鄭卓玲，黃 民，李嘉麗

(中山大學(xué)藥學(xué)院臨床藥理研究所，廣東 廣州 510080)

現(xiàn)代麻醉學(xué)開始于1846年，在麻醉藥物的臨床應(yīng)用中，當(dāng)不同病人使用同一劑量的麻醉藥物時(shí)，意識(shí)消失的時(shí)間、蘇醒時(shí)間、麻醉深度、不良反應(yīng)的發(fā)生率存在較大的個(gè)體差異。多年的研究發(fā)現(xiàn)，遺傳因素是造成個(gè)體間藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)反應(yīng)差異的重要原因。藥物基因組學(xué)是研究藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)相關(guān)基因的多態(tài)性，與藥物反應(yīng)個(gè)體差異的學(xué)科，旨在尋找與藥物反應(yīng)個(gè)體差異有關(guān)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、藥物作用靶點(diǎn)、藥物代謝酶等。麻醉藥物基因組學(xué)研究能夠?yàn)槁樽硭幬锏膫€(gè)體化用藥和預(yù)防不良反應(yīng)提供重要依據(jù)，提高手術(shù)麻醉的安全性。本文將對國內(nèi)外麻醉藥物及其輔助藥物的基因組學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為今后的研究和臨床用藥提供指導(dǎo)[1]。

1 吸入麻醉藥

吸入麻醉藥由呼吸道吸收入體內(nèi)后，發(fā)揮由淺入深的麻醉作用，包括揮發(fā)性液體和氣體吸入麻醉藥兩類。吸入麻醉藥通過肺部吸收入血，只有少部分通過肝臟代謝，藥物基因組學(xué)的研究應(yīng)主要集中在其吸收和代謝的過程中。

1.1七氟烷七氟烷于1995年由FDA批準(zhǔn)上市，目前，七氟烷吸入全麻是小兒最常用的麻醉方法。七氟烷大部分通過呼吸排泄，大約有5%的七氟烷在肝臟中被代謝，主要的代謝酶是CYP2E1，具有肝毒性，但機(jī)制不明。

α-谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶 (α-glutathione-S-transferase, α-GST) 的測量是對于肝毒性的研究最敏感的肝細(xì)胞功能指標(biāo)之一，在七氟烷的肝毒性研究中，GTSP-1 Ile105Val和p.A114V與七氟烷麻醉后24 h血清的α-GST升高有關(guān)，提示與肝毒性研究有關(guān)[2]。CYP2E1基因啟動(dòng)子區(qū)域2個(gè)位點(diǎn)的突變-1053C>T、-1293G>C與CYP2E1的轉(zhuǎn)錄相關(guān)。2016年，有學(xué)者對波蘭86例進(jìn)行喉部手術(shù)的病人采用七氟烷麻醉，但并未發(fā)現(xiàn)手術(shù)引起的α-GST與CYP2E1基因突變具有相關(guān)性[3]。另外，七氟烷雖是小兒麻醉的常用藥，但相比于其他吸入麻醉藥，更容易發(fā)生蘇醒期躁動(dòng)。一些研究認(rèn)為，躁動(dòng)與不同腦區(qū)神經(jīng)恢復(fù)速度和神經(jīng)元不成熟有關(guān)，γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid, GABA)A受體是大多數(shù)麻醉藥物，包括七氟烷的作用靶點(diǎn)，GABA的A受體的γ2亞基可能與蘇醒躁動(dòng)有關(guān)[4]。但相應(yīng)的藥物基因組學(xué)研究卻表明，GABRG2基因的SNP 211037 C/T、3145 A/G與蘇醒躁動(dòng)的發(fā)生率無關(guān)[5]。

1.2地氟烷地氟烷為1992年上市的含氟吸入麻醉藥，地氟烷適用于成年人手術(shù)時(shí)的誘導(dǎo)和維持麻醉；對嬰兒和兒童只可作維持麻醉，不可作為誘導(dǎo)麻醉。地氟烷大部分通過呼吸排泄，有1%的地氟烷在肝臟中被代謝，無明顯肝毒性。

