韓肖彤 綜述 郭紅燕審校

(北京大學第三醫(yī)院婦產科，北京 100191)

子宮內膜異位癥最突出的癥狀是痛經(jīng)，70%～80%的患者存在不同程度及不同類型的疼痛[1]，且癥狀往往具有進展、加重的特點，故如何采取措施預防子宮內膜異位癥的發(fā)生及發(fā)展一直是婦科長期探討的重要問題。子宮內膜異位癥的經(jīng)驗性治療方法主要有口服避孕藥(oral contraceptive，OC)、非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)、孕激素、促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)、曼月樂環(huán)等。子宮內膜異位癥術后的高復發(fā)率使術后藥物預防復發(fā)尤為重要，但如何選擇藥物預防其復發(fā)尚存在許多爭議。OC可以抑制異位子宮內膜的生長，甚至使異位的子宮內膜萎縮，還可以通過抑制前列腺素的合成緩解痛經(jīng)[2]。OC可長期應用，副作用小，可以嘗試用來阻遏子宮內膜異位癥的進展，但其在控制子宮內膜異位癥進展中起到的療效目前尚存在一定的爭議。本文對OC預防子宮內膜異位癥的進展進行文獻總結。

1 子宮內膜異位癥具有進展、加重的特點

子宮內膜異位癥的進展性特點主要表現(xiàn)在3個方面：痛經(jīng)逐漸加重、卵巢子宮內膜異位囊腫逐漸增大以及子宮內膜異位癥的期別逐漸進展。

Reese等[3]對67例盆腔疼痛的青春期女性進行腹腔鏡探查結果表明：年輕組患者(11～13歲、14～15歲)美國生育學會修正的子宮內膜異位癥分期(revised American Fertility Society classification，r-AFS)期別較早(均為Ⅰ期或Ⅱ期)，年長組患者(16～17歲、18～20歲)r-AFS期別有進展(18%為rAFS 分期Ⅲ期或Ⅳ期)。Uger等[4]報道3例腹腔鏡證實為子宮內膜異位癥Ⅰ期的青春期患者，術后未行藥物治療，其中2例術后2年二次手術證實為子宮內膜異位癥Ⅳ期，1例術后5年二次手術證實為子宮內膜異位癥Ⅱ期。Marsh等[5]報道5例>6個月慢性盆腔痛病史的經(jīng)前期女孩，行腹腔鏡探查均發(fā)現(xiàn)腹膜表面有透明或紅色子宮內膜異位癥病灶，術后病理提示有基質但無子宮內膜樣腺體；6～8年后，其中2例因疼痛復發(fā)且藥物治療無效行二次探查手術顯示子宮內膜異位病灶病理均有腺體樣結構及基質。Smorgick等[6]研究顯示青春期子宮內膜異位癥患者期別早者較期別晚者年齡小(中位數(shù)18.7歲 vs. 21.4歲，P<0.001)。以上研究均表明未經(jīng)治療的子宮內膜異位癥病灶是進展的，但是具體的進展規(guī)律以及不同患者的進展情況尚有待進一步的探討。

2 子宮內膜異位癥的診斷延遲及經(jīng)驗性治療

青春期子宮內膜異位癥有很高的誤診率，從而導致治療延遲[7]。腹腔鏡探查聯(lián)合病理診斷是診斷子宮內膜異位癥的金標準[8]，目前對僅有疼痛癥狀的患者行腹腔鏡探查還不能被廣泛接受，因此，會出現(xiàn)診斷延遲。子宮內膜異位癥患者從出現(xiàn)疼痛癥狀到診斷為子宮內膜異位癥存在時間延遲，即子宮內膜異位癥的診斷延遲[9]。最近的研究顯示，歐洲各國診斷延遲時間4～10年[10，11]。金瑩等[12]報道336例痛經(jīng)中子宮內膜異位癥患者的診斷延遲時間為10年。因此，子宮內膜異位癥存在診斷延遲，對其早期診斷尤為重要。故對高危人群進行早期識別干預，預防子宮內膜異位癥的發(fā)生也尤為重要。

