損傷的主要原因，尤其是缺氧耐受敏感的血管內(nèi)皮系統(tǒng)及氧需求旺盛的心肌細(xì)胞。與OSA有關(guān)的高頻間歇性低氧表現(xiàn)為低氧血癥與復(fù)氧的循環(huán)。慢性間歇性低氧通過增加活性氧產(chǎn)生和血管再生促進(jìn)氧化應(yīng)激，并且通過血壓升高引起交感神經(jīng)激活以及伴有內(nèi)皮功能障礙的血管性及全身性炎癥。最終導(dǎo)致包括心血管疾病、代謝功能障礙、認(rèn)知衰退和癌癥患者的多器官慢性損傷，甚至死亡［15］，因此，這些機(jī)制也是OSA影響心肌損傷的可能原因。

2.2 胸內(nèi)負(fù)壓波動(dòng) 患者睡眠時(shí)，臥位回心血量增多，肺血容量增大，可引起胸內(nèi)負(fù)壓增大。除此之外，對(duì)閉塞氣道的強(qiáng)制吸氣導(dǎo)致胸內(nèi)負(fù)壓達(dá)到或接近-60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）甚至-80 mm Hg的水平。這些壓力波動(dòng)可以在包括主動(dòng)脈在內(nèi)的胸腔血管上產(chǎn)生廣泛的剪切力，導(dǎo)致靜脈回流增加并因此導(dǎo)致右心室負(fù)荷過重，也會(huì)導(dǎo)致左心房和左心室的透壁壓力增加，破壞心室功能，進(jìn)而引起心臟重構(gòu)。

2.3 交感神經(jīng)興奮 正常情況下，睡眠時(shí)副交感神經(jīng)張力增加。當(dāng)發(fā)生OSA時(shí)由于SaO2降低和CO2潴留刺激中樞和頸動(dòng)脈化學(xué)感受器引起交感神經(jīng)興奮［16］。除此之外，睡眠喚醒可以中斷呼吸暫停/低通氣，是氣道重新開放的重要保護(hù)機(jī)制。OSA患者持續(xù)反復(fù)的覺醒會(huì)導(dǎo)致睡眠碎片化，睡眠質(zhì)量下降，慢波、快速眼動(dòng)睡眠的時(shí)間減少，使交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增加［17］。交感神經(jīng)興奮性提高導(dǎo)致心肌耗氧量增加，并且導(dǎo)致外周動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈收縮，還能導(dǎo)致血壓上升，增加心臟后負(fù)荷，加重心肌缺血、缺氧［18］，患者長(zhǎng)期處于睡眠交感神經(jīng)興奮狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致左心室肥厚、左心室擴(kuò)大、心功能不全等心肌重塑癥狀。值得注意的是，OSA患者白天的交感神經(jīng)活動(dòng)也有所增加，如血漿與尿液兒茶酚胺水平升高［19］。

2.4 氧化應(yīng)激 由于OSA患者夜間存在反復(fù)的呼吸暫停和/或低通氣，這種類似于缺血-再灌注損傷的周期性缺氧-復(fù)氧循環(huán)模式導(dǎo)致氧自由基生成增多，氧化-抗氧化系統(tǒng)失衡，從而引起氧化應(yīng)激反應(yīng)。氧化應(yīng)激引起心室功能障礙的確切機(jī)制尚不清楚，但普遍認(rèn)為氧化應(yīng)激是在細(xì)胞凋亡、壞死和組織修復(fù)中通過增加脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)氧化和直接DNA損傷導(dǎo)致的細(xì)胞毒性損傷［20］。在分子水平上，還原型輔酶Ⅱ（NADPH）酶在氧化應(yīng)激中發(fā)揮關(guān)鍵作用，由OSA誘導(dǎo)的NADPH的表達(dá)和活性增強(qiáng)可能是引起不良心血管結(jié)局的重要因素。因此，抑制氧化應(yīng)激可能成為降低OSA引起心肌損傷的治療靶點(diǎn)［21］。

2.5 內(nèi)皮功能紊亂 慢性間歇性低氧、全身性炎癥、交感神經(jīng)激活、血壓升高和氧化應(yīng)激均可能導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生。OSA導(dǎo)致的慢性間歇性低氧可導(dǎo)致許多調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的遞質(zhì)如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、一氧化氮合酶、促炎細(xì)胞因子、血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素1、前列環(huán)素以及前列腺素G/H合成酶的上調(diào)，導(dǎo)致血壓升高，引起內(nèi)皮功能損傷［22］。血管內(nèi)皮功能異常會(huì)促進(jìn)血管收縮、血栓形成，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可能導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。在OSA患者呼吸暫停期間存在間歇性缺氧-復(fù)氧，機(jī)體會(huì)產(chǎn)生活性氧物質(zhì)、炎性因子和一氧化氮（NO）分泌減少等類似缺血-再灌注損傷的病理生理改變［23］。由OSA引起的氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)經(jīng)過長(zhǎng)期發(fā)展也會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂、血液高黏狀態(tài)及內(nèi)分泌代謝異常，由此引起動(dòng)脈粥樣硬化加速、血栓形成增加、血管收縮、心肌需氧量增加等，最終導(dǎo)致心肌損傷。最近的研究表明OSA患者的內(nèi)皮損傷不但與內(nèi)皮細(xì)胞的功能有關(guān)，而且可能與內(nèi)皮細(xì)胞凋亡有關(guān)［24］。

