廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(佛山市南海區(qū)中醫(yī)院)，廣東 佛山 528200

奧沙利鉑(Oxaliplatin，OXA)是抗癌譜廣、使用較為廣泛的第三代鉑類(lèi)抗腫瘤化療藥，對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤如胃癌、結(jié)直腸癌等具有較好的療效[1]，對(duì)非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、頭頸部腫瘤以及非霍奇金淋巴瘤等多種不同類(lèi)型的腫瘤，均顯示出抗瘤活性[2]，且與其他化療藥物，如卡鉑、順鉑等無(wú)交叉耐藥，亦無(wú)順鉑的腎、耳等毒性，但常引起周?chē)窠?jīng)毒性，發(fā)生率可高達(dá)79%[3]，影響患者的書(shū)寫(xiě)、行走、觸覺(jué)等，并對(duì)患者的精神、睡眠及飲食均有明顯的影響。雖為可逆的神經(jīng)毒性，但恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)，影響患者生存質(zhì)量及OXA規(guī)范化周期治療。目前西醫(yī)仍未有確切療效的藥物用于防治奧沙利鉑所致周?chē)窠?jīng)毒性(Oxaliplatin-induced Peripheral Neurotoxicity,OIPN)[4]，而中醫(yī)藥的治療顯示出其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。本課題組前期對(duì)黃芪桂枝五物湯聯(lián)合溫針灸治療OIPN進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，顯示出較好的療效且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，現(xiàn)對(duì)其作用機(jī)制作進(jìn)一步的探討。

1 奧沙利鉑所致周?chē)窠?jīng)毒性發(fā)生機(jī)制

OIPN主要有急性和慢性神經(jīng)毒性?xún)煞N類(lèi)型，主要癥狀為肢體末端或口周感覺(jué)異?；蚵槟?，甚或出現(xiàn)肢體疼痛、共濟(jì)失調(diào)或功能障礙，遇冷癥狀加重等。目前尚未能明確OIPN的發(fā)生機(jī)制。有可能是由于OXA作用于電壓依從性的鈉離子或鉀離子通道,神經(jīng)元興奮性增高，也可能與體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化，氧自由基清除能力下降，自由基增加，從而誘發(fā)OIPN[5]。西醫(yī)尚無(wú)推薦治療方案，臨床上針對(duì)其可能的發(fā)病機(jī)制，可選用鈉通道阻滯劑卡馬西平，鈣劑、鎂劑如葡萄糖酸鈣和硫酸鎂等，抗氧化劑如還原型谷胱甘肽，B族維生素等營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類(lèi)藥物等以減輕神經(jīng)毒性。

2 中醫(yī)對(duì)奧沙利鉑所致周?chē)窠?jīng)毒性的認(rèn)識(shí)

根據(jù)OIPN所表現(xiàn)的肢體麻木、疼痛，遇冷加重等癥狀，中醫(yī)將其歸為“血痹”范疇?！秲?nèi)經(jīng)》初次提出“血痹”的病名，并提出“在于脈則血凝而不流……在于肉則不仁……遇寒則急，逢熱則縱”的病因病機(jī)。《金匱要略》中對(duì)血痹的病因病機(jī)、癥狀和治療均有較詳細(xì)的論述，認(rèn)為血痹的成因是素體陽(yáng)虛，衛(wèi)氣營(yíng)血不足，主要癥狀為肢體麻木不仁，有時(shí)如風(fēng)痹一樣疼痛的感覺(jué)。汪機(jī)的《醫(yī)學(xué)原理》亦有提及麻木的病因?yàn)闅馓摗⒀?，筋脈失去榮養(yǎng)而致。

3 中醫(yī)治療原則

林佩琴《類(lèi)證治裁》提出諸痹的成因：“營(yíng)衛(wèi)先虛……正氣為邪氣所阻……氣血凝澀，久而成痹”，強(qiáng)調(diào)痹與營(yíng)衛(wèi)失調(diào)、氣血凝滯的關(guān)系，為臨床運(yùn)用調(diào)和營(yíng)衛(wèi)之法治療諸痹提供了理論基礎(chǔ)?！端貑?wèn).調(diào)經(jīng)論》則提出，“血?dú)庹摺畡t泣不能流，溫則消而去之”，血脈喜溫，寒則氣血凝滯，血痹阻癥狀加劇，溫則使凝滯的氣血恢復(fù)相對(duì)的暢通，麻木疼痛等癥狀得以緩解。故溫經(jīng)通脈亦是其治療大法。

現(xiàn)代醫(yī)家提出[6]，以溫經(jīng)通痹、益氣通絡(luò)、溫補(bǔ)氣血、扶正散結(jié)等為治則，辨證選用黃芪桂枝五物湯、補(bǔ)陽(yáng)還五湯、八珍湯、當(dāng)歸四逆湯等方劑口服均能對(duì)OIPN起到一定的防治作用。