有研究對紅頭發(fā)婦女手術(shù)時(shí)使用地氟烷的用量進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)攜帶黑皮質(zhì)素 1 受體(melanocortin-1 receptor, MC1R)基因的突變型的患者，地氟烷用量明顯高于正?；虮硇偷幕颊?，因而該基因可能與地氟烷的麻醉效應(yīng)有關(guān)[6]。另外，中樞免疫信號(hào)可以影響腦內(nèi)的神經(jīng)元活動(dòng)，表明細(xì)胞因子作為神經(jīng)元調(diào)節(jié)劑的重要作用。因此，有研究表明，免疫相關(guān)因子MYD88 rs6853和IL-1β rs1143627、BDNF rs6265影響地氟烷麻醉期間的腦電圖(electroencephalogram, EEG)模式[7]。

2 靜脈麻醉藥

2.1丙泊酚丙泊酚為一快速強(qiáng)效麻醉性鎮(zhèn)靜藥物，具有諸多優(yōu)點(diǎn)，如麻醉起效快、停藥后蘇醒恢復(fù)迅速且完全、半衰期短，故長時(shí)間輸注不產(chǎn)生蓄積，已成為臨床麻醉中鎮(zhèn)靜藥物的首選，廣泛應(yīng)用在麻醉誘導(dǎo)、麻醉維持及ICU病房患者的鎮(zhèn)靜[8]。丙泊酚的作用機(jī)制非常復(fù)雜，一般認(rèn)為GABAA受體是其發(fā)揮麻醉作用的主要作用靶點(diǎn)，在體內(nèi)主要在肝臟代謝，生成無活性的最終代謝產(chǎn)物，經(jīng)腎臟排泄，大約29%經(jīng)過CYP2B6和CYP2C9酶進(jìn)行代謝為羥基化產(chǎn)物，70%通過UGT1A9代謝為葡萄糖醛酸化產(chǎn)物。

丙泊酚個(gè)體差異較大，誘導(dǎo)期成功所需劑量在1.4～4.8 mg·kg-1(3.2倍)，意識(shí)消失時(shí)間50～330 s(6.6倍)，維持期間丙泊酚血漿濃度 0.7～7.8 mg·L-1(11.2倍)，代謝物4-OHP 相差50倍。國內(nèi)外對于丙泊酚的藥物基因組學(xué)研究主要集中在代謝通路和藥效靶點(diǎn)上。藥物代謝通路上研究重點(diǎn)基于CYP2B6、CYP2C9和UGT1A9上，而藥效靶點(diǎn)主要基于GABA受體。

關(guān)于CYP2B6、CYP2C9和UGT1A9基因與丙泊酚個(gè)體差異的研究，目前仍然存在爭議。Iohom等[9]發(fā)現(xiàn)，達(dá)到BIS<70所需的丙泊酚劑量具有明顯的個(gè)體差異，研究了CYP2B6 C1459T，GABRE [mRNA358]G/T、20118C/T、20326C/T 和20502 A/T，但未發(fā)現(xiàn)與個(gè)體差異具有相關(guān)性。Loryan等[10]發(fā)現(xiàn)，CYP2B6 和UGT1A9相關(guān)基因多態(tài)性與丙泊酚的代謝無關(guān)，但代謝物個(gè)體差異高達(dá)50倍，女性比男性的代謝更快。但是，也有一些研究表明，代謝酶基因與丙泊酚個(gè)體差異有關(guān)。Takahashi等[11]對100例健康的日本人進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)UGT1A9 D256N基因突變與UGT1A9 Y483D突變相比，能降低酶的活性，使丙泊酚葡萄糖醛酸化減少。Khan等[12]在101例瑞典患者中發(fā)現(xiàn)，CYP2C9*2/*2突變與意識(shí)消失時(shí)丙泊酚劑量增高有關(guān)；UGT1A9-331T>C突變與丙泊酚高清除率有關(guān)；UGT1A9-1887T/G突變與丙泊酚誘導(dǎo)劑量增高有關(guān)。CYP2B6 516G>T是CYP2B6外顯子區(qū)域的一個(gè)SNP，許多藥物反應(yīng)與其相關(guān)。Mastrogianni等[13]對44例希臘女性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)CYP2B6 516G>T基因多態(tài)性與單次注射丙泊酚后的血藥濃度有關(guān)，T攜帶者具有更高的丙泊酚血藥濃度，代謝速度更慢。Mikstacki等[3]在85例波蘭人中發(fā)現(xiàn)，CYP2B6 c.516G>T的T攜帶者丙泊酚的代謝速率更快，這與Mastrogianni等[13]的研究結(jié)果一致。Eugene[14]對51例患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)CYP2B6 785A>G基因突變與丙泊酚消除率有關(guān)，AA和AG攜帶者比GG攜帶者需要的丙泊酚誘導(dǎo)劑量降低50%。