2.6 代謝功能紊亂 OSA患者往往伴有糖、脂代謝障礙，表現(xiàn)為肥胖、高血脂和糖尿病。C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白9（CTRP9）是由肥胖下調(diào)的脂肪因子，而大多數(shù)OSA患者的體質(zhì)指數(shù)（BMI）均超過參考范圍，表現(xiàn)為肥胖。有研究顯示，在基礎(chǔ)條件下，12周齡的CTRP9-敲除（CTRP9-KO）小鼠與野生型（WT）小鼠心臟功能沒有差異；在其腹腔內(nèi)注射可以加重炎性反應(yīng)導(dǎo)致心肌損傷和功能障礙的脂多糖后，CTRP9-KO小鼠發(fā)生了左心室收縮功能障礙，并且心臟中促炎細(xì)胞因子和氧化應(yīng)激標(biāo)志物的表達(dá)較WT小鼠增加；同樣，與WT小鼠相比，CTRP9-KO小鼠在局部缺血和再灌注后表現(xiàn)出心肌梗死面積增加和炎性遞質(zhì)的表達(dá)升高［25］。這表明內(nèi)源性CTRP9通過抑制心肌細(xì)胞的炎性反應(yīng)來防止由病理性刺激引起的急性心臟損傷，對(duì)心肌損傷具有保護(hù)作用。CTRP9通過AdipoR1相關(guān)的受體依賴性途徑激活單磷酸腺苷激活蛋白酶（AMPK）信號(hào)通路，并且該信號(hào)通路的激活減弱了炎性細(xì)胞因子例如TNF-α和白介素（IL）-6的表達(dá)，說明急性或慢性心肌缺血與血液循環(huán)中CTRP9水平降低相關(guān)。根據(jù)以上研究，在重度OSA患者中，可能CTRP9的下調(diào)使其失去了對(duì)心肌損傷的保護(hù)作用，從而表現(xiàn)為嚴(yán)重的心肌損傷。

2.7 OSA引起的其他疾病造成的間接心肌損傷 OSA對(duì)心肌的損傷除了慢性間歇性低氧造成的直接損傷，還包括由OSA引起的其他疾病造成的間接心肌損傷。研究發(fā)現(xiàn)，OSA患者反復(fù)發(fā)生低氧血癥，加速三磷酸腺苷降解為黃嘌呤，使尿酸水平升高，導(dǎo)致高尿酸血癥，且冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生缺血-再灌注時(shí)，黃嘌呤氧化酶活性升高，而黃嘌呤氧化酶又是嘌呤降解為尿酸的關(guān)鍵酶［26］。尿酸通過促進(jìn)脂質(zhì)過氧化，促進(jìn)血小板黏附聚集，促使血小板血栓形成，尿酸結(jié)晶沉積于血管壁，直接損傷血管內(nèi)膜，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，血管收縮，心肌需氧量增加，最終導(dǎo)致心肌損傷［27］。此外，OSA是高血壓患者內(nèi)皮功能主要的損傷因素，而血管內(nèi)皮功能是高血壓患者預(yù)后的主要影響因素，提示OSA可以增加各種心血管事件發(fā)生率或死亡率［24］。2009年我國(guó)發(fā)布的《睡眠呼吸暫停與心血管疾病專家共識(shí)》［28］明確了OSA與冠心病之間的密切聯(lián)系，OSA患者夜間交感神經(jīng)興奮，血壓升高，左心室后負(fù)荷增大，心搏出量減少，冠狀動(dòng)脈供血減少而誘發(fā)心肌缺血。

3 總結(jié)

OSA和心肌損傷有密切關(guān)聯(lián)，但其相互影響機(jī)制及作用強(qiáng)度仍有待進(jìn)一步研究。OSA通過其獨(dú)特的間歇性低氧模式來發(fā)揮其負(fù)面的心血管后果，直接或間接導(dǎo)致了內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激和交感神經(jīng)興奮等不良病理生理變化［29］。深入探討OSA致心肌損傷的分子機(jī)制，為尋找干預(yù)靶點(diǎn)奠定基礎(chǔ)。隨著OSA患病率的增加以及其較低的認(rèn)知率和篩查率，其臨床影響并沒有得到足夠的重視，患者往往已經(jīng)出現(xiàn)心臟靶器官損害才能明確診斷。盡管CPAP是OSA的一線治療措施，但其能否改善OSA患者的心肌損傷及預(yù)后仍不明確。仍需開展更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)為CPAP干預(yù)的有效性提供更為充足的證據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：李澤萱負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思并撰寫論文；王曉、趙冠棋負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)文章思路，進(jìn)行論文修訂、審校；范婧堯、郝問、周生輝、郭芮豐、李?yuàn)W博、石涵負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集及文獻(xiàn)整理；聶紹平、魏永祥對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。