經(jīng)驗性治療是指對于有盆腔疼痛癥狀而高度懷疑患有子宮內膜異位癥，但未經(jīng)腹腔鏡確診的患者，經(jīng)驗性應用止痛藥或激素類藥物。2015年子宮內膜異位癥的診治指南[13]指出，對于未合并不孕及無附件包塊的痛經(jīng)者首選經(jīng)驗性藥物治療。故對于只有痛經(jīng)癥狀而無其他臨床異常發(fā)現(xiàn)的患者，藥物的經(jīng)驗性治療為首選的治療方法，但能否起到預防疾病進展的作用尚不能肯定。目前，常用于子宮內膜異位癥經(jīng)驗性治療的一線藥物是OC、NSAIDs及其他止痛藥、孕激素等，二線用藥是GnRHa、曼月樂環(huán)、麻醉性鎮(zhèn)痛劑等，部分患者能起到緩解癥狀的作用[14，15]。如果經(jīng)驗性治療效果不明顯，需要行腹腔鏡檢查來排除或診斷子宮內膜異位癥[9]。子宮內膜異位癥為雌激素依賴性疾病，故降低雌激素水平可抑制其發(fā)生和發(fā)展。OC可降低雌激素水平，緩解痛經(jīng)，對于年齡<16歲的子宮內膜異位癥患者也是安全、有效的，是子宮內膜異位癥經(jīng)驗性治療的主要方法[2，13]。

3 OC是子宮內膜異位癥經(jīng)驗性治療的主要方法

OC的藥效柔和、安全且無使用期限，對預防青少年原發(fā)性痛經(jīng)發(fā)展為子宮內膜異位癥和無明顯病灶的疑似或輕癥子宮內膜異位癥患者的維持治療最具有應用前景。OC不僅適用于未合并不孕及無附件包塊的痛經(jīng)患者、子宮內膜異位癥伴或不伴痛經(jīng)患者，還可以用于預防和治療子宮內膜異位癥術后卵巢子宮內膜異位囊腫和疼痛的復發(fā)。對于40歲以上或有高危因素(如糖尿病、高血壓、血栓史及吸煙)的患者，要警惕血栓風險，謹慎用藥[13]。雖然缺乏很好的大樣本隨機對照研究, 但已有充分的臨床證據(jù)能夠說明OC對于原發(fā)性痛經(jīng)及子宮內膜異位癥所致的疼痛具有良好的治療效果。藥物長期應用( 6～9個月)的疼痛緩解率可達75%～100%[16]。Vercellini等[17]報道周期性服用OC后痛經(jīng)復發(fā)的患者，連續(xù)性服用OC 2年可顯著減輕痛經(jīng)，視覺模擬評分(Visual Analogue Scale，VAS)分別為(7.5±1.3)分和(3.1±1.7)分(P<0.001)。臨床醫(yī)生可以考慮連續(xù)應用OC治療子宮內膜異位癥相關的痛經(jīng)。

OC可以延緩子宮內膜異位癥的進展，但Vercellini等[18]提出若青少年因原發(fā)性痛經(jīng)而需要應用激素治療，預示將來可能患會有嚴重的子宮內膜異位癥。OC能降低子宮內膜異位癥的風險，但其保護作用可能是由于暫時抑制疼痛癥狀所致的手術評估延遲。Chapron等[19]研究顯示：正在應用OC可以降低子宮內膜異位癥的風險，但曾用過OC者卻更高發(fā)子宮內膜異位癥(OR=2.79，95%CI：1.74～5.12，P=0.002)，從而認為既往曾應用OC治療嚴重原發(fā)性痛經(jīng)者，后多手術證實有子宮內膜異位癥，但這并不意味應用OC增加發(fā)生子宮內膜異位癥的風險。