4 溫針灸及黃芪桂枝五物湯治療奧沙利鉑神經(jīng)毒性的可能機(jī)制

《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治第六》描述了血痹輕證主要表現(xiàn)為寸、關(guān)脈“小緊”，并提出“針引陽(yáng)氣”，使其氣行邪去，血行復(fù)暢以治血痹。在辨證取穴的基礎(chǔ)上，根據(jù)其遇冷加重的臨床表現(xiàn)，多取三陽(yáng)經(jīng)穴位，并于針尾加以艾柱的溫針灸，能結(jié)合艾灸和針刺的作用，可增強(qiáng)溫經(jīng)、通絡(luò)的療效。田艷萍[7]等研究發(fā)現(xiàn)，溫針灸較傳統(tǒng)藥物神經(jīng)妥樂(lè)平對(duì)防治奧沙利鉑化療后神經(jīng)毒性，提高生活質(zhì)量方面，療效更佳。崔德利等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在西藥還原型谷胱甘肽的基礎(chǔ)上合用溫針灸，較單獨(dú)使用西藥能更有效地防治OIPN。

《金匱要略》中亦論述了血痹重證的脈象為“陰陽(yáng)俱微”、寸關(guān)尺脈“微”，尺脈“小緊”，主癥為“身體不仁”、“如風(fēng)痹狀”，即肢體麻木不仁、疼痛，主方為黃芪桂枝五物湯，以達(dá)到補(bǔ)氣、和營(yíng)、通陽(yáng)、行痹止痛之效。田君等[9]通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析，對(duì)比黃芪桂枝五物湯與防寒保暖等常規(guī)治療或口服甲鈷胺片防治奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性、嚴(yán)重神經(jīng)毒性、對(duì)感覺(jué)神經(jīng)運(yùn)動(dòng)速度影響及不良反應(yīng)的發(fā)生率的差異，結(jié)果顯示，與口服甲鈷胺片或保暖防寒相比較，黃芪桂枝五物湯無(wú)論是防治周?chē)窠?jīng)毒性、嚴(yán)重神經(jīng)毒性(≥II級(jí))還是提高的感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度方面，均顯示出更好的療效。黃芪桂枝五物湯和補(bǔ)陽(yáng)還五湯均是臨床上用于治療OIPN使用頻率較高的方劑，魏曉晨等[10]對(duì)二者治療OIPN的療效進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，兩種中藥方劑均能有效減少OIPN及嚴(yán)重OIPN的發(fā)生率，其中黃芪桂枝五物湯的效果優(yōu)于補(bǔ)陽(yáng)還五湯。

本課題組前期進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，設(shè)置了溫針灸組、黃芪桂枝五物湯組、溫針灸+黃芪桂枝五物湯組和空白組，研究各組對(duì)OIPN及神經(jīng)傳導(dǎo)速度抑制的防治作用，結(jié)果提示，溫針灸或黃芪桂枝五物湯均能提高奧沙利鉑所致的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和感覺(jué)神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，減輕了奧沙利鉑神經(jīng)毒性，但二者合用療效最佳。因此有必要對(duì)黃芪桂枝五物湯和溫針灸治療OIPN的可能機(jī)制作進(jìn)一步的探討。

4.1 增強(qiáng)免疫力 馬伊磊等[11]進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，造模前后均給予黃芪桂枝五物湯灌胃的大鼠與造模后灌胃相比，前者干預(yù)方式能更好地減輕其坐骨神經(jīng)的病理形態(tài)及超微結(jié)構(gòu)的病變程度，能更好地預(yù)防和控制OIPN引起的髓鞘變性。亦有研究發(fā)現(xiàn)，黃芪桂枝五物湯能通過(guò)提高小鼠單核—巨噬細(xì)胞的吞噬功能，抑制其遲發(fā)型超敏反應(yīng)強(qiáng)度，增強(qiáng)機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)功能[12]。單增天等[13]研究發(fā)現(xiàn)，針刺和艾灸均能通過(guò)影響T淋巴細(xì)胞亞群CD系列的表達(dá)水平，提高機(jī)體的免疫力。

4.2 抗氧化作用 有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，黃芪桂枝五物湯及方中各單味藥均能升高大鼠紅細(xì)胞超氧化物歧化物(SOD)、全血谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-PX)的活性，起到抗氧化作用，其中黃芪桂枝五物湯的作用優(yōu)于單味藥或者其中的任何一組藥對(duì)[14]。

4.3 提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度 馬伊磊等[15]進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論，黃芪桂枝五物湯能緩解奧沙利鉑對(duì)大鼠坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)速度的抑制作用。黃芪桂枝五物湯給藥的時(shí)間亦是一個(gè)關(guān)鍵因素，在奧沙利鉑治療前開(kāi)始服用較治療后服用能更加縮短病變的持續(xù)時(shí)間，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，預(yù)防和改善相關(guān)神經(jīng)損傷。

