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        骨自溶癥的臨床特點(diǎn)與治療六例分析

        2018-01-24 01:45:08廖鋒劉巍峰徐海榮牛曉輝
        中國骨與關(guān)節(jié)雜志 2018年1期

        廖鋒 劉巍峰 徐海榮 牛曉輝

        骨自溶癥 ( Gorham’s disease ) 為一種以局部骨組織逐漸被富含薄壁淋巴管的纖維結(jié)締組織替代為特征的罕見病[1]。1838 年,Jackson 首次報(bào)道[2];1955年,Gorham 和 Stout[1]系統(tǒng)闡述其臨床、影像和病理特點(diǎn)。至今,累計(jì)有 200 余例被報(bào)道:男女比例為1.84∶1;中位發(fā)病年齡為 21 歲 ( 2 個(gè)月~83 歲 );約 70% 病例的病灶為多發(fā),且多見于肩胛帶周圍和骨盆周圍[3]。

        骨自溶癥患者的最常見癥狀為局部疼痛,其性質(zhì)、程度因發(fā)病部位和病程而異。此外,患者也可能因并發(fā)癥就診,如病理性骨折、呼吸困難、四肢功能障礙。典型影像學(xué)表現(xiàn)為局部骨質(zhì) ( 包括骨皮質(zhì) ) 進(jìn)行性溶解消失,邊界清楚,非膨脹性,不伴周圍軟組織腫塊。典型病理表現(xiàn)為纖維結(jié)締組織中富含蔓狀增生的薄壁脈管,內(nèi)皮細(xì)胞生長不活躍,無細(xì)胞異型性。

        骨自溶癥病因至今不清,目前業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為由局部骨代謝失衡、破骨功能亢進(jìn)導(dǎo)致。盡快穩(wěn)定病灶,減少骨破壞是骨自溶癥治療的基礎(chǔ),但尚無公認(rèn)的有效方法。放療、雙膦酸鹽或干擾素多次被嘗試用于治療骨自溶癥,大部分結(jié)果提示治療有效。但由于疾病罕見、難以進(jìn)行大宗病例對照研究,且部分患者同時(shí)接受多種治療,上述各種治療方式的準(zhǔn)確療效難以評估[3]。

        為進(jìn)一步明確骨自溶癥的臨床特點(diǎn),了解雙膦酸鹽治療骨自溶癥的效果,報(bào)道就診于我院的骨自溶癥患者的臨床特點(diǎn)與治療情況。

        資料與方法

        一、病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

        1. 納入標(biāo)準(zhǔn):( 1 ) 2016 年前就診于北京積水潭醫(yī)院者;( 2 ) 根據(jù) Heffez 標(biāo)準(zhǔn)[4]明確診斷為骨自溶癥者。

        2. 排除標(biāo)準(zhǔn):臨床、影像 ( X 線片和 CT ) 或病理資料不完整者。

        二、資料整理

        回顧性分析患者的臨床、影像、病理、治療及隨訪資料。其中臨床和影像特點(diǎn)由 2 位骨腫瘤專業(yè)高年資醫(yī)師確認(rèn);病理特點(diǎn)由 1 位病理專家確認(rèn)。診斷由該 3 位專家共同明確。

        結(jié) 果

        共納入 6 例,男 4 例,女 2 例。中位發(fā)病年齡為 23.5 ( 14~33 ) 歲。其中 3 例的病變位于肩胛帶周圍,另 3 例病變位于骨盆周圍 ( 表 1 )。

        一、癥狀、體征

        4 例因局部疼痛就診、另 2 例則在外傷后行影像學(xué)檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)病灶。所有患者均伴有不同程度的相應(yīng)肢體運(yùn)動(dòng)受限;不伴全身發(fā)熱、乏力,不伴局部皮膚顏色改變或溫度升高 ( 表 1 )。

        二、化驗(yàn)結(jié)果

        6 例的血常規(guī)、血鈣和磷、C 反應(yīng)蛋白、血沉、甲狀旁腺激素均無具有診斷價(jià)值的異常。

        三、影像學(xué)特點(diǎn)

        X 線片上,可見位于鎖骨和肱骨的病灶為單發(fā)類圓形透亮區(qū) ( 例 1、例 2 );位于肩胛骨、恥骨、髂骨的病變,因 X 線投照角度缺陷,難以被發(fā)現(xiàn)( 例 3、例 4、例 5、例 6 ) ( 圖 1 )。

        CT 平掃則可見位于鎖骨和肱骨的病灶,邊界清晰,邊緣無硬化,皮質(zhì)無膨脹,無骨膜反應(yīng),病灶內(nèi)為低密度區(qū) ( 例 1、例 2 )。位于恥骨、髂骨的病變,則表現(xiàn)為典型的“舔糖果征”:外骨膜下骨質(zhì)溶解消失,邊界清晰,周圍未見明顯異常軟組織腫塊 ( 例 4、例 5、例 6 ) ( 圖 1 )。