4 OC預防子宮內膜異位癥術后復發(fā)

子宮內膜異位癥的復發(fā)是指子宮內膜異位癥經(jīng)手術和藥物治療癥狀緩解后，臨床癥狀再次出現(xiàn)，且恢復至治療前水平或加重或再次出現(xiàn)子宮內膜異位囊腫[13]。單純手術治療子宮內膜異位癥并不充分，因為會有一些微小的殘余病灶，殘余病灶繼續(xù)進展從而可能導致疾病復發(fā)，故必須通過藥物來抑制其生長。單純手術治療后1年，約50%成年女性的原有癥狀再次出現(xiàn)[20]。子宮內膜異位癥術后的高復發(fā)率使預防疾病復發(fā)從而控制疼痛、避免再次手術和保留生育能力尤為重要[21]。OC預防子宮內膜異位癥術后復發(fā)屬于子宮內膜異位癥的二級預防。Seracchioli等[22]隨機對照研究顯示，連續(xù)服用OC 2年復發(fā)率明顯低于周期服藥者及未服藥者(8.2% vs.14.7% vs.29%，P=0.003)，疼痛VAS評分較另2組降低顯著(中位數(shù)0分vs. 3分 vs. 4分，P<0.0005)，他們的結論是長期應用OC不僅可以延緩子宮內膜異位癥術后復發(fā)，還可以有效降低疼痛的復發(fā)，且連續(xù)服用OC效果優(yōu)于周期性OC。Vercellini等[23]隊列研究顯示：OC應用時間越長，卵巢子宮內膜異位囊腫復發(fā)的幾率越小，連續(xù)服藥≥12個月的患者復發(fā)率明顯低于服藥<12個月者(22% vs.49%，P< 0.001)。Takemura等[24]回顧性隊列研究顯示，發(fā)現(xiàn)子宮內膜異位癥保守性手術后輔助短效OC 24個月后，持續(xù)服藥者的復發(fā)率明顯低于中途停藥者及未服藥者(2.9% vs.14.3% vs.43.5%)。因此，長期、連續(xù)應用OC預防子宮內膜異位癥術后復發(fā)效果更佳。

子宮內膜異位癥保守術后常用的預防疾病復發(fā)的藥物除OC外，還有GnRHa和曼月樂環(huán)。GnRHa可引起骨質丟失，對于年齡≤16歲的青少年子宮內膜異位癥患者，選用連續(xù)或周期性OC作為藥物治療的一線方案，>16歲的患者可考慮使用GnRHa，但連續(xù)使用GnRHa類藥物不超過6個月[13]。GnRHa應用6個月期間疾病不會復發(fā)，但停藥后最終的復發(fā)率和未用藥者并無顯著差別[25]。曼月樂可長期應用，對子宮內膜異位癥相關疼痛的緩解作用良好，但是否可降低子宮內膜異位癥囊腫的復發(fā)率尚無明確研究結果，它的主要副反應為陰道不規(guī)則流血[26]。使用OC不會出現(xiàn)GnRHa等藥物的低雌激素水平相關不良反應，對預防卵巢內異癥囊腫復發(fā)也有一定的作用，若患者無生育要求，可長期使用，停藥后即恢復排卵及生育力，故推薦長期應用OC預防子宮內膜異位癥術后復發(fā)，且用藥時間越長效果越好，連續(xù)性應用效果優(yōu)于周期性應用。

5 OC對已明確診斷的子宮內膜異位癥預防進展的作用

OC對已明確診斷的子宮內膜異位癥預防進展的作用主要包括以下2個方面：一是對僅通過臨床診斷的子宮內膜異位癥，即有癥狀及影像學證據(jù)但未經(jīng)腹腔鏡手術病理確診的子宮內膜異位癥的作用；二是對子宮內膜異位癥術后復發(fā)，包括疼痛和病灶復發(fā)的作用。應用OC可以緩解疼痛、抑制子宮內膜異位囊腫的生長，但停藥后可能出現(xiàn)疼痛癥狀恢復，囊腫繼續(xù)生長。

5.1 OC對僅通過臨床診斷的子宮內膜異位癥的作用

Harada等[27]采用隨機對照研究將100例影像學或手術證實有子宮內膜異位癥的痛經(jīng)患者隨機分為2組，OC組及安慰劑組，觀察用藥4個周期后痛經(jīng)的疼痛評分變化，OC組較安慰劑組痛經(jīng)明顯緩解，VAS均值分別下降2.0、0.6分(P<0.0001)，非經(jīng)期盆腔痛比率減少(24.5% vs.34%)，從而認為OC能安全有效治療子宮內膜異位癥相關的疼痛。張子旸[2]對50例有癥狀子宮內膜異位癥周期性應用OC 9個月，用藥前后VAS評分、B超測量卵巢子宮內膜異位囊腫大小及CA125對比結果顯示：短效OC治療子宮內膜異位癥療效肯定，不良反應低，特別適用于痛經(jīng)明顯、子宮內膜異位囊腫較小者。血清CA125的產生和分泌來源于內膜和腹膜，與r-AFS分期呈正相關，且隨痛經(jīng)程度的加重而升高，可作為治療后復發(fā)的一個隨訪指標[2]。服用OC后卵巢子宮內膜異位囊腫沒有明顯縮小，但未增大，故認為OC可以在一定程度上控制子宮內膜異位癥的發(fā)展[2]。