從國內(nèi)外目前對于丙泊酚藥物基因組學(xué)的研究來看，國內(nèi)對于丙泊酚藥物基因組學(xué)的研究起步較慢。藥效通路上，中國人群中發(fā)現(xiàn)了5-羥色胺受體2A 基因(5-hydroxytryptamine receptor 2A，5HT2A)與丙泊酚的靶控輸注的實(shí)時(shí)效應(yīng)室濃度(Ce)有關(guān)，G攜帶者需要更低的Ce，GABAA1 rs2279020、GABAA2 rs11503014和CHRM2 rs1824024與丙泊酚輸注期間的心血管反應(yīng)有關(guān)[15]。而國外仍然未發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果。在藥動(dòng)學(xué)通路上，國內(nèi)研究并無發(fā)現(xiàn)相關(guān)性，而大量的國外研究并未發(fā)現(xiàn)影響較大的基因位點(diǎn)，能達(dá)成一致的發(fā)現(xiàn)是CYP2B6 516G>T與丙泊酚代謝下降有關(guān)。

2.2氯胺酮氯胺酮是具有麻醉和鎮(zhèn)痛效應(yīng)的麻醉藥物，抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)(乙酰膽堿、L-谷氨酸)及N-甲基-D-天門冬酸受體，起到麻醉作用，通過與阿片受體的結(jié)合，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，自發(fā)現(xiàn)以來適用于各種表淺、短小手術(shù)麻醉。在體內(nèi)主要在肝內(nèi)經(jīng)CYP2B6、CYP3A4、CYP2C9代謝，僅有2.5%以原形隨尿排出。

Li等[16]通過體外肝微粒體實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了攜帶CYP2B6 * 6 的HLM降低底物與酶的結(jié)合，從而降低氯胺酮的N-去甲基化，隨后對此體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)行體內(nèi)的驗(yàn)證。在49例慢性疼痛病患者中進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，攜帶CYP2B6 * 6 的患者容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。然而，Lesley等[17]卻發(fā)現(xiàn)體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果不一致，CYP2B6 * 6與氯胺酮藥物反應(yīng)無相關(guān)性。這兩項(xiàng)研究所納入的人群不一樣，Li等[16]納入的是高加索人，而Lesley等[17]納入的是高加索、非洲裔美國人、亞洲的混合人群。另外，Li等[16]采用從100 mg·24 h-1逐漸上升到300 mg·24 h-1，最后達(dá)到500 mg·24 h-1持續(xù)皮下注射的方法，評價(jià)指標(biāo)為Css，而Lesley等[17]采用的口服0.4 mg·kg-1的方式。這些研究人群和方法的不一致可能造成研究結(jié)果的不一致。最新的研究報(bào)道顯示，CYP2B6*6、谷氨酸鹽離子型受體NMDA型亞基2B(glutamate ionotropic receptor NMDA type subunit 2B，GRIN2B)基因多態(tài)性與嗆咳反應(yīng)(emergence phenomena, EP)的發(fā)生無關(guān)；年齡小、誘導(dǎo)時(shí)間長、高劑量使用氯胺酮后，更容易產(chǎn)生EP[18]。