        增強(qiáng) CT 檢查,所有病灶均無明顯強(qiáng)化 ( 圖 2 )。

        4 例接受 MRI 檢查,其中 2 例病變及周圍區(qū)域表現(xiàn)為 T1WI 和 T2WI 均高信號 ( 例 1、例 2 ),另2 例病變及周圍區(qū)域?yàn)?T1WI 低信號、T2WI 高信號( 例 3、例 4 ) ( 圖 3 )。

        5 例接受骨掃描檢查,病程早期、體積較小的病變表現(xiàn)為放射性分布輕度不均勻增高,而晚期、體積較大的病灶表現(xiàn)為大塊放射性分布缺損伴周緣放射性分布增高 ( 圖 4 )。

        四、病理特點(diǎn)

        所有患者均接受活檢 ( 4 例穿刺活檢,2 例切開活檢 ),鏡下均未見腫瘤性結(jié)構(gòu),即無單克隆細(xì)胞侵襲性生長;殘存骨組織周圍為纖維結(jié)締組織,其中有豐富的薄壁脈管樣結(jié)構(gòu) ( 圖 5 )。

        表1 骨自溶癥患者的臨床特點(diǎn)與治療情況Tab.1 Clinical data of 6 patients with Gorham’s disease

        圖1 骨自溶癥的 X 線片和 CT 平掃影像 Fig.1 Plain radiography and CT images of Gorham’s disease圖 2 骨自溶癥增強(qiáng) CT 圖像 Fig.2 Enhanced CT images of Gorham’s disease

        圖3 骨自溶癥 MRI 圖像 a:位于肱骨的病變,T1WI 和 T2WI 均高信號;b:位于鎖骨的病變,T1WI 低信號、T2WI 高信號圖 4 骨自溶癥全身骨掃描圖像 a:位于肱骨的病變,放射性分布輕度不均勻增高;b:位于髂骨的病變,大范圍放射性分布缺損的邊緣放射性分布增高Fig.3 MRI images of Gorham’s disease a: A lesion in the humerus, high signals both on T1 and T2-weighted imaging; b: A lesion in the clavicle,low signal on T1-weighted imaging and high signal on T2-weighted imagingFig.4 Whole-body nuclear scintigraphy with 99mTc-methylene diphosphate a: Increased focal concentration of radiotracers in the humerus; b: A radioactive defect area over the left hip with increased concentration at the margin

        五、治療與隨訪結(jié)果

        2 例未接受任何治療,其中 1 例失訪,另 1 例隨訪 3 年,疾病不斷進(jìn)展。2 例就診于我院前,在外院行刮除植骨。4 例接受雙膦酸鹽治療,其中治療時(shí)間超過 2 年的 1 例,病變已穩(wěn)定,期間未出現(xiàn)腹瀉、惡心、嘔吐、腎功能損害、頜骨壞死等雙膦酸鹽的不良反應(yīng)。其余 3 例治療尚未結(jié)束,但平均隨訪 9.3 ( 3~14 ) 個(gè)月,可見病變進(jìn)展減緩 ( 表 1、圖 6、圖 7 )。

        圖5 骨自溶癥病理圖像Fig.5 Pathological image of Gorham’s disease ( HE × 40 )

        討 論

        1983 年,Heffez 等[4]提出骨自溶癥的診斷標(biāo)準(zhǔn):( 1 ) 病灶內(nèi)富含微小血管;( 2 ) 無細(xì)胞異型性;( 3 ) 無或僅有輕微骨化或鈣化;( 4 ) 有明確的局部骨組織進(jìn)行性溶解吸收的證據(jù);( 5 ) 非膨脹性、非潰瘍性病變;( 6 ) 無內(nèi)臟受累;( 7 ) 影像表現(xiàn)為骨溶解;( 8 ) 無遺傳、代謝、腫瘤、免疫、感染疾病史。本組患者因局部疼痛或骨折就診;影像學(xué)表現(xiàn)均為進(jìn)行性的局部骨質(zhì) ( 包括骨皮質(zhì) ) 溶解消失,病灶與正常骨邊界清楚,不伴軟組織腫塊;鏡下可在殘存骨邊緣的纖維結(jié)締組織中見豐富的薄壁脈管樣結(jié)構(gòu),缺乏細(xì)胞異型性。因患者不伴有發(fā)熱、乏力等全身癥狀,局部無膚色異常或皮溫升高,化驗(yàn)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白、血沉正常,病理表現(xiàn)未見炎性細(xì)胞浸潤,可排除感染性疾病和風(fēng)濕免疫性疾??;因患者甲狀旁腺功能正常,病灶周圍無骨質(zhì)疏松,且骨溶解部位并不位于指骨等棕色瘤好發(fā)部位,可排除骨質(zhì)疏松和甲狀旁腺功能亢進(jìn);因病理表現(xiàn)缺乏細(xì)胞異型性,可排除惡性腫瘤,如轉(zhuǎn)移癌、骨髓瘤、淋巴瘤等;因患者均起病于青春期或以后,病變不位于手足部、不伴有骨質(zhì)疏松或腎病等其它異常,可排除其余四型非特異性骨溶解性疾病 ( 顯性遺傳性多發(fā)骨溶解、隱性遺傳性多發(fā)骨溶解、伴有腎病的非遺傳性多發(fā)骨溶解、Winchester綜合征 );因溶骨性病灶,非膨脹性,不伴有骨膜反應(yīng),軟組織腫塊內(nèi)無殘存骨質(zhì),可排除骨內(nèi)血管瘤或淋巴管瘤;因病灶累及骨皮質(zhì)、淋巴管腔無明顯擴(kuò)張,可排除淋巴管瘤病。因此診斷為骨自溶癥。