5.2 OC對子宮內膜異位癥術后復發(fā)的作用

短期使用OC較期待治療明顯降低術后復發(fā)率，其療效與孕三烯酮、米非司酮、GnRHa相比，在復發(fā)和完全緩解率方面無差異，且副作用小[28]。徐肖文等[29]選擇因卵巢子宮內膜異位癥行保守性手術或保守性手術聯(lián)合藥物鞏固治療后復發(fā)24例，應用OC治療，治療后6、12、18、24個月隨訪，OC治療后12例卵巢異位病灶消失，異位囊腫體積由服藥前(9.4±2.2)cm3縮小至(2.9±3.1)cm3，痛經(jīng)VAS評分由(5.6±2.3)分降至(4.8±1.6)分，可見，卵巢子宮內膜異位癥保守性手術或手術聯(lián)合藥物鞏固治療后復發(fā)的患者，應用OC可有效控制或縮小卵巢子宮內膜異位囊腫，緩解疼痛。Vercellini等[17]對50例子宮內膜異位癥保守性手術后短期周期性OC治療后痛經(jīng)復發(fā)再次給予連續(xù)性OC治療2年，通過自身對照，結果顯示：OC對于術后復發(fā)的痛經(jīng)仍然有效。

6 目前存在的問題

OC在治療子宮內膜異位癥時僅會降低雌二醇的水平而并不能使雌二醇完全消失，故可能并不能使異位子宮內膜完全消失，停藥后應定期檢測是否復發(fā)[2]。應用OC前應排除使用雌孕激素的禁忌癥，對于長期應用的患者，應定期隨訪，觀察病灶，監(jiān)測血脂水平、凝血和肝腎功能。

目前，OC應用情況隨著國家或地域不同有很大差異，其中以西歐最為普及，我國使用率最低，可能與對OC缺乏了解以及偏見有關[30]。OC使用的依從性較差為其重大缺點, 容易遺忘和漏服, 容易停藥和放棄治療, 但漏服的補救措施及密切隨診的宣教指導可能彌補此不足[31]。

盡管OC的雌激素水平逐漸下降，新型孕激素不斷發(fā)現(xiàn)，但低劑量的新型孕激素OC仍然存在靜脈血栓栓塞的風險[32]。含屈螺酮的OC使用者比不使用OC者和使用含左炔諾孕酮OC者的靜脈血栓栓塞風險高[33]。隨著OC的發(fā)展，新一代OC在理論上將有更廣泛的應用趨勢，低劑量、高效、低副作用的藥物將不斷問世，且其非避孕益處不斷得以肯定，OC的應用范圍將越來越廣泛。

7 小結

子宮內膜異位癥是一個進展性疾病，預防子宮內膜異位癥的進展嚴格來講屬于二級預防，如何做能預防其進展目前尚存在一些爭議。OC在控制疼痛、預防子宮內膜異位癥術后復發(fā)方面的作用明確，但對于僅有盆腔疼痛癥狀者、僅通過臨床診斷的子宮內膜異位癥患者以及子宮內膜異位癥術后已復發(fā)者，OC控制癥狀、延緩疾病進展的價值仍需進一步探討。對于應用OC治療子宮內膜異位癥的患者，停藥后多久疼痛及病灶復發(fā)，以及復發(fā)時間與用藥時間長短的關系目前尚無太多相關研究，也需進一步探討。綜上所述，OC可以在一定程度上控制子宮內膜異位癥的進展，但由于研究方法的局限性，尚需要更多更高質量的隨機對照試驗對OC預防子宮內膜異位癥進展的作用進行進一步驗證。

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