4.4 調(diào)節(jié)PNF-H、NR2B、NGF及VEGF等表達(dá) 霍介格等[16]研究得出結(jié)論，黃芪桂枝五物湯能減輕大鼠周?chē)窠?jīng)毒性，有可能是上調(diào)背根神經(jīng)節(jié)中PNF-H蛋白水平和下調(diào)脊髓中的NR2B表達(dá)。李芊綿等[17]認(rèn)為，黃芪桂枝五物湯可能通過(guò)加強(qiáng)NGF mRNA表達(dá)以及減少代償性VEGF mRNA表達(dá)來(lái)保護(hù)病變的周?chē)窠?jīng)。

4.5 促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子的再生 王淑榮等[18]綜合多年來(lái)各學(xué)者對(duì)針刺治療周?chē)窠?jīng)損傷的研究得出結(jié)論，針刺能通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子的再生而修復(fù)受損的神經(jīng)，從而較好地抑制周?chē)窠?jīng)損傷的發(fā)展進(jìn)程。

4.6 降低神經(jīng)元興奮性，改善血液循環(huán) 田艷萍等[19]認(rèn)為，艾灸能穿透較深的組織，并通過(guò)其溫?zé)帷⑺幜凸廨椛湫?yīng)，作用于患處穴位附近及循經(jīng)的神經(jīng)和血管，降低神經(jīng)元興奮性，改善血液循環(huán)，增強(qiáng)機(jī)體局部的組織代謝和整體免疫功能，緩解OIPN。

5 小結(jié)

中醫(yī)學(xué)的“血痹”，其主癥為肢端麻木不仁，亦可兼有酸痛的感覺(jué)，與奧沙利鉑周?chē)窠?jīng)毒性的主要癥狀相吻合。其病因病機(jī)主要為氣血不足，復(fù)加外邪侵襲，血液凝滯無(wú)以榮筋脈肌膚。腫瘤患者正氣素虛，經(jīng)化療等毒邪入侵，氣血虧虛，無(wú)力推動(dòng)血行，筋脈肌肉及四肢末節(jié)失去濡養(yǎng)，則出現(xiàn)肢體麻木不仁；不榮則痛，因此可兼有疼痛等癥狀，遇冷血凝不流更甚故癥狀加重。黃芪桂枝五物湯，即以解肌發(fā)表、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)的桂枝湯，去性緩滋膩之炙甘草，倍辛溫散寒之生姜，加黃芪組成。方中黃芪甘溫補(bǔ)氣，益衛(wèi)固表，桂枝溫經(jīng)通脈，助陽(yáng)化氣以推動(dòng)血行，倍生姜辛溫散寒，加強(qiáng)通陽(yáng)行衛(wèi)之效，芍藥養(yǎng)血和營(yíng)，生姜、大棗調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，五藥相合，溫、通、補(bǔ)、調(diào)并用，起到補(bǔ)氣、通陽(yáng)、和營(yíng)、行痹止痛之功。因甘草性緩，有礙血液暢行，故去而不用。灸法注重經(jīng)氣的熱傳導(dǎo)，針刺注重經(jīng)氣的傳導(dǎo)，溫針灸集合了針刺和艾灸效應(yīng)于一體，在機(jī)體局部形成高溫區(qū)并循經(jīng)傳導(dǎo)，在循經(jīng)高溫線(xiàn)上能促進(jìn)血管舒張等系列反應(yīng)，改善微循環(huán)，減輕周?chē)窠?jīng)毒性。臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，溫針灸較單純針刺效果更優(yōu)，溫針灸是針刺及溫度因素1+1>2的效果[20]。同時(shí)，針刺的強(qiáng)度，針體的溫度和控溫精確與否、體外留針的長(zhǎng)度和進(jìn)針長(zhǎng)度、針體的導(dǎo)熱性能，是否辨證取穴，均是溫針灸療效和安全性的影響因素[20]。

針對(duì)黃芪桂枝五物湯和溫針灸治療OIPN的療效已進(jìn)行了大量的臨床研究，但往往質(zhì)量不高，有待進(jìn)一步開(kāi)展科研設(shè)計(jì)質(zhì)量高的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。同時(shí)，對(duì)干預(yù)措施的影響因素，如方藥加減，劑量大小，用藥時(shí)點(diǎn)和療程，選穴原則，針具選擇、針灸手法及針感灸感強(qiáng)度等施加因素應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)性的研究，制定標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程，為臨床上中醫(yī)治法的選取和臨床路徑設(shè)定提供可靠的循證依據(jù)。另外現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)黃芪桂枝五物湯和溫針灸治療OIPN的機(jī)制研究、方藥的物質(zhì)基礎(chǔ)、藥理機(jī)制等方面基礎(chǔ)研究較少，觀察指標(biāo)的選取亦欠完善，有待進(jìn)一步加強(qiáng)，以提供更多的基礎(chǔ)理論依據(jù)，更好地指導(dǎo)臨床。