        影像學(xué)檢查對骨自溶癥的診斷具有重要作用,但因 X 線投照角度的缺陷和其余骨骼的遮擋,位于肩胛骨或骨盆的早期病變難以在 X 線片上被發(fā)現(xiàn)。CT 平掃 ( 或增強(qiáng) ) 對骨骼形態(tài)和密度的顯示更全面、清晰,因此對包括骨自溶癥在內(nèi)的骨病變的診斷具有更大價(jià)值。因少量的骨膜下溶骨難以被發(fā)現(xiàn)、或難以判斷是否為病變,密切隨訪、對比觀察是避免漏診和誤診的必要措施。

        不同骨自溶癥患者的病變、甚至同一病變不同時(shí)期的 MRI 檢查結(jié)果并不完全一致,這可能由病變內(nèi)水、脂質(zhì)、含鐵血黃素等的含量不同導(dǎo)致[5-6]。因?yàn)殪o態(tài)的水在 T1WI 上為低信號、T2WI 上為高信號,脂質(zhì)則在 T1WI、T2WI 上均為高信號,血紅蛋白降解過程中的不同階段 ( 氧合血紅蛋白、脫氧血紅蛋白、正鐵血紅蛋白、含鐵血黃素等 ) MRI 表現(xiàn)亦不盡相同。

        骨自溶癥病因不清,目前業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為由局部骨代謝失衡、破骨功能亢進(jìn)導(dǎo)致[7]。而雙膦酸鹽的藥理機(jī)制為:與骨組織羥基磷灰石高親和力結(jié)合,進(jìn)而被破骨細(xì)胞攝入;破骨細(xì)胞內(nèi)雙膦酸鹽不能被降解,其積聚抑制破骨細(xì)胞多種酶活性,甚至導(dǎo)致破骨細(xì)胞凋亡[8]。此外,鑒于放療、干擾素治療等均有費(fèi)用高、副作用大等弊端,對就診于我科此6 例,推薦其使用雙膦酸鹽治療。采用雙膦酸鹽治療的 4 例,最終病灶穩(wěn)定或進(jìn)展減緩;而未治療的1 例,疾病不斷進(jìn)展。雙膦酸鹽治療的有效性,同時(shí)也佐證了骨自溶癥是由破骨功能亢進(jìn)導(dǎo)致的局部代謝性疾病。

        自 1996 年,Devlin 等[9]首次使用雙膦酸鹽治療骨自溶癥,至今有 30 余例接受口服或靜脈制劑雙膦酸鹽 ( 帕米膦酸二鈉、氯膦酸二鈉、唑來膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸 ) 治療的骨自溶癥患者被報(bào)道。隨訪資料完整的 16 例中,9 例 ( 56.3% ) 在治療后2 年內(nèi)病情穩(wěn)定;4 例 ( 25.0% ) 在治療后隨訪 4 個(gè)月至 3 年,疾病仍繼續(xù)進(jìn)展;其余 3 例 ( 18.8% ),則在治療后 4 個(gè)月至 4 年內(nèi)死亡[3]。雙膦酸鹽療效的差異,可能與患者病變部位和病情嚴(yán)重程度有關(guān):治療無效的患者多合并胸腔積液等并發(fā)癥。

        近年來,骨自溶癥得到越來越多的認(rèn)識與報(bào)道,但相關(guān)文獻(xiàn)多為個(gè)案報(bào)道。疾病罕見,是限制針對該疾病的治療方案進(jìn)行對照研究的主要原因。多中心聯(lián)合,則是解決此難題的有效途徑。

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