3 局部麻醉藥

局部麻醉藥在用藥局部可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動(dòng)的發(fā)生、傳導(dǎo)，在意識(shí)清醒的狀態(tài)下，引起局部暫時(shí)性感覺(痛覺)消失。神經(jīng)興奮和傳導(dǎo)主要與膜Na+、K+通道的開放關(guān)閉有關(guān)。局部麻醉藥發(fā)揮局麻作用的機(jī)制是從膜內(nèi)阻斷Na+通道，抑制動(dòng)作電位的發(fā)生和傳導(dǎo)，局麻藥對Na+通道的阻斷作用與Na+的狀態(tài)有關(guān)。因此，對于局麻藥物的藥物基因組學(xué)，可重點(diǎn)關(guān)注Na+通道的相關(guān)基因。

然而，目前國內(nèi)外對于局部麻醉藥物的藥物基因組學(xué)研究較少，僅有關(guān)于利多卡因的報(bào)道。利多卡因由CYP3A4代謝。紅發(fā)人群麻醉時(shí)藥物用量較大，表明紅頭發(fā)可能對疼痛特別敏感。因此，天然紅頭發(fā)的女性可能對疼痛更敏感，需要更多的利多卡因。與地氟烷的研究結(jié)果相似，具有MC1R突變紅色頭發(fā)女性需要更多的局部麻醉藥利多卡因[19]。

4 麻醉輔助藥物

4.1鎮(zhèn)痛藥

4.1.1阿片類鎮(zhèn)痛藥 阿片類鎮(zhèn)痛藥是手術(shù)過程中重要的鎮(zhèn)痛藥物，主要包括可待因、雙氫可待因、氫嗎啡酮、羥考酮、美沙酮、嗎啡、芬太尼、哌替啶(度冷丁)、曲馬多等。大多數(shù)阿片類藥物經(jīng)過CYP酶代謝，包括CYP2D6、CYP3A4、CYP3A5、CYP2B6，隨后一些藥物通過II相代謝酶進(jìn)行反應(yīng)。

關(guān)于嗎啡的藥物基因組學(xué)研究較多，較為公認(rèn)的結(jié)論是阿片受體基因中OPRM1 118 A>G可改變嗎啡的鎮(zhèn)痛作用。受體的嗎啡濃度部分取決于藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ATP結(jié)合盒亞家族B成員1(ATP binding cassette subfamily B member 1, ABCB1)，也稱為多藥耐藥基因1(multidrug resistance 1, MDR1)，該基因與嗎啡進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的程度有關(guān)。

芬太尼在OPRM1 118A>G攜帶G等位基因的患者中，口腔手術(shù)后用量明顯降低。另外，該突變攜帶者也需要更低的人工鎮(zhèn)痛所需的鞘內(nèi)芬太尼的中值有效劑量。但是，該位點(diǎn)存在爭議，Mahmoud等[20]證明，OPRM1 118A>G SNP的多態(tài)性并沒有改變芬太尼的療效。瑞芬太尼是一種短效阿片激動(dòng)劑，藥物基因組學(xué)的研究關(guān)注其與5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(serotonin transporter, 5-HTT)的表達(dá)相關(guān)的鎮(zhèn)痛效果，發(fā)現(xiàn)在低表達(dá)5-HTT的患者中，鎮(zhèn)痛效果更佳[21]。

關(guān)于美沙酮的藥物基因組學(xué)研究集中在CYP2B6、OPRM1阿片受體和ABCB1藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的遺傳變異調(diào)節(jié)[22]。CYP2B6*6攜帶者為“慢代謝”型，高美沙酮血藥濃度與慢代謝者表型之間存在明顯相關(guān)性。

曲馬多是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的非麻醉性中樞鎮(zhèn)痛藥，通過激動(dòng)μ受體，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，可用于治療中等至嚴(yán)重的疼痛。目前，對曲馬多藥物基因組學(xué)的研究報(bào)道包括藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)基因多態(tài)性，以及藥效動(dòng)力學(xué)相關(guān)基因多態(tài)性。目前發(fā)現(xiàn)的與曲馬多藥效個(gè)體差異密切相關(guān)的基因多態(tài)性為CYP2D6*1、CYP2D6*2、CYP2D6*3、CYP2D6*4、CYP2D6*5、CYP2D6*6、CYP2D6*10、CYP2D6*17、CYP2D6*41等。此外，OPRM1和P-糖蛋白(P-gp)基因多態(tài)性也是影響曲馬多藥物反應(yīng)個(gè)體差異的重要因素。

4.1.2非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 非甾體抗炎藥也是手術(shù)過程中常用的鎮(zhèn)痛藥，布洛芬主要由CYP2C9和CYP2C8代謝，CYP2C9*3基因型與野生型相比具有明顯降低的布洛芬清除率[23]。選擇性COX-2抑制劑塞來昔布大部分通過CYP2C9催化(70%～90%)。單次給藥后，慢代謝型比快代謝型患者的曲線下面積(AUC)高2倍以上。塞來昔布的藥物標(biāo)簽?zāi)壳拜d有FDA關(guān)于CYP2C9基因型的警告。

4.2肌肉松弛藥肌松藥包括去極化和非去極化兩種，在氣管插管和在手術(shù)過程中發(fā)揮肌松作用，便于氣管內(nèi)插管。目前臨床上可用的唯一一個(gè)去極化肌松藥是琥珀膽堿，非去極化類則分為氨基甾類如泮庫溴銨、羅庫溴銨、維庫溴銨，及芐異喹啉類如阿曲庫銨、順式阿曲庫銨、米庫氯銨。

丁酰膽堿酯酶(butyrylcholinesterase，BChE)基因多態(tài)性與琥珀膽堿的藥效學(xué)相關(guān)，rs1799807和rs1803274與減少琥珀膽堿水解，增加作用持續(xù)時(shí)間，導(dǎo)致長時(shí)間的神經(jīng)肌肉阻滯和呼吸暫停等作用具有相關(guān)性[24]。另外，有研究對200例使用羅庫溴銨作為肌肉松弛藥的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族成員1B1(solute carrier organic anion transporter family member 1B1，SLCO1B1)基因、ABCB1、膽堿能受體煙堿α1亞基(cholinergic receptor nicotinic alpha 1 subunit，CHRNA1)基因突變并不能影響羅庫溴銨的起效時(shí)間。但是在ABCB1 rs1128503 TT、SLCO1B1 rs2306283 AG和GG基因型患者中，羅庫溴銨藥效臨床持續(xù)時(shí)間和恢復(fù)時(shí)間延長。此外，ABCB1 rs1128503 基因型是影響羅庫溴銨療效最重要的因素[25]。

5 總結(jié)與展望

麻醉藥及其輔助藥物是手術(shù)過程中必備藥物，麻醉藥的使用與手術(shù)過程中病人的安全息息相關(guān)。遺傳相關(guān)因素是影響麻醉藥及其輔助藥物的藥物反應(yīng)個(gè)體差異的重要因素。目前，國內(nèi)外對于麻醉藥物的藥物基因組學(xué)研究仍不夠廣泛，對于麻醉藥物個(gè)體差異與遺傳的關(guān)系還未達(dá)成一致的結(jié)論。但隨著精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃的推進(jìn)，麻醉藥及其輔助藥物的藥物基因組學(xué)將涉及更多的基因位點(diǎn)和藥物。此外，相關(guān)研究也應(yīng)關(guān)注除了基因組學(xué)之外的學(xué)科研究，例如蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、表觀遺傳學(xué)等，綜合多組學(xué)以實(shí)現(xiàn)麻醉藥物的個(gè)體化用藥。目前臨床上使用麻醉藥物多是根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，麻醉醫(yī)生如何合理地選擇藥物和進(jìn)行劑量調(diào)整，以及控制不良反應(yīng)的發(fā)生是一大難題。為合理解釋麻醉藥物的藥效與不良反應(yīng)的個(gè)體差異，提前根據(jù)患者的遺傳特征來預(yù)測最合理的麻醉藥物種類和劑量，以減少不良反應(yīng)發(fā)生和確保病人的用藥安全，麻醉藥物及其輔助藥物相關(guān)基因多態(tài)性需進(jìn)行更為廣泛全面的研究。